细胞信号转导异常与疾病重点
细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病【简介】细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。
水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。
脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。
在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。
信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。
【要求】掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系了解细胞信号转导调控与疾病防治措施细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。
某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。
细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。
对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。
第一节细胞信号转导系统概述生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。
细胞信号转导异常与疾病
2.自身免疫性受体病： 因体内产生抗受体的自身抗体而引 起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体 与受体结合，导致细胞对配体反应性降 低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反 应性增强）。
⑴ 重症肌无力：
重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速 疲乏无力，经休息后肌力有不同程度的恢复。正常时， 当N冲动抵达N末梢时，N末梢释放乙酰胆碱（Ach）， Ach 与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱 （ n-Ach ）受体结合，使受体构型改变，离子通道开 放，Na+内流，形成动作电位，肌纤维收缩。
(二 )
受体异常：
因受体的数量、结构或调节功能的变
化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效
应， 所引起的疾病称为受体病或受体异常。
受体的异常可表现为靶细胞对配体刺激
的反应减弱；靶细胞对配体刺激的反应过度。
二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响
疾病发生发展。
1．遗传性受体病: 由于编码受体的基因突变，使受 体缺失、减少或结构异常而引起的 疾病。
⑵ β3肾上腺素受体与肥胖： β3肾上腺素受体(β3 -AR) 存在于脂肪细胞上，是 参与能量代谢及脂肪分解作用的重要受体。 β3 –AR 基因定位第八号染色体上,由480个氨基酸组成。 β3 –AR主要作用:氧化分解脂肪,去除体内过多的能量,调 节机体产热（当激动剂与β3 -AR 结合→Gs →AC ↑ → cAMP↑→PKA ↑,使甘油三脂分解为脂肪酸→进一步 氧化释放能量及热量）。 发现50％以上肥胖患者有编码β3 -AR第64位密码 子发生错义变异,使TGG(色氨酸)变为CGG(精氨酸), β3 肾上腺素受体功能↓，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。 也与糖尿病、高血压有关。
(基础医学)细胞信号转导障碍与疾病
细胞的信号接受系统
1. G蛋白偶联受体：为神经递质、神经肽、趋化因子等
接受系统；该受体效应由G蛋白和第二信使物质介导。
2. 酶活性受体：胞内有蛋白激酶活性或偶联蛋白激酶。
配体有细胞因子、生长因子等蛋白信号分子。
3. 细胞浆或细胞核内的受体：本类受体的配体为脂溶
性小分子，有甾体激素（糖皮质激素、性激素等）、甲 状腺素、维生素类（维生素D3、维甲酸），它们不需经 细胞膜受体介导便能直接进入细胞内发挥作用。
Gi调节模型
Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径： ①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制 酶的活性；②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α 亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的 活化。 百日咳毒素催化Gi的α亚基ADP-核糖基化，结 果降低了GTP与Gi的α亚基结合的水平，使Gi 的α亚基不能活化，从而阻断了Ri受体对腺苷 酸环化酶的抑制作用。
PIP2
PLCβ Gq
α1受体 AngII受体
IP3
DAG
Ca2＋
靶蛋白 磷酸化
PKC
靶基因 转录
Phospholipase C signal transduction pathway
二、受体酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径
(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway)
补充内容
G蛋白，即鸟苷酸结合蛋白(GTP binding protein)，参与细胞的多种生命活动，如 细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小 泡运输、微管组装、蛋白质合成等。
细胞质膜上最多，也是最重要的信号转 导系统是由G-蛋白介导的信号转导。G蛋 白偶联系统中的G蛋白是由三个不同亚基 组成的异源三体，三个亚基分别是α、β、 γ，总相对分子质量在100kDa左右。
细胞信号转导机制及其疾病关联
细胞信号转导机制及其疾病关联细胞信号转导机制是指细胞内外的信号通过一系列的分子和细胞器相互作用，最终导致下游效应的过程。
细胞信号转导机制的正常功能对于维持生物体的正常生长、发育和功能具有至关重要的作用。
然而，当细胞信号转导通路发生异常时，会导致一系列疾病的发生和进展。
本文将介绍细胞信号转导机制的基本过程，并重点介绍与其相关的一些重要疾病。
细胞信号转导机制的基本过程包括信号的传导、信号的放大和信号的调控。
信号的传导是指外界刺激通过细胞膜上的受体传递给细胞内部的信号分子。
信号的放大是指在细胞内信号分子相互作用的过程中，信号的强度逐渐增强。
信号的调控是指通过激活或抑制信号转导通路中的关键分子，调节信号通路的活性和效果。
癌症是细胞信号转导机制异常的一种常见疾病。
癌症细胞通常具有异常的增殖和生存能力，这与一些信号通路的异常活性有关。
例如，RAS-MAPK信号通路的异常激活与多种癌症相关，RAS蛋白激活突变会导致信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
另外，PI3K-AKT-mTOR信号通路也常见于多种类型的癌症中。
异常激活的PI3K-AKT-mTOR信号通路可以促进细胞的增殖和凋亡抵抗，从而使癌细胞获得生长和生存的优势。
炎症是免疫系统的一种重要反应，维护机体免受外界病原体和损伤的侵害。
然而，当炎症反应过度或持续时，会导致一系列炎症相关的疾病，如类风湿关节炎和炎症性肠病。
炎症的发生和发展与多种细胞信号转导通路的异常激活有关。
其中，NF-κB信号通路在炎症反应中发挥重要的作用。
当炎症信号激活NF-κB通路时，会导致一系列炎症相关基因的转录，促进炎症反应的发生和维持。
免疫系统相关的疾病也与细胞信号转导机制的异常有关。
例如，自身免疫性疾病是免疫系统对自身组织产生异常免疫反应的疾病。
这些疾病的发生和发展与免疫系统信号转导通路的异常激活有关。
例如，T细胞受体信号转导通路的异常激活与多种自身免疫病相关。
当T细胞受体通过与自身抗原结合时发生异常激活的信号转导，将导致自身抗体的产生和自身组织的损伤。
第九版病理生理学第十章细胞信号转导异常与疾病考点剖析
第九版病理生理学第十章细胞信号转导异常与疾病考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十章细胞信号转导异常与疾病。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（4）、简述题（14）、填空题（4）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十章细胞信号转导异常与疾病第一节概述第二节细胞信号转导异常的机制第三节细胞信号转导异常与疾病第四节细胞信号转导异常相关疾病防治的病理生理基础重点难点掌握：细胞信号转导的概念、细胞信号转导异常的发生机制。
熟悉：细胞信号转导的基本过程及调节；细胞信号转导不同环节的异常与疾病的关系。
了解：细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础。
一、名词解释（4）1、细胞信号转导：是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。
2、G蛋白：指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族3、细胞增殖周期：是指增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间。
4、细胞凋亡：是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。
二、简述题（14）1、G蛋白偶联受体介导的细胞信号转导有哪些途径？答：该信号转导途径通过配体作用于G蛋白偶联受体(GPCR)实现。
GPCR配体包括多种激素(去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放激素等)、神经递质和神经肽、趋化因子以及光、气味等，它们在细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。
此外，GPCR还介导多种药物，如B肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。
2、酪氨酸蛋白激酶受体介导的细胞信号转导有哪些途径？答：受体酪氨酸蛋白激酶(RPTK)配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子、血小板源生长因子、血管内皮细胞生长因子等，与生长、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。
细胞信号转导和疾病的关系
细胞信号转导和疾病的关系细胞信号转导是细胞内发生的非常重要的过程。
细胞内的生化反应和调控，都是通过细胞信号转导来实现的。
然而，当细胞信号转导出现异常时，会对细胞的正常生理功能造成严重的损害，引起各种疾病的发生和发展。
因此，研究细胞信号转导和疾病的关系，对于探究疾病的发病机制和寻找治疗方法具有重要的意义。
下面从两个方面来探讨细胞信号转导和疾病的关系。
一、细胞信号转导和肿瘤的关系肿瘤是危害人类健康的一种严重疾病，其发生和发展与多种因素密切相关，包括遗传因素、环境因素、免疫功能异常等。
其中，细胞信号转导异常是导致肿瘤发生和发展的重要原因之一。
细胞信号转导主要分为三个阶段：信号传递、转导和反应。
其中，细胞内的信号分子主要分为激活和抑制两种。
当激活分子与细胞膜上的受体结合时，会引起一系列的生化反应，从而改变细胞内的信号传递和转导，促进特定的细胞反应。
然而，在肿瘤细胞中，这些信号分子往往会出现异常的表达和活性，导致细胞信号转导通路的失控，使肿瘤细胞无限制地增殖、扩散和侵袭。
例如，一种被称为“淋巴瘤激酶”的信号分子在慢性淋巴细胞白血病的患者中表达异常，并参与了细胞增殖和恶变的过程。
以此为靶点的抗肿瘤药物如“伊马替尼”等已经在临床上得到了广泛应用。
此外，研究显示，一些细胞内的信号调节蛋白，如“p53”、“Ras”等，在肿瘤细胞中也出现了异常的表达和活性，进一步揭示了细胞信号转导与肿瘤发生和发展的关系。
二、细胞信号转导和心血管疾病的关系心血管疾病是世界范围内最为常见的疾病之一，其发生和发展与多种因素有关。
近年来，研究人员逐渐发现，细胞信号转导异常也是导致心血管疾病发生和发展的重要原因之一。
细胞信号转导异常和心血管疾病的关系主要表现在两个方面：一是心肌细胞的异常信号转导和突触传递，在心血管疾病的发生和发展中起到重要作用；二是血管内皮细胞的信号转导异常，也会导致血管内膜损伤和血管收缩等生理功能紊乱。
例如，在心力衰竭的患者中，常伴随着钠-钾泵的异常表达和活性，引起细胞内钠离子的堆积和钠钙交换的失控，从而导致心肌细胞异常收缩和功能的下降。
十八章细胞信号转导异常与疾病
Gs
心脏
AC， L型钙通道
升高 cAMP/PKA
Gs/Gi
心脏 血管 肺肾
同前
同前 及MAPK
β3 Gs/Gi 心脏 脂肪
AC
同前
内源性激动 剂
肾上腺素
去甲肾上腺 素
同前
同前
α1AB/ET/AT Gq/G 11
心脏 血管平滑肌
PLCβ
升高DAG/IP3 及PKC/MAPK
同前 血管紧张素 内皮素
在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其 中突变率较高的是Gly12、Gly13或Gln61。
例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位G突变为C，相 应的Ras蛋白Gly12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。
三、G蛋白偶联受体与遗传性疾病
疾病
信号终止缺陷 垂体和甲状腺瘤 肾上腺和卵巢肿瘤 McCune-Albright综合症 Gα缺乏或无活性
②细胞内转运障碍: 受体前体滞留在高尔基体，不能转变为 成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；
③受体与配体结合力降低 由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的
LDLR不能与LDL结合或结合力降低； ④受体内吞缺陷
因编码受体胞浆区基因突变，与LDL结合的受体不能聚 集成簇，或不能携带LDL进入细胞；
主导的信号转变为以Gβγ的刺激作用为主导的信号。 由于吗啡受体偶联的Gas蛋白过度活化，导致AC活化所引起cAMP升高使
磷酸化状态持续,会导致蛋白激酶系统的级联活化(PKA、PKC、和GRKs等)。
吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。
第三节 单次跨膜受体异常与疾病
癌基因产物是该类受体介导的信号传导途径中 的重要分子。
生物化学第五节 细胞信号转导异常与疾病
第五节细胞信号转导异常与疾病2015-07-15 70969 0阐明细胞信号转导机制对于认识生命活动的本质具有重要的理论意义，同时也为医学的发展带来了新的机遇和挑战。
信号转导机制研究在医学发展中的意义主要体现在两个方面，一是对发病机制的深入认识，二是为新的诊断和治疗技术提供靶位。
目前，人们对信号转导机制及信号转导异常与疾病关系的认识还相对有限，该领域研究的不断深入将为新的诊断和治疗技术提供更多的依据。
一、信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性细胞信号转导异常主要表现在两个方面，一是信号不能正常传递，二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。
引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异常。
细胞信号转导异常可以局限于单一通路，亦可同时或先后累及多条信号转导通路，造成信号转导网络失衡。
细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可参与疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。
疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子等多个环节。
在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变也可继发于某种疾病的病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。
二、信号转导异常可发生在两个层次细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识，即受体功能异常和细胞内信号转导分子的功能异常。
（一）受体异常激活和失能1．受体异常激活在正常情况下，受体只有在结合外源信号分子后才能激活，并向细胞内传递信号。
但基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。
如EGF受体只有在结合EGF后才能激活MAPK通路，但ERB-B癌基因表达的变异型EGF 受体则不同，该受体缺乏与配体结合的胞外区，而其胞内区则处于活性状态，因而可持续激活MAPK通路。
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第二节 信号转导异常的原因和机制
一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素 通过Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
干扰细胞内信号转导通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr 残基磷酸化从而调节 物质代谢和基因表达
PKA
促进心肌钙转运 心肌收缩性增强 增加肝脏 糖原分解
进入核内PKA 激活靶基因转录
2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应
细胞信号转导异常与疾病
病理生理教研室 傅国辉 教授
2005年5月12日
第一节
细胞信号转导系统概述
细胞通讯（cell communication）：指一个细胞
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反 应的过程。
细胞通讯主要有三种方式：
1 细胞间隙连接 2 膜表面分子接触通讯 3 化学通讯
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似
C pG-DNA
TLR-7,9 MyD88
真菌、酵母、细菌、螺 旋体、支原体脂蛋白
TLR-1,6,10? TLR-2 MyD88 TIRAP
LPS
TLR-4 (TRIF?) MyD88 TIRAP
病毒 dsRNA
TLR-3 TRIF
IFN / IFNR JAK1 TyK2
Cell 2
TNFR1 (P55) TRADD RIP TRAF2 TAK1 TAB1
TNFR2 (P75) TRAF2 TRAF1
FADD
IKK
STAT 1,3
STAT 1,2,4
Caspase
MAPK NFB APRF AP-1 JUN
NFB
ISGE STAT AAF
控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 2.通过G蛋白调节
3.通过可逆磷酸化调节
G
蛋 白 分 子 开 关
MAPK家族酶的激活 机制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应
㈡信号对靶蛋白的调节
最重要的方式是可逆性的磷酸化调节
㈢膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
Gs Gs
PKA
P
Gs
GRK
P
内吞
P
Β抑制蛋白
再循环
受体去磷酸化
低pH
P
Β抑制蛋白
P
溶酶体
降解
当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。
Cell
1
MAPKK MAPK (ERK, P38, JNK)
IRAK TRAF6 IKK IB/NFB
IRF-3
MyD88依赖性炎症基因转录
MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录
IFN
TNF
IL-1
IL-6
IFN
TNF
IL-1 IL-1R IRAK TRAF6 MAPKK
IL-6 IL-6R JAK1,2 TyK2
正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，
大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻
和脱水。
㈡ 理化因素
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常 信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢
? Ⅱ型急性期蛋白
INF
细胞 凋亡
炎症和 细胞激活
Ⅰ型急性期蛋白
图4
TLR及其下游通路假设
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性
的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧
失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活
状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至
3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3
4.G蛋白-其他磷脂酶途径
5.激活MAPK家族成员的信号通路
6.PI-3K-PKB通路
7.离子通道途径
二、细胞信号转导系统的调节
主要介绍受体调节
1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露
膜表面分子接触通讯 细胞间隙连接
化学通讯
化学通讯可分为4类：
信号转导（signal transduction）： 指外界信
号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作 用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细 胞应答反应的一系列过程。
不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk)
显性负性作用（dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体（dominant negative mutant)。
组成型激活突变（constitutively activated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。
一、细胞信号转导的基本过程和机制
㈠信号的接受和转导
细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、 热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间 和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、 神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。
受体：核受体 膜受体