第二章第三节定量构效关系案例

通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率 A，给药的剂量 C ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ x。用式2—23表示：
由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关， 疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度 L 对活性不利；② p— 取代对活性不利， om 与 o’m’ 方向对活 性有较大影响， om取向比 o’m’ 取向好，即取代基应离开 1， 4—二氢吡啶平面。
(五)应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的 π =-0.67 ， σ p=-0.37 ，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。
这里主要介绍比较分子场分析。它要求：①确定研究体系各化合物的 药效构象，依据合理的重叠规则，把它们重叠在一个能包容全部化合 物的空间网格上。②计算化合物分子各种作用场的空间分布。按化合 物分子与受体的作用方式，选择合适的探针基团，计算探针基团在每 个空间网格上与化合物分子的作用能量。 Kim 用 H20 作疏水基团的探 针，用CH3代表范德华力，用H+作为静电作用的探针。计算它们与各 化合物原子的相互作用能量，与生物活性值一起建成数据表 (表2—12)， 用偏最小二乘法(Partial least square，PLS)建立3D—QSAR方程。
假定A与化合物的分配系数1gPo呈正态分布，即式中a,b为常数，lgPo为 正态分布的lgP的极值，为一常数。
为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此，d(BR)／dt为常数 κ 。式2—23变为：
(四)Hansch分析的意义和应用

Hansch分析能预测同源物的生物活性，有助于认识药物的作用机 理，对合理设计药物有一定的指导作用。 具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代基参数π 及σ p有如下关系：
4．生物活性强度
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应 的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半 致死量 LD50 和半抑制浓度 IC50 等。若 C 为等效 浓度，则生物活性强度也可用1/C或lg(1/C)表示。 C越小，1/C或lg（1/C）越大，则活性越强。为 便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
直到 20 世纪 60 年代，出现了 3 个 QSAR 模型，即 Hansch 分析 (Hansch analysis) 、 Free-Wilson 模型 (Free-Wilson model) 和 模 式 识 别 (Pattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。
本节我们主要简要介绍 Hansch 分析法和三维定 量构效关系研究中的比较分子场分析法。
κ H 和 κ X 分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基 X 为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
摩尔折射系数MR也可作为立体参数。
式中n为化合物的折光率，Mω 为相对分子质量，d为密度。 Verloop 用长度参数 L 和 4个宽度参数 (B1 、 B2、 B3 和 B4) 作为 立体参数。
将青蒿素(Artemisinin)的10—羰基氢化得二氢青蒿素，并由此得一系 列衍生物，其构效关系如下：
式 2—33表明，其活性与分配系数密切相关 ,Iα ,β 为指示变量，表示10 位取代基的构型，就整个衍生物系统而言，α —构型更有效。
对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程：
ο ’、m’表示取代基在1．4—二氢吡啶的平面之上，o，m表示离开1，4— 二氢吡啶平面。
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一、Hansch分析
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位， 在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A 为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、 电性效应和立体效应。
(一)基本操作步骤
二、三维定量构效关系
1980 年以后，出现了三种典型的三维定量构效关系 (3D—QSAR) 方法，它们是 Hopfinger 等的分子形状分 析 (Molecular shape analysis ， MSA) ， Crippen 等的 距离几何学方法 (Distance geometry,DG) ， Cramer 等 的 比 较 分 子 场 分 析 (Comparative molecular field analysis ， CoMFA) 。它们探索生物活性分子的三维构 象性质，精确地反映生物活性分子与受体相互作用的能 量变化和图形，更深刻地揭示药物 —受体相互作用的机 理。
常见取代基的ρ p值如下：
脂肪族系列的取代基则有σ 。还有反映诱导效应的σ I和共轭效应的σ R， 它们有如下关系：
这些参数可从有关的工具书中查到。 此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性 参数。
3．立体参数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各 种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参 数Es与水解速率常数的关系用式2—19表示。
如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为3.33。 疏水参数也可采用高效液相色谱的 t 保留和薄层色谱的 Rf 值 等表征疏水性质的数据。 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数 计算分子的分配系数。
2．电性参数
电性参数采用Hammett常数σ 。它表达取代基的电性效应，对有机 化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。
κ 0和κ 分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ 为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ 是取代基的特性常数， 与反应的性质无关。
例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ =1，式2—15变为(式2— 16)，移项得(式2-17)。
取代基为吸电子，K值增大，ρ 为正；取代基为推电子，K值减小，ρ 为 负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体 位置有关，在对位为ρ p，间位为ρ m。
生物活性 =y+α ×S001+b×S002+…m×S998+n×E001+…z×E998 (式2-35) CoMEA方法反映了化合物与受体相互作用的三维结构，以作用场 反映分子整体性质，并与生物活性建立定量关系，能表达分子与受体 作用的本质，其物理学意义明确，在药物设计中将发挥很大的作用。 利用已知受体结构的 3D-QSAR ，可以提供崭新的先导化合物。在 未知受体结构的 3D-QSAR 的研究中，这些方法可以定量地描述配体 与受体的相互作用特性，设计新化合物，预测它们的生物活性。
lgP、σ 和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合 适的理化参数，用数学运算求得各系数 κ 1-κ 3 和常数 κ 4 。方程的可 信性需经统计学检验。 5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物， 重复步骤1-4。
(二)结构参数
1．疏水参数
常用的疏水参数有分配系数 lgP和疏水常数 π ( 见本章 ) 。 lgP 常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。 π 值可查有 关工具书，它具有加和性 ( 式 2—14) ，分子的分配系数 lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。
1 ．确定先导化合物 (Lead compound) ，改变其化学结构 的某。
设计不同性质的X并合成这些化合物。
2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电 性和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。
第三节 定量构效关系
Quantitative StructureActivity Relationships， QSAR
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。 19 世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式: Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 ，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系 数与麻醉作用呈线性关系。