慢性阻塞性肺疾病的糖皮质激素抵抗与对策
慢阻肺比较常见,如何用药治疗?
慢阻肺比较常见 ,如何用药治疗 ?慢阻肺（COPD）是位于肺部的慢性早期炎症,多数都是因为慢性退化支气管炎和急性肺气肿持续迁延而引起形成。
关于慢阻肺的药物治疗，临床上主要是通过一些药物进行肺部抗炎和帮助扩张肺部支气管等治疗，具体使用药物类型有4个，分别是吸入性糖皮质激素；脱氧茶酰胆碱酸酯类抗炎药物；β2受体激动剂；其他抗炎性胆碱酯类药。
一、糖皮质激素慢阻肺是气道的慢性炎症性疾病，一般应用糖皮质激素来进行抗炎治疗。
激素在急性加重期和稳定期均可使用，具体使用如下。
1.使用方法对于处于稳定期患者,长期连续吸入多种激素并不能有效阻止局部炎症进一步发展的进程；而对于FEV1＜50%并且临床表现症状反复明显加重的COPD患者，可以长期规律地吸入多种激素联合进行足疗程地治疗。
COPD急性加重期予以口服激素治疗,建议COPD患者每天一次口服泼尼松30-40mg,连续口服7-10天后慢慢进行减量服用直至完全停药。
该类型药物的实际药效并不会随着患者持续用药时间的不断延长而增加，反而会导致药物的副作用有所增加。
1.慢阻肺稳定期皮质激素的使用原则吸入激素治疗在慢阻肺稳定期，虽然可以长期应用，但并不能有效地阻止其给药剂量值在FEV1的水平明显降低或有上升率的趋势。
尽管如此，它仍然可以有效用于改善呼吸困难等症状、改善患者的呼吸肺功能、减少急性呼吸哮喘反复发作以及降低发生的次数、提高日常生活及工作的质量。
1.吸入皮质激素的副作用长期大量地吸入皮质激素，在一定程度上会导致年龄大的女性尤其是更年期的女性出现骨钙含量减少，骨密度降低，从而容易导致骨质疏松。
二、茶碱类药物（一）茶碱类药物常见种类和剂型茶碱是一类呼吸系统平喘的药物，能有效降低呼吸道平滑肌的张力，导致呼吸道扩张，在COPD中广泛应用,目前临床最常见的药物有两类：茶碱和多索茶碱。
从剂型上分,还有普通外用茶碱、缓释型茶碱以及控释型茶碱，后面两种类型的药物可以采用口服给药，每天服用一次或者是2次。
慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素规范管理专家共识(2021版)
慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素规范管理专家共识（2021版）一、糖皮质激素概述（一）糖皮质激素抗炎机制糖皮质激素类（glucocorticoid，GC）是肾上腺皮质激素的一种，其基本结构为类固醇（甾体，steroids），由三个六元环与一个五元环组成，从药理作用的角度分为短效、中效、长效糖皮质激素，包括吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）和全身糖皮质激素（systemic corticosteroid）。
目前，糖皮质激素是治疗慢阻肺最有效的抗炎药物，主要的抗炎机制包括：（1）减少炎性细胞的数量和活性，如肥大细胞、T细胞；抑制炎症初期的白细胞游走和巨噬细胞、淋巴细胞的浸润，减轻炎症反应。
（2）稳定微血管渗漏，减轻气道黏膜水肿；抑制炎症所致的黏液分泌和黏稠化。
（3）干扰花生四烯酸代谢，抑制前列腺素、白三烯和血小板活化因子等血管通透性因子、血管扩张因子、平滑肌收缩因子的产生，继而抑制多种细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1的产生。
（4）增加细胞内环磷酸腺苷的含量，增加机体对儿茶酚胺的反应性。
（二）常用糖皮质激素的药物特点及剂型糖皮质激素目前主要应用的剂型分为两种，即全身应用剂型（口服、注射），局部应用剂型（吸入、外用）。
临床上常用的全身糖皮质激素按血浆和生物半衰期可分为短效（可的松、氢化可的松）、中效（泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙）和长效（地塞米松、倍他米松）。
ICS因其局部浓度高、全身不良反应少在慢阻肺治疗中应用更为广泛。
目前国内主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和环索奈德，应用最广的为二丙酸倍氯米松、布地奈德和糠酸氟替卡松，其主要差别在于亲水/亲脂性和亲和力。
其中二丙酸倍氯米松与糠酸氟替卡松均以亲脂性为主，肺部组织摄取与停留的时间长，而糠酸氟替卡松对于受体的亲和力强于二丙酸倍氯米松。
布地奈德水溶性强，易穿过黏液层，起效迅速，亲和力介于二丙酸倍氯米松与糠酸氟替卡松之间。
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性糖皮质激素是一类重要的抗炎药物，被广泛应用于多种疾病的治疗，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
COPD是一种持续进行性呼吸系统疾病，常见症状包括咳嗽、喘息、气短等。
特布他林是一种长效β2受体激动剂，可以通过舒张支气管平滑肌来缓解气道阻塞。
糖皮质激素和特布他林的联合治疗被广泛应用于COPD的治疗中，因为两种药物可以通过不同机制对疾病产生协同作用，提高治疗效果。
糖皮质激素通过多种途径减轻气道炎症，包括抑制炎症介质的产生、改善气道黏液清除、减少黏液腺的分泌等。
它还可以抑制免疫细胞的活化，减少炎症反应。
特布他林则通过刺激β2受体来放松支气管平滑肌，增加气道直径，改善气流限制。
联合使用糖皮质激素和特布他林可以在不同层面上共同作用，从而达到更好的治疗效果。
糖皮质激素可以缓解气道炎症，减少症状发作的频率和严重程度，而特布他林可以放松气道平滑肌，改善气道阻塞，增加肺功能。
两种药物的联合使用可以降低COPD患者的症状评分、减少急性加重的次数，提高生活质量。
多项临床研究证实了糖皮质激素联合特布他林治疗COPD的有效性。
一项名为TORCH的随机、双盲、对照研究发现，糖皮质激素和特布他林的联合使用可以减少急性加重的风险，改善患者的肺功能和生活质量。
另一项名为SUMMIT的研究也证实了这一组合治疗的有效性。
该研究发现，在COPD患者中，联合使用糖皮质激素和特布他林可以显著减少急性加重和呼吸系统相关死亡的风险。
糖皮质激素和特布他林联合治疗COPD也存在一些不良反应和潜在风险。
长期使用糖皮质激素可能导致全身性的副作用，如骨质疏松和糖尿病等。
特布他林的副作用包括心悸、震颤和肌肉痉挛等。
在使用这种药物时应监测患者的副作用和并发症。
皮质激素在慢性阻塞性肺疾病的应用
抑 制 了 嗜 中性 粒 细 胞 凋 亡 ， 可 能 就 是 糖 这 张 清 艳 冯 华 山 齐 华 荐 应 用 吸 入 糖 皮 质 激 素 （ ０ ～ １０ ／ ８０ ２０
皮质 激素对 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ和支 气管 哮 喘产 生不
同治疗作 用 的原 因之 一 。而临 床上伴 有
嗜酸 性 粒 细 胞 浸 润 的 Ｃ Ｐ 患 者 对 糖 皮 ＯＤ
日） 治疗 ６周 到 ３个月 ， ， 治疗后 Ｆ Ｖ。 Ｅ 增
加 ２ ０ ｌ且 较 基 础 值 上 升 １ ％ 视 为 有 ０ｍ ， ５
效 。通 过 皮 质 激 素 可 逆 性 试 验 可 以 发 现
用皮质激素治疗还存在着一些争议 。Ｊｆ ｅ－ ｆ 对哮喘 和 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ患者 的气 道炎症 进行 了比较 ， 发现参与哮喘 炎症 的粒 细胞 主要
明显 的嗜酸性粒细胞浸 润的增加 ， 这可 能 是糖皮质激 素 治疗 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ急性 加 重期 疗 效显著 的原 因之一 所在 。 目前 ， 对于 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ患者 是否应用糖 皮
１０ ０ ３４ ０吉 林省 榆 树 市 医 院 呼 吸 内科 １６ ０ 辽 源市 西 安 区 第 二 人 民 医 院。 ３２１ １６ ０ ３２ ０辽 源市 中 心 医 院 呼 吸 内科
质激素产 生 良好的疗效 ， 亦反证 了这一理 论 。虽然糖皮 质激 素对 大部 分稳 定期 的
ＣＰ Ｏ Ｄ患者治疗无效 ， 但对 治疗 急性发 作 期的 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ却疗效 显著 ， 已用 于 Ｃ Ｐ 并 ＯＤ 急性 发作 的治疗 中。２ ０ ０ １年 由美 国 心、 肺、 血液研 究 所 和世 界 卫 生组 织 发 表 的
慢性阻塞性肺病与糖皮质激素抵抗
９ ・ Ｏ
浙 江 临 床 医学 ２０ ０９年 １ 第 ｌ 卷 第 １ 月 １ 期
・
综 述 ・
慢性 阻 塞性 肺病 与糖 皮质 激 素抵抗
曹 羽 宋 康
虽然糖 皮质激 素 可广 泛用 于 慢性 感 染 和免 疫 疾病 ， 但并 不是对 所有 患 者 均有 效 。众所 周 知 ， 哮
这一 过程导 致 Ｄ Ａ结 合 紧密 ， Ｎ Ｎ Ｒ Ａ聚合酶 被排斥 ，
因子 如 Ｉ 一８等 在 Ｃ Ｐ Ｌ Ｏ Ｄ的慢 性 炎 症 中起 到 了重
要 的协 同作 用。研 究 表 明 ， 健 康 非 吸 烟 人 群 的 在 肺泡 巨噬 细胞 中 ， 皮 质 激 素 能 有 效 地 抑 制 其 中 糖
属蛋 白酶 ９ ＭＭ （ Ｐ一９ ， ） 炎性 因子如 Ｔ Ｆ ， Ｎ —ａ 和趋 化
激 素进入体 内首 先 在 胞浆 中与糖 皮 质激 素 受
体结合 ， 入 细胞 核后 通 过 增 加 组 蛋 白脱 乙酰 基 进 酶 （ Ｄ ｃ 的活性 抑制 Ｎ ｃ ＨＡ） Ｆ—ｔ Ｂ的组 蛋 白乙酰化 作 用 ， 通 过 修 复组 蛋 白去 乙 酰 化 酶 ２ Ｈ Ａ 并且 （ Ｄ Ｃ一 ２ ｌ 进 而将 已经高度 乙酰 化 的组蛋 白去 乙酰化 ， ）１ ＿ ，
的炎症 介 质 ， 在肺 功能 正 常 的吸 烟 者 的 肺 泡 巨 但 噬细 胞 中， 作 用有 限 ， 在 Ｃ Ｐ 其 而 Ｏ Ｄ患 者 的肺 泡 巨 噬细 胞 中， 本 无 上 述 效 果 ＿ 。此 研 究 提 示 在 基 ６ 酰 基酶 （ Ｄ Ｃ ＨＡ ） 组蛋 白脱 乙酰 基 酶 （ Ｄ ｃ ） 有 １ Ｈ Ａ ｓ共 ７个 亚 型 ，
发现 的与 多 种 炎性 因子 调 控 有 关 的转 录 因子 ， 主
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的持续性呼吸系统疾病，严重影响患者的生活质量和预期寿命。
在COPD的治疗中，糖皮质激素和长效β2-肾上腺素激动剂通常被用于控制疾病的症状和减轻患者的呼吸道炎症。
关于这两种药物在COPD治疗中的有效性和安全性仍存在一些争议。
本文将探讨糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性及可能的机制。
研究结果表明，糖皮质激素和特布他林联合治疗对COPD患者的慢阻肺指数（FEV1/FVC）有显著的改善作用，能够有效改善患者的肺功能，减缓疾病的进展。
特布他林是一种短效β2-肾上腺素激动剂，可有效扩张支气管，改善患者的呼吸困难症状。
而糖皮质激素则可以抑制呼吸道的炎症反应，减轻患者的呼吸困难和咳嗽等症状。
联合使用糖皮质激素和特布他林可以充分发挥两者的作用，从而更好地控制慢阻肺的症状和减缓疾病的进展。
研究还发现，糖皮质激素联合特布他林治疗可以显著减少COPD患者的急性加重次数和住院率。
急性加重是COPD患者的常见并发症，严重影响患者的生活质量和预期寿命。
糖皮质激素能够有效抑制呼吸道的炎症反应，减少痰液的分泌和排出，从而减少急性加重的发生。
而特布他林可以增加支气管的舒张，改善肺功能，减少气道阻塞，从而减少急性加重的发生。
联合使用糖皮质激素和特布他林能够显著减少COPD患者的急性加重次数和住院率，进一步提高患者的生活质量和预期寿命。
研究结果表明，糖皮质激素联合特布他林治疗是一种有效的COPD治疗方法，能够显著改善患者的肺功能，减缓疾病的进展，减少急性加重的发生，改善患者的生活质量。
建议临床医生在COPD的治疗中，可以考虑联合使用糖皮质激素和特布他林，以提高治疗效果，减少患者的症状和并发症，从而更好地帮助患者控制疾病，提高生活质量。
慢性阻塞性肺疾病的中西医结合治疗方案
慢性阻塞性肺疾病的中西医结合治疗方案慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征为持续存在的呼吸道症状和气流受限。
这一疾病严重影响着患者的生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担。
随着医学的不断发展，中西医结合治疗慢阻肺逐渐显示出独特的优势。
一、慢阻肺的西医治疗1、药物治疗支气管扩张剂：这是慢阻肺治疗的核心药物，包括β₂受体激动剂（如沙丁胺醇、福莫特罗）和抗胆碱能药物（如异丙托溴铵、噻托溴铵）。
它们能舒张气道平滑肌，减轻气流受限，缓解呼吸困难等症状。
糖皮质激素：对于病情较重、频繁急性加重的患者，吸入糖皮质激素（如布地奈德、氟替卡松）联合支气管扩张剂可以有效控制炎症，改善肺功能。
茶碱类药物：具有舒张支气管和轻度抗炎作用，但使用时需要注意监测血药浓度，避免中毒。
2、氧疗长期家庭氧疗对于严重缺氧的慢阻肺患者非常重要。
通过鼻导管吸氧，使血氧饱和度维持在 90%以上，可以改善缺氧状态，减轻心肺负担，提高生活质量和生存率。
3、康复治疗呼吸功能锻炼：如缩唇呼吸、腹式呼吸等，有助于增强呼吸肌力量，改善呼吸功能。
运动训练：适当的有氧运动（如散步、太极拳）可以增强心肺功能，提高机体耐力。
4、预防急性加重接种疫苗：流感疫苗和肺炎球菌疫苗可以减少呼吸道感染的发生，从而降低慢阻肺急性加重的风险。
避免危险因素：戒烟是最重要的措施，同时要避免暴露于有害气体和颗粒、预防呼吸道感染等。
二、慢阻肺的中医认识在中医理论中，慢阻肺属于“喘证”“肺胀”等范畴。
其发病多与肺、脾、肾三脏功能失调有关，主要是由于正气不足，外邪侵袭，导致肺气壅滞，痰瘀阻络。
1、病因病机外邪侵袭：风、寒、暑、湿、燥、火等六淫邪气侵袭肺脏，导致肺气失宣，肃降失常。
痰浊内阻：肺脾肾功能失调，水液代谢障碍，聚湿生痰，痰阻气道，影响肺气的宣降。
血瘀阻络：久病入络，肺气郁滞，血行不畅，形成瘀血，瘀血又可加重肺气的壅滞。
正气亏虚：久病耗伤正气，肺、脾、肾亏虚，气不摄纳，导致呼吸短促，动则尤甚。
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，严重影响患者的生活质量和预后。
COPD的发病机制涉及多种因素，其中炎症和气道阻塞是主要表现。
糖皮质激素和特布他林是常用的治疗COPD的药物，但单独应用的效果有限。
因此，许多研究试图探讨这两种药物联合治疗COPD的效果。
糖皮质激素被广泛应用于各种炎症性和自身免疫性疾病的治疗中，如哮喘、风湿性关节炎等。
在COPD的治疗中，糖皮质激素的主要作用是减轻气道炎症和缓解呼吸道症状。
糖皮质激素的治疗应根据疾病的严重程度、患者的年龄和全身情况等进行个体化调整。
特布他林是一种长效β2受体激动剂，可以扩张支气管平滑肌，增加气道流量和呼吸道的通畅度，从而缓解呼吸困难和支气管痉挛。
与短效β2受体激动剂相比，长效β2受体激动剂的治疗效果更持久，患者需要的用药次数更少。
研究表明，将糖皮质激素和特布他林联合应用可以提高COPD的治疗效果。
糖皮质激素可以减轻气道炎症和缓解气道狭窄，而特布他林可以扩张气道和改善气流动力学。
此外，糖皮质激素和特布他林的作用机制不同，联合应用可以互补作用，发挥协同作用。
一项研究显示，在COPD患者中，联合使用糖皮质激素和长效β2受体激动剂可以显著降低急性加重的概率，减少住院次数和呼吸机使用率。
另一项研究也支持这一结论，联合使用糖皮质激素和长效β2受体激动剂的患者在数值评分量表（SGRQ）总分和呼吸状态下的分数均较单独使用有所改善。
然而，糖皮质激素的长期应用可能会导致一系列副作用，包括糖尿病、骨质疏松和免疫力下降等。
因此，在使用糖皮质激素时，应遵循“尽量少用、少用剂量、少用时间”的原则。
总的来说，糖皮质激素联合特布他林治疗COPD是可行的，可以提高治疗效果，但应根据患者的具体情况进行个体化的用药策略。
此外，需要注意糖皮质激素的副作用，避免不必要的风险。
未来还需要更多的研究来进一步验证这种联合治疗的安全性和有效性。
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种逐渐进展的疾病，严重影响了患者的生活质量和预期寿命。
糖皮质激素（Glucocorticoids）和特布他林（Tiotropium）是治疗COPD的常见药物，它们在防止急性加重和缓解症状方面均具有效性。
一些研究试图通过联合应用这两种药物来提高治疗效果，本文将对这些研究进行综述分析。
一些研究评估了糖皮质激素和特布他林在COPD治疗中的单独和联合使用。
其中，一项对78名COPD患者的随机对照试验发现，在2周的治疗中，糖皮质激素和特布他林的联合使用与单独使用相比，能够更有效地改善患者的哮喘症状和肺功能。
另一项3个月的研究得出了类似的结论，其中82名COPD患者被随机分配到不同治疗组，包括单独使用特布他林、单独使用糖皮质激素和联合使用糖皮质激素和特布他林。
研究结果表明，联合使用糖皮质激素和特布他林相比单独使用特布他林或糖皮质激素，在改善肺功能和减少急性加重方面表现更好。
虽然一些研究发现联合使用糖皮质激素和特布他林能够提高治疗效果，但也有一些研究未能证明其有效性。
一项针对32名COPD患者的研究发现，糖皮质激素治疗联合特布他林治疗并未能够显著改善肺功能或减少急性加重。
另一项针对124名COPD患者的研究发现，联合应用糖皮质激素和特布他林与单独使用特布他林相比，没有显著的治疗优势。
总的来说，糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性取决于多种因素，包括患者的病情、治疗方案和用药剂量等。
目前的研究结果并不一致，需要更多的高质量研究来确定联合使用糖皮质激素和特布他林在COPD治疗中的作用。
在选择治疗方案时，应该根据患者的身体情况和医生的建议制定个性化治疗计划，以达到最佳的治疗效果。
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性
糖皮质激素联合特布他林治疗慢阻肺的有效性慢阻肺（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种慢性进行性呼吸系统疾病，其特征为气流受限，并伴有气道慢性炎症。
一种常用的治疗方法是使用糖皮质激素（Glucocorticoids）和特布他林（Tiotropium）的联合治疗。
糖皮质激素是一类强效的抗炎药，可以降低气道炎症反应，并减少气道收缩和粘液分泌，从而改善患者的呼吸功能。
特布他林是一种长效抗胆碱能药物，通过抑制胆碱能受体的活性，减少气道平滑肌收缩，从而扩张气道，增加呼吸道通畅度。
这两种药物的联合使用被认为对COPD的治疗具有显著的疗效。
糖皮质激素联合特布他林治疗COPD的有效性已被多项临床研究所证实。
一项随机对照试验比较了糖皮质激素和特布他林的独立使用和联合使用对COPD患者的治疗效果。
结果显示，联合治疗组的肺功能指标（如FEV1和PEF）明显改善，与对照组相比有统计学意义。
患者的日常活动能力和生活质量也得到改善。
另一项研究发现，联合治疗可以减少COPD患者的急性加重次数，减少住院率，并且降低COPD相关死亡率。
糖皮质激素联合特布他林治疗COPD也存在一些副作用。
糖皮质激素的长期使用可能导致骨质疏松、高血压、糖尿病等副作用。
特布他林的常见副作用包括口干、心率不齐等。
在使用这些药物时，需要权衡其对疾病治疗的效果和对患者健康的潜在风险。
糖皮质激素联合特布他林治疗COPD对于改善患者呼吸功能、减少急性加重事件以及提高生活质量具有显著的疗效。
患者在使用这些药物时需要注意其潜在的副作用风险，需要在医生的指导下进行。
未来的研究还需要对这种联合治疗的长期效果和安全性进行更深入的探讨，以进一步指导临床实践。
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பைடு நூலகம்
．综述． 慢性阻塞性肺疾病的糖皮质激素抵抗与对策
孙雪皎何志义 钟小宁
【摘要】ＣＯＰＤ是一种全身性的慢性进行性疾病，肺部及全身炎症是导致ＣＯＰＤ的重要发病机制， 糖皮质激素是目前主要的抗炎症药物。然而，ＣＯＰＤ患者应用糖皮质激素并不能有效的控制炎症，考虑 与糖皮质激素抵抗有关。因此，深入了解ＣＯＰＤ炎症本质以及糖皮质激素抵抗的机制，探索减轻糖皮质 激素抵抗的药物对于临床防治ＣＯＰＤ至关重要，现作如下综述。 【关键词】慢性阻塞性肺疾病；炎症；糖皮质激素抵抗
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉＳ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＰＤ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
１
ＣＯＰＤ的炎症特点 ＣＯＰＤ是以气流受限为特征的疾病，炎症是其
可促进ＮＦ一．ｃＢ转录从而使前炎症因子ＩＬ一８及肿瘤 坏死因子ａ（ＴＮＦ—ａ）的活性明显增强［４］，促进了中 性粒细胞在气道和肺内的滞留、活化，导致细胞脱颗 粒、呼吸爆发、溶酶体释放及形成超氧化物，参与 ＣＯＰＤ的炎症过程。而抗氧化剂可减少ＮＦ－ＫＢ的 激活，减少单核一巨噬细胞和内皮细胞释放多种趋化 因子，氧化及抗氧化的失衡导致中性粒细胞及单核一 巨噬细胞大量聚集，进一步促进肺部的一系列炎症 过程¨Ｊ，与ＣＯＰＤ发生发展密切相关。
［１０３ ［９３ ［７３ ［６］ ［４３ ［３］
苯，２０１２，２７：５５３—５５８．
［２］Ｂａｒｎｅｓ ＰＪ．Ｈｉｓｔｏｎｅ
ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ一２
抗炎及免疫调节作用在炎症性疾病的治疗中受到广 泛关注¨７｜，长期应用小剂量的大环内酯类药物（主 要有１４环的红霉素、罗红霉素、克拉霉素及１５环的 阿奇霉素）对弥漫性泛细支气管炎及囊性肺纤维化 疾病的治疗取得了显著的疗效，在ＣＯＰＤ及哮喘的 治疗中也取得了良好的效果［１ ８｜，与其能够减少肺部 及全身炎症因子的表达有关口９Ｊ。研究表明，长期应 用小剂量红霉素可减少ＣＯＰＤ患者痰中ＩＬ－８的含 量并明显减少了急性加重的次数［２０］，体外细胞研究 证明，红霉素可以增加氧化应激下单核细胞 ＨＤＡＣ２的活性，并减少ＮＦ—ＫＢ的转录活性及ＩＩ。一８ 的合成。另有研究证明，一种新型的大环内酯类药 物ＥＭ一７０３可以通过增加ＨＤＡＣ２的活性减轻氧化 应激下的糖皮质激素抵抗。由此可见，大环内酯类
２
的重要发病机制之一，烟草烟雾暴露导致中性粒细 胞、巨噬细胞、ＣＤ８一Ｔ淋巴细胞等炎症细胞活化，释 放多种前炎症因子，引起持续的严重的系统性炎症 反应［１‘２］，而持续的炎症反应进一步促进了ＣＯＰＤ 的发展。炎症细胞及炎症介质的活化与释放，是通 过炎症基因的转录与调控来实现，组蛋白去乙酰化 和去乙酰化是调节炎症基因转录的重要环节，组蛋 白被乙酰化后，ＤＮＡ解链引起核因子ＩｃＢ（ＮＦ—ＫＢ） 或ＲＮＡ多聚酶的嵌入，促使炎症基因表达，而组蛋 白去乙酰化酶（ＨＤＡＣｓ）可以抑制组蛋白的乙酰化， 抑制炎症基因转录表达口］。ＣＯＰＤ肺部存在着增强 的慢性炎症反应，烟草烟雾及有害颗粒引起的氧化 应激是最重要的危险因素，氧化应激所致ＨＤＡＣｓ 活性明显减弱（主要是ＨＤＡＣ２），ＨＤＡＣ２活性减弱
作者单位：５３００２１南宁，广西医科大学第一附属医院呼吸内科 通信作者：何志义，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｉｙｉ—ｒｉｖｅｒ＠１６３．ｃｏｒｎ
万方数据
垦匾壁堕苤查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑！坐』垦望ｇｉ！！！塑！！！！！！！！！∑！！：！！！堕！：！
皮质激素受体相结合后转运到细胞核内，糖皮质激 素受体募集ＨＤＡＣ２形成复合体，并与相关炎症基
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垦匪哩堕垒查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑！坐』垦！！ｇｉ！！』塑！！！ｚ；！！！！ｙ！！：！！！盟！：！ 药物的抗炎及减轻糖皮质激素抵抗的作用可使 ＣＯＰＤ患者获益。但目前尚无证据证明大环内酯类 药物是否作用于ＨＤＡＣ２上游的Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号途 径，有待进一步研究证实。 ３．４磷酸二酯酶４（ＰＤＥ４）抑制剂ＰＤＥ４抑制剂 可作用于人外周血中性粒细胞起到抗炎作用［２¨，在 对单核细胞的作用时，与糖皮质激素合用效果更加 显著ｍ］。另外，ＰＤＥ４抑制剂可以抑制白细胞及内 皮细胞的相互作用、黏附分子的表达以及ＴＮＦ—ａ、 脂多糖刺激引起的微血管渗透性［２ ３｜。因此，其对 ＣＯＰＤ等其他炎症性疾病的治疗作用受到广泛关 注。目前，一种ＰＤＥ４抑制剂咯利普兰因对树突状 细胞、单核细胞、ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞有较高的选择性， 被用于ＣＯＰＤ的治疗，其他的ＰＤＥ４抑制剂多数被 用于哮喘的治疗与研究［２ ４｜。最近有研究显示，咯利 普兰和地塞米松联合作用于糖皮质激素抵抗环境下 的肺动脉内皮细胞，可以增加细胞对地塞米松的敏 感性，与显著增加了环腺嘌呤核糖核酸水平以及咯 利普兰增加了糖皮质激素受体ａ的表达，而抑制了 由烟草烟雾提取物引起的糖皮质激素受体８的增加 有关心５。。以上研究对于日后治疗ＣＯＰＤ、重症哮喘 及吸烟的哮喘患者糖皮质激素抵抗具有重要意义， 但尚需进一步的研究及循证医学的证实。 ３．５三环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药常被用于
ＣＯＰＤ糖皮质激素抵抗的机制 ＣＯＰＤ的实质是肺部及全身炎症，然而糖皮质
激素抗炎治疗并不能取得良好的效果，目前考虑主 要是与糖皮质激素抵抗有关。目前已明确的糖皮质 激素抵抗的机制包括：丝裂原活化蛋白激酶通路被 细胞因子激活；转录因子激活通路缺乏；组蛋白去乙 酰化酶２（ＨＤＡＣ２）的表达降低；巨噬细胞迁移抑制 因子增加；Ｐ一糖蛋白介导的药物外排增加。其中与
可能与ＨＤＡＣ２活性增加有关；低剂量茶碱口服能 够增加ＣＯＰＤ患者肺泡巨噬细胞ＨＤＡＣ２的表达， 从而增加激素的敏感性［１１Ｉ。最近的研究表明，茶碱 类药物通过抑制氧化应激下Ｐ１３Ｋ６的表达而减轻 糖皮质激素的抵抗。茶碱是临床常用的平喘药物， 特别在ＣＯＰＤ急性加重期及哮喘急性发作中应用 广泛，对茶碱的合理应用可以更好的减轻炎症反应， 缓解患者的临床症状。因此，茶碱类药物的研究与 应用可能对ＣＯＰＤ及其他炎症性疾病起到积极的 治疗作用，值得我们进一步的探索。 ３；２长效ｆｊ２受体激动剂（１０ｎｇ—ａｃｔｉｎｇ ｐ２－ａｇｏｎｉｓｔｓ，
ＬＡＢＡ）
目前，吸入长效的支气管扩张剂，包括
ＬＡＢＡ和长效的胆碱受体阻断剂，是ＣＯＰＤ及哮喘 治疗的主要方法之一。茚达特罗是第一个一日只需 吸入一次的Ｂ。受体激动剂，较一日吸人两次的福莫 特罗和沙美特罗更有效，与一日吸入一次的噻托溴 胺类似口２’。研究显示，联合吸入ＬＡＢＡ与低剂量 的糖皮质激素比单独吸人大剂量的激素可以更好的 控制ＣＯＰＤ［１…，显著改善了患者的肺功能，减少急 性发作次数，提高了患者的生活质量ｕ“。最近的研 究显示，福莫特罗联合糖皮质激素吸入治疗，可通过 抑制Ｐ１３Ｋ一６信号途径改善氧化应激下的糖皮质激 素抵抗，因此，在治疗ＣＯＰＤ及其他呼吸系统疾病 时，较沙美特罗更加有效［１引。另有研究显示，福莫 特罗可以直接增加蛋白磷酸酯酶２Ａ的活性，从而 抑制磷酸化的糖皮质激素受体和氨基末端激酶１， 起到增加糖皮质激素敏感性的作用Ｌ】６。。ＬＡＢＡ在 治疗呼吸系统炎症性疾病，如ＣＯＰＤ及重症哮喘中 具有重要意义，其作用及机制需要我们进一步的研 究及探索。 ３．３大环内酯类药物 近年来，大环内酯类药物的
Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ Ｚｈｏｎｇ Ｘｉａｏｎｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
Ｓｕｎ Ｘｕｅｊｉａｏ，ＨＰ Ｚｈｉｙｉ， Ｈｏｓｐｉｔａｌ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１４．０１．０１２ 基金项目：国家自然基金（８１２６００１２）
ＣＯＰＤ密切相关的是ＨＤＡＣ２及其上游的信号转导 通路。ＨＤＡＣ共分为Ⅳ类，其中Ｉ类在大多数细胞 中普遍存在，ＨＤＡＣ２是Ｉ类ＨＤＡＣ的一种，位于 细胞核内，主要参与炎症反应。糖皮质激素要与糖
ｏｎ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｌｕｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔ ｍａｙ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ
ｔｏ
ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
ｉｎ
ＣＯＰＤ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｓ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ，ｗｈｉｃｈ
ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔＯ ｓｔｕｄｙ ＣＯＰＤ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ
Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
ｏｆ Ｇｕａｎｇｘｉ
Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｎｉｎｇ ５３００２１，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＨｅＺｈｉｙｉ，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｉｙｉ－ｒｉｖｅｒ＠ｊ６３．ＣＯｒｎ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］
ｄｉｅａｓｅ，ｔｈｏｕｇｈｔ ｈａｖｅ
因的结合位点相结合来直接抑制炎症基因相关的组 蛋白乙酰化酶，从而减少炎症因子的合成Ⅲ，而氧化 应激减弱了ＨＤＡＣ２活性导致了糖皮质激素 抵抗‘“。 在ＨＤＡＣ２的调控中，其上游的磷酯酰肌醇３ 激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ一３一ｋｉｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）一ａ／Ａｋｔ调节 着ＨＤＡＣ２的表达与活性，在促进细胞炎症过程中 起着重要作用。Ｐ１３Ｋ产生脂质第二信使控制着细 胞内的信号转导，参与调节细胞的功能，主要包括细 胞的生长、增殖及周期活动等，Ｐ１３Ｋ分为３类，研究 最广泛的是Ｉ类Ｐ１３Ｋ，其中Ｐ１３Ｋ一８主要在白细胞 中表达，由受体酪氨酸激酶激活ｎ］，在炎症过程如呼 吸爆发、细胞迁移及趋化因子受体信号转导中起重 要作用。Ａｋｔ又称蛋白激酶Ｂ，是Ｐ１３Ｋ下游主要的 效应物，活化的Ａｋｔ通过磷酸化多种酶、激酶和转 录因子等下游因子调节细胞的功能。虽然糖皮质激 素在一些慢性炎症性疾病，如支气管哮喘（简称哮 喘）及弥漫性泛细支气管炎等中发挥着重要作用，但 对ＣＯＰＤ气道与肺部慢性炎症效果较差，目前认为 与ＣＯＰＤ存在着糖皮质激素抵抗有关：来源于烟草 烟雾及体内炎症细胞释放产生的氧化剂激活炎症细 胞的Ｐ１３Ｋ一艿减弱了ＨＤＡＣ２活性，使糖皮质激素受 体的功能减弱造成炎症基因的乙酰化增强，致炎症 因子的表达与合成增强而促进了气道与肺部炎症持 续。已有的证据显示氧化应激导致Ｐ１３Ｋ一６活化而 使ＨＤＡＣ２的表达与活性降低［７’９］，应用Ｐ１３Ｋ一６抑 制剂可以提高ＨＤＡＣ２的活性，恢复糖皮质激素在 吸烟诱导的大鼠气道炎症中的抗炎作用凹］。 ３减少糖皮质激素抵抗的方法 目前，糖皮质激素仍是治疗ＣＯＰＤ的主要方法 之一，但无论是吸人治疗或全身用药均不能有效控 制疾病进展，虽然大剂量的激素可能更好的改善症 状，但整体效果欠佳，且可能增加毒副反应。近年来 研究表明，以下药物对减轻糖皮质激素抵抗有积极 的作用。 ３．１茶碱茶碱类药物长期应用于气道阻塞性疾 病，能抑制磷酸二酯酶，提高气道平滑肌细胞内 ｃＡＭＰ浓度；通过抑制腺苷受体拮抗腺苷的作用；可 释放ＩＬ一１０；能够抑制ＮＦ～ＫＢ的转录从而减轻前炎 症因子的释放。在ＣＯＰＤ的治疗中，单独应用茶碱 或大剂量糖皮质激素并不能有效控制炎症的发生发 展，研究表明，低剂量茶碱口服联合糖皮质激素吸入 可明显减少ＣＯＰＤ患者痰液中炎症因子的含量口…，