自免肝临床研究进展

自身免疫性肝病临床研究进展自身免疫性肝病(AILD)是因机体自身免疫反应过度导致的肝组织损伤，诱发肝功能异常以及出现相应症状、体征的一组疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等。

部分AILD 既具有AIH的特征，同时又符合PBC或PSC的临床和病理学特征，故称其为重叠综合征（OS）[1]。

上述疾病均可发展至终末期肝病。

1 AIH 的诊断与治疗AIH 是一种因免疫系统对自身肝细胞的耐受被打破，进而对肝细胞产生免疫介导损伤的慢性疾病。

最新调查显示：AIH 在欧洲人群的患病率为 17.3～19.4/10 万人；年发病率 0.5～ 2/10 万人。

约 56%患者出现肝纤维化，12%患者进展至肝硬化[2]。

AIH 主要临床特点为高丙种球蛋白血症﹑界面性肝炎、血清出现自身抗体和对糖皮质激素治疗具有较好的应答[3]。

AIH可有肝脾肿大、黄疸和其他慢性肝炎的症状和体征。

约10%可快速进展至肝衰竭[4]。

根据血清自身抗体谱的不同，可将AIH分为2个血清学亚型:Ⅰ型AIH约占AIH的60% ～ 80％，以抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原 / 肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征；Ⅱ型 AIH主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆Ⅰ型抗体（LC-1）阳性为特征[5]。

此外，部分AIH患者ANA 、SMA 、SLA/LP 等常规自身抗体可呈阴性。

临床上发现不明原因出现急慢性肝功能异常患者，需警惕存在此类不典型 AIH 的可能。

AIH 诊断主要是基于临床表现﹑实验室检查和组织学检查进行综合的评价，在排除其他诸如病毒性和药物性肝损伤等因素后方可明确诊断[6]。

血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高、界面性肝炎伴或不伴小叶性肝炎或中央 - 汇管区桥接样坏死以及存在自身抗体（ANA 、SMA 、LKM-1 和 SLA 等）是AIH的主要诊断依据[7]。

国际AIH组织于1999年修订了 AIH 的评分系统[8]。

为了便于临床应用，该组织于2008年又发表了简化AIH评分系统[9]，目前国内对于AIH的诊断主要借助该评分系统。

简化标准对中国人群 AIH 疑似病例诊断的敏感性和特异性均与修订标准无显著性差异，但前者在诊断非典型 AIH（如：自身抗体阴性、血清 IgG水平正常或仅低水平升高）时建议与1999年修订标准结合使用以避免漏诊[10]。

此外，美国肝病协会于 2011年更新了AIH 诊断指南，其中 AIH 的诊断标准：（1）ALT 值＞5 倍正常倍上限；（2）IgG＞2 倍正常值上限和／或 SMA 阳性；（3）汇管区淋巴细胞、浆细胞浸润和中到重度界面性肝炎[11]。

AIH 的治疗首选免疫抑制剂。

根据美国肝病研究会（AASLD）推荐，一般使用联合方案（泼尼松龙30mg/d 和硫唑嘌呤50mg/d）作为AIH的初始治疗。

在病情达到缓解后（症状消退，血清ALT和AST、胆红素和血清 IgG 水平恢复正常，以及肝组织学改善）仍需长期维持治疗。

联合治疗对自身抗体阴性的AIH患者也具有同样的效果。

马雄等对一项为期24个月的临床随访研究中，发现约 86%（11/17）自身抗体阴性的AIH 患者接受联合方案治疗后血清生化指标达到缓解，与自身抗体阳性者的87%无显著性差异[12]。

此外，我们还发现，启动联合治疗后最初3个月内血清转氨酶水平恢复正常的患者2年内的完全生化缓解率为86%，高于非正常组的27% 。

患者接受联合治疗最初3个月内血清转氨酶的恢复情况有助于预测长期的完全缓解[13]。

布地奈德、环孢素、他克莫司、霉酚酸等亦具有一定的使用价值。

近年来，免疫调节治疗越来越受到关注。

调节性T细胞（Treg）在AIH发病过程中功能受到抑制，Taubert 研究证实肝内 Treg细胞水平与患者对激素治疗的应答相关，且在治疗过程中逐步被耗竭。

这也解释了部分患者在停药后出现复发的原因[14]。

一些能够改善Treg 功能的药物也逐步开始应用，诸如维甲酸和白介素 -2等。

生物制剂如利妥昔单抗、英夫利昔单抗等亦被证实对难治性 AIH有较好的疗效[15]。

Longhi等通过将外源性的 Treg 细胞输入2型AIH患者体内，患者的炎症表现得到一定的控制[16]。

这给 AIH 的免疫调节治疗提供了一种新的思路，但其疗效及长期的安全性尚需通过进一步的临床试验来验证。

对于已进展至严重终末期 AIH 而言，Andrew 认为试验性使用糖皮质激素治疗同时积极评估是否具备肝移植治疗的适应证依然是最为有效的治疗方法[17]。

2 PBC 的诊断与治疗PBC 是一种成人慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病，早期主要症状为瘙痒和乏力；晚期主要并发肝功能失代偿及门脉高压，也可因胆汁淤积而发生脂肪代谢紊乱、高脂血症、肾小管酸中毒和骨量减少等[18]。

目前，PBC 的诊断主要参照 2009 年欧洲肝病学会制定的指南进行：（1）有提示胆汁淤积的证据，即碱性磷酸酶（ALP）＞2 倍正常值上限或γ- 谷氨酰转移酶（GGT）＞5 倍正常值上限；（2）血清抗线粒体抗体（AMA）/AMA-M2 阳性；（3）肝活组织病理学检查有特征性胆管损害。

以上三项中符合两项者可确诊[19]。

近年来，由于众多学者的不懈研究，对进一步提高PBC的诊断率起到了重要的推动作用。

Shi 通过检测发现：联合检测AMA-M2 和抗 SP100 抗体，对减少PBC 漏诊及误诊具有重要的意义[20]。

Hu 等研究显示，AMAs 对 PBC 的敏感性和特异性分别为84.5%和97.8%，AMAs 是较 AMA-M2 更好、更全面的 PBC 诊断标志物，颠覆了传统的 AMA-M2 较 AMAs对 PBC更为特异的观点[21]。

人类S100 钙结合 A12（S100A12）被认为是一种促炎症因子且参与多种自身免疫疾病的发生。

Danxu 等经过研究发现 PBC 患者外周血清S100A12 和 mRNA 水平显著高于对照组，且其水平与胆管及肝细胞的损害程度成正相关，提示其有望成为临床诊断 PBC 及评估其活动性的新型血清学标志物。

研究表明，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）13～15 mg· kg-1· d-1 可显著改善 PBC 患者的肝脏生化指标，且对提高患者的远期生存期有明显益处，是 PBC 治疗的首选药物，也是唯一被美国食品和药品管理局（FDA）批准的药物。

对于UDCA 治疗不完全应答的患者，目前尚无统一的治疗方案。

许多药物包括皮质类固醇、甲氨蝶呤、青霉胺、环孢霉素A、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等均有应用，但治疗效果有争议，不推荐单一应用。

近年来，贝特类药物也开始逐步用于PBC的治疗。

对 UDCA 不应答的 PBC 患者，联合使用非诺贝特治疗可有效改善患者肝脏生化指标且无明显的副作用[22]，而 Lens 发现苯扎贝特联合 UDCA 治疗不仅可以显著降低 PBC患者血清 ALP、ALT、γ-GT、胆固醇和血脂水平，还能够明显缓解患者的瘙痒等症状，并进一步指出联合治疗的疗效与PBC 的病理分期明显相关，早期开始联合治疗能够取得比较好的预后[23]。

欧洲肝病学会曾于 2009 年的指南中建议可给予无肝硬化（组织学分期 1～ 3 期）患者 UDCA 联合布地奈德（6～9mg· d-1）治疗。

已有研究证实对于早期PBC 患者，布地奈德与 UDCA 短期联合治疗效果显著[24]。

此外，法尼酯 X 受体（FXR）激动剂 6-α乙基鹅去氧胆酸（obeticholic acid，OCA）已进入Ⅲ期临床试验。

现有的结果表明：与对照组比，OCA 组在 ALP、ALT、 AST、γ-GT 及总胆红素水平等生化指标上均有明显的改善，但是 OCA 的长期疗效及其对进展期PBC 患者的疗效尚需长期的前瞻性研究[25]。

近年来，针对 PBC 的免疫治疗也已逐步开展起来。

Wang 对 10名 UDCA 反应效果差的 PBC 患者进行了间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植。

12 个月后，所有受试者血清 ALP 和γ -GT 水平较之前明显下降，且生活质量未受到明显影响，有望成为 PBC 患者新的治疗方法[26]。

中和趋化性细胞因子受体（C-X-Cchemokine receptor，CXCR）10 也是一项具有吸引力的免疫治疗策略，相关临床试验正在进行当中[27]。

此外，Tanaka H 在动物实验中证实，输注外源性 Treg 细胞能够诱导胆管炎程度减轻，但其能否应用于人体尚需更细致谨慎的研究[28]。

3 PSC 的诊断与治疗PSC 也是一种慢性进展性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化。

PSC 患者的临床表现因人而异，可能会出现疲劳、腹部不适、黄疸、瘙痒等症状。

晚期可能发展为胆管癌。

PSC 的诊断主要是在发现提示胆汁淤积的生化学指标（ALP 和γ-GT 水平升高）的基础上，存在相关的胆管影像学表现[29]（ERCP 和 MRCP 下呈现出特征性的胆管串珠样改变，包括多发狭窄和节段性扩张）。

近年来，一些新的诊断技术也正逐步开展起来。

Gerald 通过对自身免疫性肝病患者外周血检测发现PSC 患者血中凋亡相关标志物可溶性细胞内粘附分子（soluble intracellular adhesion molecule，sICAM）水平升高，且与疾病的活动性和预后相关。

Torsten 发现PSC 患者胆汁中钙卫蛋白含量明显升高，且与血清ALP 水平和组织学评分相关，有望成为新的诊断标志物。

Abdolamir 通过研究认为检测血清嗜酸细胞活化趋化因子 1、3（Eosinophilic eotaxins，E1、E3）和白介素15 对诊断 PSC 大有帮助。

在影像学检查方面，Antti首次运用小望远镜单一操作器经口胆管镜检查技术（Spyglass single-operatorcholangioscopy，SOC）对 11名 PSC 患者进行检查，发现所有患者均有明显的胆管狭窄征象，10 名患者组织学检查有阳性发现，提示SOC 检查对于发现 PSC 相关的胆道狭窄具有一定的作用。

Evangelos 则指出，尽管 SOC 检查能够发现 PSC患者胆道狭窄，但胆道狭窄也有可能对胆管镜的插入造成困难，且 PSC 患者更容易发生 SOC 相关性胆管炎。

伽岛酸二钠（Gadoxetate disodium）作为肝内对比剂已被广泛应用于肝胆管磁共振显像（MRC）诊断。