定量构效关系
绿色化学名词解释
绿色化学名词解释1. 亲电性物质：其本身或者其代谢后的产物会与细胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白质等中的亲核部分发生共价相互结合。
这种不可逆的共价相互作用会严重影响细胞大分子的功能，可引发多种毒性，包括癌症、肝中毒、血液中毒、肾中毒、生殖系统中毒、发育系统中毒等的物质称为亲电性物质。
2. 定量构效关系：是指关联一系列物质生物活性与一种或多种物理化学性质的关系式。
在定量构效构效中，要把化学结构转化为描述物理化学性质的参数，而这些理化性质又是与生物反应相关的。
3. 电子等排物：具有相同数目的原子、相同数目的电子切点子的排布方式相同，因而有相同的电荷的一些物质和取代基。
以及除上述外，具有相似分子形状和体积、大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化学性质的分子、原子、取代基等。
4. “软”药剂：是指那些临床上有治疗效果，但又因具有毒性或副作用而限制使用的物质的类似物质，即保留物质的治疗特性，同时又使它失去毒性和副作用。
5. Ⅰ相反应：包括氧化、还原和水解。
陌生化学物质通过氧化、还原和水解过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，更容易排泄。
6. 环境因子：即每生产1公斤的目标产物，同时所生产废物的质量，环境因子可衡量生产过程对环境的影响。
7.特征致命化学品有特殊机理：其分子通常能与细胞大分子发生某种特定的化学反应，产生除麻醉作用模式以外的其他毒性，这类现象称为特征型为特征型 9. 产毒结构 有些物质没有直接的毒性 但由于其分子的特殊结构 它能在代谢过程中转化为有毒的物质 这种结构特征称为产毒结构。
10. Ⅱ相反应 为结合反应。
内源代谢底物如葡萄糖醛酸盐、硫酸盐、乙酸盐和氨基酸与有毒陌生化学物质结合 生成水溶性更大的物质 从而容易排泄。
11. 螯合作用 是指金属离子与有机分子键合的过程 通常有机分子中有2个或2个以上的供电原子 如O N等 与金属离子形成多个共价键 如与Ni2+、Cu2+、Mg2+等 最终形成环状结构 通常O N配体与金属键合 形成五元或六元环 有机分子中的S原子也能与金属配位形成稳定的四元环。
第二章第三节定量构效关系案例
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率 A，给药的剂量 C ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ x。用式2—23表示：
由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关， 疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度 L 对活性不利；② p— 取代对活性不利， om 与 o’m’ 方向对活 性有较大影响， om取向比 o’m’ 取向好，即取代基应离开 1， 4—二氢吡啶平面。
(五)应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的 π =-0.67 ， σ p=-0.37 ，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。
药物设计中的构效关系研究
药物设计中的构效关系研究在药物研发过程中，药物设计是一个至关重要的环节。
而其中最核心的部分就是构效关系研究。
通过深入研究和理解药物的构造与效果之间的关系，科学家们能够更加准确地设计出具有高效、低毒副作用的药物。
本文将探究药物设计中的构效关系研究的意义、方法和应用案例。
一、构效关系研究的意义药物的构效关系研究是药物设计的基石，其意义重大且不可忽视。
首先，通过构效关系研究，可以揭示出药物分子构造与其生物活性之间的关联，为药物设计提供指导和依据。
其次，构效关系研究有助于科学家深入理解药物分子与靶点相互作用的机制，从而为药物研发过程中的药理学理解提供重要的支持。
此外，构效关系研究还可以加快药物研发的速度，降低成本，提高研发效率。
二、构效关系研究的方法1. 定量构效关系分析：通过对大量化合物的结构和活性进行数据统计和数学模型建立，找出结构与活性之间的量化关系，并预测新化合物的活性。
2. 分子对接和分子动力学模拟：使用计算机模拟技术将药物分子与靶点分子进行对接，预测和优化药物分子与靶点间的结合模式和亲和力，从而设计更具活性的化合物。
3. QSAR（定量构效关系）模型：通过建立数学模型，揭示化合物的分子结构与其生物活性之间的关系，从而实现对新化合物生物活性的预测。
4. 结构活性关系分析：通过对一系列结构类似但具有不同生物活性的化合物进行比较和分析，找出与活性相关的结构或基团，为药物设计提供指导。
三、构效关系研究的应用案例1. 抗癌药物的构效关系研究：针对癌症治疗中的抗癌药物，科学家通过构效关系研究，发现了多个与抗癌活性相关的结构和基团。
例如，研究人员发现含有芳香环的化合物常常具有较强的抗癌活性，从而指导了后续抗癌药物的设计。
2. 抗菌药物的构效关系研究：在抗菌药物的研发中，科学家们通过构效关系研究，揭示了抗生素结构和其抗菌活性之间的关系，为抗菌药物的设计和优化提供了重要的依据。
3. 老年痴呆治疗药物的构效关系研究：针对老年痴呆治疗领域，科学家通过构效关系研究，发现了多种化合物结构与防治老年痴呆相关的关系。
定量构效关系名词解释
定量构效关系名词解释
定量构效关系是指在社会科学研究中，通过定量分析方法来研究各种变量之间的相互关系和效应大小的一种研究方法。
它是对某种现象或理论进行定量分析的一种方法，通过建立数学模型和利用统计学方法，来揭示变量之间的相互关系。
在定量构效关系中，构指的是指研究中所要研究的各种变量，这些变量可以是因变量、自变量、中介变量、控制变量等。
而效关系则指的是变量之间的关系，包括直接效应、间接效应、中介效应、调节效应等。
通过分析这些效应，可以揭示出变量之间的影响机制和效应大小。
在定量构效关系研究中，常用的方法包括回归分析、路径分析、结构方程模型等。
这些方法可以帮助研究者建立数学模型，通过收集数据并进行统计分析，来验证研究假设和推断变量之间的关系。
通过定量构效关系的分析，可以提供科学的证据，支持或反驳某种理论或现象。
定量构效关系在社会科学研究中具有重要的意义。
首先，它可以帮助研究者理解变量之间的关系，揭示出变量的效应和影响条件，提供了科学的解释框架。
其次，通过定量分析方法，研究者可以量化变量之间的关系，以及各种因素对某个变量的影响程度。
这可以帮助研究者更准确地进行理论构建和现象解释。
最后，定量构效关系的研究结果可以为政策制定者和实践者提供决策依据和实践指导，促进社会的发展和进步。
总之，定量构效关系是一种重要的社会科学研究方法，通过定
量分析来揭示变量之间的关系和效应大小。
它帮助研究者理解现象和理论的本质，提供了科学的解释框架，并可为实践和决策提供依据。
通过不断探索和深入研究，定量构效关系可以在社会科学研究中发挥更大的作用。
定量构效关系（QSAR）及研究方法
定量构效关系（QSAR）及研究方法分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
药物设计的基本原理和方法
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
定量构效关系 名词解释
定量构效关系是指化合物的化学结构与其性质之间的定量关系。
定量构效关系研究是将分子的各种结构参数和所有研究的性质进行统计分析，建立分子结构参数和性质之间的定量关系模型。
通常称为定量结构活性关系。
活性可以是不同的性质，如生物活性、毒性、熔点、沸点等。
核心内容时建立分子描述符与性质之间的定量模型，基本方法就是数学模型的建立方法。
常用的建模方法是多元线性回归MLR，主成分回归PCR，偏最小二乘法PLSR、支持向量回归SVR、人工神经网络ANN等。
除了建模方法外，还有其他相关技术，如变量筛选技术、信号处理技术、模型评价技术等，其中最重要和最困难的是变量筛选技术。
定量构效关系(QSAR)及研究方法.
分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
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摩尔折射系数MR也可作为立体参数。
式中n为化合物的折光率，Mω为相对分子质量，d为密度。 Verloop用长度参数L和4个宽度参数(B1、B2、B3和B4)作为 立体参数。
4．生物活性强度
假定A与化合物的分配系数1gPo呈正态分布，即式中a,b为常数，lgPo为 正态分布的lgP的极值，为一常数。
为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此，d(BR)／dt为常数 κ。式2—23变为：
(四)Hansch分析的意义和应用
Hansch分析能预测同源物的生物活性，有助于认识药物的作用机 理，对合理设计药物有一定的指导作用。
κ0和κ分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ 为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数， 与反应的性质无关。
例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ=1，式2—15变为(式2— 16)，移项得(式2-17)。
取代基为吸电子，K值增大，ρ为正；取代基为推电子，K值减小，ρ为 负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体 位置有关，在对位为ρp，间位为ρm。
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式:
Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 ，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系 数与麻醉作用呈线性关系。
直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即 Hansch分析(Hansch analysis)、Free-Wilson模型 (Frattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。
(一)基本操作步骤
1．确定先导化合物(Lead compound)，改变其化学结构 的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导 化合物的脂肪链或芳基相联。
设计不同性质的X并合成这些化合物。
2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电 性和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率A，给药的剂量C，引起生物效 应的限速反应的速率常数κx。用式2—23表示：
如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为3.33。 疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值 等表征疏水性质的数据。 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数 计算分子的分配系数。
2．电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机
化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。
本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定 量构效关系研究中的比较分子场分析法。
一、Hansch分析
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位， 在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A 为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、 电性效应和立体效应。
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应 的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半 致死量LD50和半抑制浓度IC50等。若C为等效 浓度，则生物活性强度也可用1/C或lg(1/C)表示。 C越小，1/C或lg（1/C）越大，则活性越强。为 便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
将青蒿素(Artemisinin)的10—羰基氢化得二氢青蒿素，并由此得一系 列衍生物，其构效关系如下：
式2—33表明，其活性与分配系数密切相关,Iα,β为指示变量，表示10 位取代基的构型，就整个衍生物系统而言，α—构型更有效。
对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程：
常见取代基的ρp值如下：
脂肪族系列的取代基则有σ。还有反映诱导效应的σI和共轭效应的σR， 它们有如下关系：
这些参数可从有关的工具书中查到。 此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性 参数。
3．立体参数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各 种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参 数Es与水解速率常数的关系用式2—19表示。
lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合 适的理化参数，用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可 信性需经统计学检验。 5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物， 重复步骤1-4。
(二)结构参数
1．疏水参数
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。 lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有 关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数 lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。
具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代基参数π 及σp有如下关系：
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的π=-0.67，σp=-0.37，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。