定量构效关系
定量构效关系
（一）定量构效关系能对定量构效关系有个整体的认识：描述分子的三维结构与生理活性之间的关系，所应用的主要技术方法是“比较分子场方法（CoMFA）”定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。
最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。
Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。
哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。
Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。
第二章第三节定量构效关系案例
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率 A，给药的剂量 C ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ x。用式2—23表示：
由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关， 疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度 L 对活性不利；② p— 取代对活性不利， om 与 o’m’ 方向对活 性有较大影响， om取向比 o’m’ 取向好，即取代基应离开 1， 4—二氢吡啶平面。
(五)应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的 π =-0.67 ， σ p=-0.37 ，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。
定量构效关系
三维定量构效关系（3D-QSAR）
3D-QSAR是以配体和靶点旳三维构造特征为基础, 探索 生物活性分子旳三维构象性质，精确地反应生物活性 分子与受体相互作用旳能量变化和图形，更深刻地揭 示药物—受体相互作用旳机理。
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
将已知一系列药物旳理化参数和三维构造参数与药效拟 合出定量关系，再以此关系预测新化合物旳活性，进行 构造旳优化和改造。
基本根据是药物在体内旳运转和与受体旳相互作用为药物分 子与生物大分子之间旳物理和化学作用。当药物由给药部位 到达作用部位，需经过若干生物膜，药物到达作用部位表面 旳浓度高下，必然影响生物活性旳强弱。
8
3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita措施
Hansch分析以为，给药后，药物在体内经历随机运营到达
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
试验值和预测值得散点图
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
试验值和预测值旳残差
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
Williams plot
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3.2.二维定量构效关系研究措施（2D-QSAR）
模型旳偶尔性验证
d)生物活性强度 生物活性强度是指在要求时间内到达一样效应旳药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半克制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表达。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。 为便于比较，浓度和剂量都用物质旳量表达。
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2. 计算机构造自动评价措施 (CASE）
定量构效关系名词解释
定量构效关系名词解释
定量构效关系是指在社会科学研究中，通过定量分析方法来研究各种变量之间的相互关系和效应大小的一种研究方法。
它是对某种现象或理论进行定量分析的一种方法，通过建立数学模型和利用统计学方法，来揭示变量之间的相互关系。
在定量构效关系中，构指的是指研究中所要研究的各种变量，这些变量可以是因变量、自变量、中介变量、控制变量等。
而效关系则指的是变量之间的关系，包括直接效应、间接效应、中介效应、调节效应等。
通过分析这些效应，可以揭示出变量之间的影响机制和效应大小。
在定量构效关系研究中，常用的方法包括回归分析、路径分析、结构方程模型等。
这些方法可以帮助研究者建立数学模型，通过收集数据并进行统计分析，来验证研究假设和推断变量之间的关系。
通过定量构效关系的分析，可以提供科学的证据，支持或反驳某种理论或现象。
定量构效关系在社会科学研究中具有重要的意义。
首先，它可以帮助研究者理解变量之间的关系，揭示出变量的效应和影响条件，提供了科学的解释框架。
其次，通过定量分析方法，研究者可以量化变量之间的关系，以及各种因素对某个变量的影响程度。
这可以帮助研究者更准确地进行理论构建和现象解释。
最后，定量构效关系的研究结果可以为政策制定者和实践者提供决策依据和实践指导，促进社会的发展和进步。
总之，定量构效关系是一种重要的社会科学研究方法，通过定
量分析来揭示变量之间的关系和效应大小。
它帮助研究者理解现象和理论的本质，提供了科学的解释框架，并可为实践和决策提供依据。
通过不断探索和深入研究，定量构效关系可以在社会科学研究中发挥更大的作用。
药物设计的基本原理和方法
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
定量构效关系 名词解释
定量构效关系是指化合物的化学结构与其性质之间的定量关系。
定量构效关系研究是将分子的各种结构参数和所有研究的性质进行统计分析，建立分子结构参数和性质之间的定量关系模型。
通常称为定量结构活性关系。
活性可以是不同的性质，如生物活性、毒性、熔点、沸点等。
核心内容时建立分子描述符与性质之间的定量模型，基本方法就是数学模型的建立方法。
常用的建模方法是多元线性回归MLR，主成分回归PCR，偏最小二乘法PLSR、支持向量回归SVR、人工神经网络ANN等。
除了建模方法外，还有其他相关技术，如变量筛选技术、信号处理技术、模型评价技术等，其中最重要和最困难的是变量筛选技术。
定量构效关系(QSAR)及研究方法.
分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
定量构效关系常用参数
定量构效关系常用参数嘿，朋友！今天咱们来聊聊定量构效关系那些常用的参数。
你知道吗？定量构效关系就像是解开物质神秘面纱的一把钥匙。
这其中的参数啊，那可都是宝贝！先来说说分子的拓扑指数。
这就好比人的指纹，独一无二又至关重要。
它反映了分子的结构特征，从简单的分支程度到复杂的连接方式，都能给我们透露不少信息。
你想想，一个分子就像一座精巧的城堡，拓扑指数就是城堡的布局图，告诉我们各个部分是怎么连接和组合的。
再讲讲分子的体积参数。
这就好像给分子量一量身材。
体积大的分子和体积小的分子，它们的性质和行为能一样吗？就像大象和老鼠，体型不同，活动方式和生活习性也大相径庭呀！还有分子的电性参数。
这可不得了，就像是分子的“性格”标签。
正电荷、负电荷分布在哪里，强度如何，都能决定分子之间是友好相处还是互不理睬。
这不就跟咱们人与人相处一样嘛，性格合得来就容易凑一块儿，合不来就敬而远之。
氢键参数也是个重要角色。
它就像分子之间的“友谊纽带”。
氢键强，分子之间的关系就紧密；氢键弱，那可能就只是点头之交。
亲脂性参数也不能忽视。
它就像是分子的“旅行偏好”。
喜欢油多的环境还是水多的环境，这可决定了分子在体内的分布和作用呢！想象一下，分子就像一个个旅行者，亲脂性参数决定了它们喜欢去沙漠还是绿洲。
这些参数相互配合，就像一支乐队里的各种乐器，共同演奏出美妙的乐章。
少了哪个都不行，多了哪个也可能乱了节奏。
咱们研究定量构效关系常用参数，不就是为了能更好地理解物质的性质和行为，就像我们了解一个人的方方面面才能更好地与他相处一样。
通过这些参数，我们能预测药物的活性，设计新的材料，这多厉害啊！所以说，深入了解定量构效关系常用参数，那可是打开科学宝藏大门的关键钥匙，咱们可得好好掌握，您说是不是？。
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是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分
子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位
到达作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面
的浓度高低，必然影响生物活性的强弱。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
2. 略写： QSAR/QSPR
3. 中文：定量结构-活性/性质相关性研究；
化合物构效关系研究
4. 基本假设:
化合物的结构与其活性/性质是相关的;
化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
3
3.1.化合物构效关系研究概述
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化
性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出
的非键相互作用特征。
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
3D-QSAR是以配体和靶点的三维结构特征为基础, 探索
生物活性分子的三维构象性质，精确地反映生物活性 分子与受体相互作用的能量变化和图形，更深刻地揭
示药物—受体相互作用的机理。
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟
二维定量构效关系研究方法：
Hansch-Fujita方法（1963） 模式识别Free-Wilson法（1964） 电子拓扑法（1987）
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化
d)生物活性强度
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度
或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。 为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变量，经统
计分析求出QSAR方程。
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2. 计算机结构自动评价方法 (CASE）
是kolpman教授提出的。该方法以程序自动地把分子分
为若干个碎片，从有生物活性化合物中得到的碎片作 为有活性的，无生物活性化合物得到的碎片则为无活
性的，形成一个分子碎片的数据库。然后用回归法对
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
20 世纪 60 年代， Hansch 和 Toshio Fujita 首先把物
理有机化学中取代基的 Hammett 常数对反应速率
或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
c)立体参数
经典的立体参数是 Taft 立体参数 Es 。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的
大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：
kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
7-N的诱导参数。
据此计算出的环丙沙星的Log 1/MIC=6.38;实测值6.63.
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（3.2） Hansch分析法在药物分子设计中应用 将34喹唑啉化合物随机分组，28个训练集，6个测试集。用
Dragon软件计算每个分子的描述符，导入到QSARING软件
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指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
定量方程式： Log 1/MIC = -0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1-
2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6 +0.986 (±0.24) I7-0.734(±0.27)I7N-CO -1.023(±0.23) (B4(8))2 +3.742(±0.92)(B4(8))-
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
3. 电子拓扑法
电子拓扑法（分子连接性指数法）是在分子拓扑图和
化学键模型的基础上提出和发展起来的，它的基本假 设是：用来表示分子结构和若干性质间的定量关系所 需的信息表征于由非氢原子和键构成的隐氢式中。分 子的性质和隐氢式计算得到的连接性指数间存在某种
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达 靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。 其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常 数。 Kx AC 药效（BE） C
随机运行 药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
了它们的定量关系式:
Ф =F(C)
(式2—12)
式中 Ф 和 C 分别表示化合物的生物效应和结构性质。后 来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。
4
3.1.化合物构效关系研究概述
Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度，
π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和立
体参数。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（1）Hansch分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核，
作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所选 择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有直接 的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个对数 单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用参数的5
b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ 。它表达取代基的电性效
应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用
Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ
13
是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
函数关系，这是用分子连接性方法分析结构-性质关系
的基础。
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三维定量构效关系(3D-QSAR)
随着构效关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80
年代, 三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中,
即3D_QSAR.与2D_QSAR 比较,3D_QSAR 方法在物理化
学上的意义更为明确, 能间接反映药物分子和靶点之间
15
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂
情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参
数呈抛物线关系，方程为：
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（3.1） Hansch分析法在药物分子设计中应用
O O R6 F COOH
5
4
3
COOH N N
R7 R8
N1 R1
2
HN
喹啉羧酸
环丙沙星
先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参 数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、
合物与受体结合时的构象变化，没有反映出分子构象和构型 对活性的影响。不能定量描述三维结构与生物活性的关系。 只能优化先导物。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
2. 模式识别Free-Wilson法
这种方法假定分子的活性是母体化合物和取代基的活性贡
献之和，不论其它位置取代基变换与否，每一取代基对生 物活性的贡献是恒定的可加和的，与分子其它部位的基团 变化无关。
分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二 维定量构效关系（2D-QSAR）。
（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理 化
参数去描述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述； （ 3 ）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以 将描述符的意义和结构修饰相联系。 • 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
0.205(±0.05)(∑Л 6,7,8)20.485(±0.10)∑Л 6,7,8
∑ζ 6,7,8-4.571(±0.271)
-0.681(±0.39)
11个参数：L1：1-取代基STERIMOL长度，Es6：6-取代基的Taft立体参
数；B4：分子宽度，I：指示变量；6，7，8取代基的疏水参数及电性参数，
9
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故
采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5