定量构效关系(QSAR)及研究方法
三维定量构效关系方法
三维定量构效关系方法1. 引言在药物研发和化学领域中，了解分子结构与其生物活性之间的关系是至关重要的。
三维定量构效关系方法（3D-QSAR）是一种在分子层面上研究分子结构与生物活性之间定量关系的方法。
它通过计算分子的三维结构参数，并将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，从而揭示出分子结构与活性之间的定量关系。
2. 3D-QSAR方法原理3D-QSAR方法基于分子的三维结构参数进行模型建立和预测。
其主要步骤包括：选择合适的分子对齐方法、计算分子描述符、建立统计模型、验证和优化模型。
2.1 分子对齐分子对齐是3D-QSAR方法中的第一步，它通过将一系列具有相似结构但不同生物活性的化合物进行比对，找到最佳对齐方式。
常用的对齐方法包括最大共享法和最小二乘法。
2.2 分子描述符计算在确定了分子对齐方式后，需要计算每个分子的各种结构参数，这些参数被称为分子描述符。
分子描述符可以包括电荷分布、分子表面积、立体构型等。
计算分子描述符的方法有很多，常用的方法包括量子力学计算和经验公式计算。
2.3 统计模型建立在计算了分子描述符后，需要将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，建立定量构效关系模型。
常用的统计方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归和支持向量机等。
通过这些方法，可以找到最佳的模型参数，并评估模型的可靠性和准确性。
2.4 模型验证和优化建立了统计模型后，需要对其进行验证和优化。
验证主要是通过交叉验证和外部预测来评估模型的预测能力。
如果模型表现良好，则可以继续使用；如果模型不理想，则需要进行优化，调整模型参数或重新选择分子描述符。
3. 3D-QSAR应用3D-QSAR方法在药物研发和化学领域中有着广泛的应用。
3.1 药物设计通过3D-QSAR方法，可以揭示出药物分子结构与其生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过优化分子结构，可以提高药物的活性和选择性，减少不良反应。
3.2 农药设计3D-QSAR方法也可以应用于农药设计中。
二维及三维定量构效关系(qsar)模型
定量结构- 活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）是一种研究化学物质结构与生物活性之间关系的数学模型。
QSAR 模型可以帮助我们预测化合物的生物活性、毒性、代谢稳定性等性质，从而在药物设计、化学品评估和环境风险评估等领域发挥作用。
二维QSAR 模型主要基于化合物的二维结构信息（如分子式、原子类型、键长等）与其生物活性之间的关系。
常见的二维QSAR 方法包括：基于量子化学的描述子、基于机器学习的算法（如支持向量机、神经网络等）以及基于统计方法的回归分析等。
三维QSAR 模型则进一步考虑了化合物的三维空间结构，通常采用分子对接技术、分子模拟方法以及人工智能算法等，从而更精确地描述化合物与生物靶点之间的相互作用。
三维QSAR 模型可以提供更准确的活性预测，但在计算复杂度和数据需求方面也相对较高。
以下是一个简单的二维QSAR 模型示例，使用MATLAB 编写：
1. 准备数据：首先，你需要一个包含化合物结构及其生物活性的数据集。
数据集通常包括分子的二维结构信息（如原子类型、键长等）以及对应的生物活性值（如IC50、Kd 等）。
2. 特征提取：使用适当的方法从化合物的二维结构中提取特征。
这些特征可以包括原子电荷、原子立体化学、键长、键角等。
3. 模型训练：根据提取的特征和生物活性数据，选择合适的机器学习算法（如支持向量机、神经网络等）训练模型。
4. 模型评估：使用交叉验证或其他方法对模型进行评估，确定模型的预测性能。
5. 活性预测：将训练好的模型应用于新的化合物结构，预测其生物活性。
3D-QSAR的原理及研究方法简介
它的基本原理是：如果一组相似化合物以同 样的方式与受体部位发生相互作用，那么它 们的生物活性的强弱就取决于每个化合物周 围分子场的差别，这种分子场可以反映药物 分子和受体之间非键相互作用特性。近年来， 研究人员对传统的CoMFIA进行了大量的改进， 其中涉及到活性构象的确定，分子叠加规则、 分子场势函数的定义以及分子场变量的选取 等等，在很大程度上提高了CoMFA计算的成 功率。
3D-QSAR研究方法
比较分子场（CoMFA）法、 假设活性网格法（HASL）、 比较分子矩分析法（CoMMA）、 比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）、 距离几何学三位定量构效关系(DG 3D-QSAR)、 分子形状分析(MSA)、 虚拟受体(FR)等方法等。
• 比较分子力场分析方法(CoMFA)，是目前最为 成熟且应用最为广泛的方法。
3D-QSAR的基本原理
利用数学模式对药物的化学结构信息(如各种 取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学 计算参数)与其生物活性之间的关系进行定量分 析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这 种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性 能。
由于3D—QSAR直接反映药物分 子与受体三维空间上的互补性，更 准确表达了药物与受体之间的相互 作用，因此，近十多年来3D-QSAR 方法得到了迅速的发展。
3D-QSAR的基本原理 3D-QSAR研究方法
定量构效关系（QSAR）
定量构效关系是一种借助分子的理化 性质参数或结构参数，以数学和统计学手 段定量研究有机小分子与生物大分子相互 作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、 代谢、排泄等生理相关性质的方法。 QSAR可用来预测化学品在环境中的暴 露水平，同时又可对其生物活性作出评价。
3D-QSAR
三维定量构效关系
分子叠合
操作过程
根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 基于公共骨架的叠合 基于惯性距的叠合、 基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合 物结构的叠合等规则 物结构的叠合等规则 把优势构象重叠在一个能 包容全部化合物的空间网格
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31个甾体化合物的叠合图形
偏最小二乘法 交叉验证
+ 生物活性
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
建立等高线
红色 蓝色 绿色 黄色
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负电性基团 正电性基团 增大基团体积 减小基团体积
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CoMSIA
相比， 与CoMFA 相比，CoMSIA 在力场中引入了 与距离有关的高斯函数
CoMSIA是对 是对CoMFA方法的改进 是对 方法的改进
计算
受体拮抗剂 或激动剂
受体的活性部位 形状及作用方式
虚拟的受体模型
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比较分子场分析法 CoMFA
理论基础 如果1组化合物以同样的方式作用于同 如果 组化合物以同样的方式作用于同 一靶点，则其生物活性就取决于每个 一靶点， 化合物周围分子场的差别， 化合物周围分子场的差别，这种分子 场可以反映药物分子和靶点之间的非 键相互作用特性。 键相互作用特性。
用分子场研究药物与受体间的相互作用
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Page 4
比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
前期准备 1.逐一建造各化合物的分子 逐一建造各化合物的分子 2.结构优化 结构优化 3.研究药物的优势构象 研究药物的优势构象 4.计算各原子的电荷密度 计算各原子的电荷密度
定量构效关系
O
5
4
R6
3 COOH
2
R7
N1
R8
R1
HN
喹啉羧酸
O F
N
N
环丙沙星
COOH
先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参 数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、 指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。 17
+3.742(±0.92)(B4(8))0.205(±0.05)(∑Л 6,7,8)20.485(±0.10)∑Л 6,7,8 ∑ζ 6,7,8-4.571(±0.271)
-0.681(±0.39)
• 1：6-取代基的Taft立体参 数；B4：分子宽度，I：指示变量；6，7，8取代基的疏水参数及电性参数， 7-N的诱导参数。
药物设计方法--定量构效关系
3.1 定量构效关系的概述 3.2二维定量构效关系 3.3三维定量构效关系
1
化合物构效关系研究框图
？
分子结构图
活性/性质
数学模型
结结构构特特征征 统计统函模计数式函或识数模别或式识别
2
3.1.化合物构效关系研究概述
1. 英文：Quantitative Structure- Activity/Property Relationship study
• Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故 采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
药物设计的基本原理和方法
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
定量构效关系及研究方法
定量构效关系及研究方法定量构效关系及研究方法在新药研发领域中，构效关系是一个非常重要的研究方向。
定量构效关系研究涉及多个学科，主要关注分子结构与生物活性之间的定量关系，从而可以更好地理解药物分子的作用机制，加速新药研发过程。
定量构效关系研究需要综合运用化学、生物学、统计学等知识，以下是关于定量构效关系及研究方法的简介。
一、什么是构效关系？构效关系（structure-activity relationship，简称SAR）指的是分子结构与生物活性的定量关系。
其中，结构是指化合物的化学构成，包括它们之间的键和原子。
而活性是指化合物的生物学效应，可以用化合物在生物系统中产生的任何测量结果来描述。
构效关系可以帮助科学家们预测化合物的活性，从而设计新的化合物结构和合成路线，这些化合物可以更好地满足特定的药理学活性要求。
通过对不同化合物结构的定量构效关系的研究，可以为新药研发提供很多指导意见。
二、定量构效关系研究的步骤1、确定需要的生物活性我们需要确定要研究的化合物的特定药理活性。
可以在《药理学评论》（Pharmacological Reviews），《化学生物学杂志》（Chemical Biology），《生物健康科学》（Bioorganic & Medicinal Chemistry）等各种出版物中找到相关信息。
2、确定结构参数确定分子结构参数时，可以使用现有化合物的分类和命名法，例如糖苷化合物和脂肪酸酯类化合物和蛋白质（对于蛋白质，后述）。
一些常用的结构参数包括化合物的大小、氢键、芳香性、位置异性、甲基化、氧化和酯化等。
3、收集数据在确定需要的活性后，需要从各种文献和数据库中收集现有的数据。
这些数据可以是某种化合物结构的活性值，例如生物抑制浓度（IC50）、生物效价等，也可以是化合物的各种物化性质，例如溶解度、蒸汽压等。
4、数据处理数据处理是定量构效关系研究中非常关键的一步。
必须确定分子结构参数和生物活性之间的相关性。
药物分子的定量构效关系
药物分子的定量构效关系药物一直是人们生活中不可或缺的一部分，通过药物治疗疾病的方法，我们可以使自己的身体得到治愈。
然而，药物的研发与制造不是一件容易的事情，它需要大量的时间和精力。
药物分子的定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR）是一种利用计算机技术进行药物研究的方法。
它通过分析化学性质与药物活性之间的关系，探索药物分子的结构与活性。
这篇文章将详细解析药物分子的定量构效关系，帮助读者更深入了解药物研究的过程。
一、 QSAR的定义QSAR是药学中一种比较综合的技术方法，它可用数学和计算机技术，将药物分子的结构与测定的药理活性建立数学模型，从而分析分子结构与药理活性之间的关系。
这种关系有助于为药物设计和药效预测提供指导。
二、 QSAR的研究现状随着计算机技术与化学研究的发展，QSAR已成为药物研究领域的一种重要手段。
它可以帮助研究人员了解药物分子的结构特征对药理活性的影响，提高药物设计的准确性。
在QSAR的研究中，我们需要通过大量的实验数据与统计分析来建立数学模型，从而揭示药物分子结构和药效的关系。
目前，最常用的QSAR方法是线性回归和人工神经网络等。
三、 QSAR的基本概念1. 分子描述符分子描述符是化学分子的数值表示，通常由分子的物理和化学性质组成。
我们可以通过计算这些描述符与药理活性之间的关系，构建数学模型，发现描述符与药理活性的相关性。
2. 分子结构分子结构是构成分子的化学基团以及它们的排列方式。
每种结构都会带来不同的属性和性能，因此研究分子结构对药效影响是QSAR研究的一项重要任务。
3. 药理活性药理活性是药物分子与细胞或生物体发生相互作用的结果。
药理活性越强，药物的疗效就越好。
四、 QSAR的应用1. 新药研发利用QSAR技术可以预测药物的活性，提高药物研发的效率和准确性。
它可以帮助制造商在前期研究阶段确定药物的毒性和安全性，从而减少实验浪费和成本。
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分为三部分内容：
1定量构效关系及研究现状
2二维定量构效关系的概念模式及研究方法
3三维定量构效关系研究
一、定量构效关系及研究现状
1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：
根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向
根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物
活性所呈现的机制
3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：
早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)
定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：
综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法
理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程
程序化即专家系统和数据库的开发和研制
二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法
1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：
选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数
选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型
模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围
实际应用，预测新化合物的活性
2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
目前比较普遍使用的QSAR数值模型有：Hansch线性自由能关系模型，Free-Wilson取代基贡献模型，辛醇-水分配系数法和分子连接法。
Hansch线性自由能关系模型
这个图是Hansch方程的一个发展历程。
最下面是经典的Hansch方程形式，这个模型是以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。
它的基本思想认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。
中间这个方程是由日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进得到的，它是用抛物线模型描述疏水性与活性的关系。
这一方程比经典方程的拟合效果更好。
后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgP呈现出函数关系，最后确定以双直线模型描述疏水性与活性的关系。
双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。
下面是Free-Wilson取代基贡献模型
这是模型的数学表达式。
他的基本假设是：分子中任一个位置上所存在的取代基始终是等量改变相对活性的对数值；取代基的活性贡献大小取决于它在分子中的不同位置。
在QSAR研究中涉及众多的参数，主要可分为两大类：结构参数和活性参数
活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等
疏水参数：疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，疏水参数最常见的是脂水分配系数. 电性参数：用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。
立体参数表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响
几何参数是与分子构象相关的立体参数，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等。
拓扑参数：根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。
理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究。
三、三维定量构效关系的研究
由于二维定量构效关系不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，随着构效关系理论和统计方法的进一步发展，引入了三维定量构效关系。
这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，因此三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。
这是3D-QSAR的发展历程，我们可以看出自从80年代提出以来，它的发展还是很快的。
目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是比较分子场方法和比较分子相似性方法。
(1) 比较分子场分析方法
这种方法通过分析分子在三维空间内的疏水场、静电场和立体场分布，以这些参数为变量对药物活性做回归分析。
它的基本原理是：如果一组相似化合物以同样的方式作用于同一靶点，那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。
优点：通过比较同系列分子附近空间各点的疏水性、静电势等理化参数，将这些参数与小分子生理活性建立联系，从而指导新化合物的设计
不足：分子的排列是该模型最关键、最困难的问题，也就是说化合物与受体作用位点结合的方向，任何小误差出现在过程中都将导致计算结果的不精确。
⑵比较分子相似因子分析法与比较分子场分析方法最大的不同就是分子场的能量函数采用了与距离相关的高斯函数的形式，这种方法中共定义五种分子场的特征，包括立体场、静电场、疏水场以及氢键给体场和氢键受体场。
这个方法是人们对比较分子场分析方法做了大量修正和改进得到的更具优势的模型。
优势体现在：采用了与距离相关的高斯函数形式，可以有效地避免在传统比较分子场分析方
法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷；由于分子场能量在格点上的迅速衰退，不需要定义能量的截断值。
⑶距离几何法这种方法假定配体分子的活性基团与受体分子间的结合位点之间是相互作用的，它将药物分子划分为若干功能区块定义药物分子活性位点，计算低能构象时各个活性位点之间的距离，形成距离矩阵；同时定义受体分子的结合位点，获得结合位点的距离矩阵，通过活性位点和结合位点的匹配为每个分子生成结构参数，对生理活性数据进行统计分析
⑷分子形状分析法研究步骤一般可分为：
①分析药物分子的构象，得到分子构象库：
②确定分子的活性构象；
③根据分子的活性构象选定参考构象；
④将其他分子构象与参考构象进行重叠；
⑤根据重叠构象确定公共重叠体积和其他的分子特征；
⑥最后根据重叠体积和分子特征，建立QSAR模型。
物业安保培训方案
为规范保安工作，使保安工作系统化/规范化,最终使保安具备满足工作需要的知识和技能，特制定本教学教材大纲。
一、课程设置及内容全部课程分为专业理论知识和技能训练两大科目。
其中专业理论知识内容包括：保安理论知识、消防业务知识、职业道德、法律常识、保安礼仪、救护知识。
作技能训练内容包括：岗位操作指引、勤务技能、消防技能、军事技能。
二．培训的及要求培训目的
1）保安人员培训应以保安理论知识、消防知识、法律常识教学为主，在教学过程中，应要求学员全面熟知保安理论知识及消防专业知识，在工作中的操作与运用，并基本掌握现场保护及处理知识2）职业道德课程的教学应根据不同的岗位元而予以不同的内容，使保安在各自不同的工作岗位上都能养成具有本职业特点的良好职业道德和行为规范）法律常识教学是理论课的主要内容之一，要求所有保安都应熟知国家有关法律、法规，成为懂法、知法、守法的公民，运用法律这一有力武器与违法犯罪分子作斗争。
工作入口门卫守护，定点守卫及区域巡逻为主要内容，在日常管理和发生突发事件时能够运用所学的技能保护公司财产以及自身安全。
2、培训要求
1）保安理论培训
通过培训使保安熟知保安工作性质、地位、任务、及工作职责权限，同时全面掌握保安专业知识以及在具体工作中应注意的事项及一般情况处置的原则和方法。
2）消防知识及消防器材的使用
通过培训使保安熟知掌握消防工作的方针任务和意义，熟知各种防火的措施和消防器材设施的操作及使用方法，做到防患于未燃，保护公司财产和员工生命财产的安全。