三维定量构效关系
定量构效关系
（一）定量构效关系能对定量构效关系有个整体的认识：描述分子的三维结构与生理活性之间的关系，所应用的主要技术方法是“比较分子场方法（CoMFA）”定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。
最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。
Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。
哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。
Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。
三维定量构效关系方法
三维定量构效关系方法1. 引言在药物研发和化学领域中，了解分子结构与其生物活性之间的关系是至关重要的。
三维定量构效关系方法（3D-QSAR）是一种在分子层面上研究分子结构与生物活性之间定量关系的方法。
它通过计算分子的三维结构参数，并将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，从而揭示出分子结构与活性之间的定量关系。
2. 3D-QSAR方法原理3D-QSAR方法基于分子的三维结构参数进行模型建立和预测。
其主要步骤包括：选择合适的分子对齐方法、计算分子描述符、建立统计模型、验证和优化模型。
2.1 分子对齐分子对齐是3D-QSAR方法中的第一步，它通过将一系列具有相似结构但不同生物活性的化合物进行比对，找到最佳对齐方式。
常用的对齐方法包括最大共享法和最小二乘法。
2.2 分子描述符计算在确定了分子对齐方式后，需要计算每个分子的各种结构参数，这些参数被称为分子描述符。
分子描述符可以包括电荷分布、分子表面积、立体构型等。
计算分子描述符的方法有很多，常用的方法包括量子力学计算和经验公式计算。
2.3 统计模型建立在计算了分子描述符后，需要将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，建立定量构效关系模型。
常用的统计方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归和支持向量机等。
通过这些方法，可以找到最佳的模型参数，并评估模型的可靠性和准确性。
2.4 模型验证和优化建立了统计模型后，需要对其进行验证和优化。
验证主要是通过交叉验证和外部预测来评估模型的预测能力。
如果模型表现良好，则可以继续使用；如果模型不理想，则需要进行优化，调整模型参数或重新选择分子描述符。
3. 3D-QSAR应用3D-QSAR方法在药物研发和化学领域中有着广泛的应用。
3.1 药物设计通过3D-QSAR方法，可以揭示出药物分子结构与其生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过优化分子结构，可以提高药物的活性和选择性，减少不良反应。
3.2 农药设计3D-QSAR方法也可以应用于农药设计中。
二维及三维定量构效关系(qsar)模型
定量结构- 活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）是一种研究化学物质结构与生物活性之间关系的数学模型。
QSAR 模型可以帮助我们预测化合物的生物活性、毒性、代谢稳定性等性质，从而在药物设计、化学品评估和环境风险评估等领域发挥作用。
二维QSAR 模型主要基于化合物的二维结构信息（如分子式、原子类型、键长等）与其生物活性之间的关系。
常见的二维QSAR 方法包括：基于量子化学的描述子、基于机器学习的算法（如支持向量机、神经网络等）以及基于统计方法的回归分析等。
三维QSAR 模型则进一步考虑了化合物的三维空间结构，通常采用分子对接技术、分子模拟方法以及人工智能算法等，从而更精确地描述化合物与生物靶点之间的相互作用。
三维QSAR 模型可以提供更准确的活性预测，但在计算复杂度和数据需求方面也相对较高。
以下是一个简单的二维QSAR 模型示例，使用MATLAB 编写：
1. 准备数据：首先，你需要一个包含化合物结构及其生物活性的数据集。
数据集通常包括分子的二维结构信息（如原子类型、键长等）以及对应的生物活性值（如IC50、Kd 等）。
2. 特征提取：使用适当的方法从化合物的二维结构中提取特征。
这些特征可以包括原子电荷、原子立体化学、键长、键角等。
3. 模型训练：根据提取的特征和生物活性数据，选择合适的机器学习算法（如支持向量机、神经网络等）训练模型。
4. 模型评估：使用交叉验证或其他方法对模型进行评估，确定模型的预测性能。
5. 活性预测：将训练好的模型应用于新的化合物结构，预测其生物活性。
定量构效关系
电性参数采用Hammett常数σ 。它表达取代基的电性效 应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用 Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ 是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（1）Hansch分析法的基本要求 所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核， 作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所 选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有 直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一 个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用 参数的5倍。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
2. 模式识别Free-Wilson法
• 这种方法假定分子的活性是母体化合物和取代基的活性贡 献之和，不论其它位置取代基变换与否，每一取代基对生 物活性的贡献是恒定的可加和的，与分子其它部位的基团 变化无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
• 基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子 与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达 作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度 高低，必然影响生物活性的强弱。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达
3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图形学相结 合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作用、推测 模拟受体图像、建立药物结构活性关系，并进行药物设 计的有力工具。
QSAR
3、分子叠加 file→align database 弹出下列界面
第三步 填入参数 调出刚才叠合好的数据库，方法：file→molecule spreadsheet→open 选中数据库名称 弹出下列界面
填入数据，一般第一列加入活性数据 用鼠标选中第二列，点击autofill，弹出下列界面
第四步 数据分析
活性数据及分子性质参数表
化合物 对应的活性
No.
y
x1
1
y1
x1,1
2
y2
x1,2
…
…
x1,…
n
yn
x1,n
分子结构参数
x2 x2,1 x2,2 x2,… x2,n
x… x…,1 x…,2 x…,… x…,n
xm xm,1 xm,2 xm,… xm,n
5）选择适当的建模手段。
下表对此作了并不十分严格的划分，对不同的研究问题，可以参照选择。
点击QSAR→Partial Least Squares，弹出如下界面
第五步 查看CoMFA图 在分析表格中点击QSAR→View QSAR→CoMFA,出现下列表格
选择show sterics→show或show electrostatics，出现立体或静电彩图
CoMSIA简介
比较分子相似性指数分析法 （Comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA）
为了使大家对QSAR方法有一个初步的概念，先简要介绍一下其基本过程：
1）收集药理活性数据。 数量上越多越好，品质方面，最 好是同一测试机构测试，且活性分布要广（以相差1到 数个数量级为宜）。
2）收集该类药物有关药学（包括药理学和药代动力学）方 面的知识。此步骤虽然对于QSAR过程来说不是必须的，但 这方面的知识对于参数的选择以及理解所建数学模型的物理 意义却是至关重要的。
蛋白激动剂筛选-概述说明以及解释
蛋白激动剂筛选-概述说明以及解释1. 引言1.1 概述蛋白激动剂筛选是一项重要的研究领域，它在药物开发和生命科学研究中起着至关重要的作用。
蛋白激动剂是指能够促进或增强特定蛋白质活性的化合物或分子。
它们可以通过与蛋白质发生特定的相互作用，调节生物体内多种生理过程和信号传导通路。
蛋白激动剂筛选的目的是从众多化合物中找到与目标蛋白特异性结合并能够激活其活性的化合物。
通过高通量筛选技术，可以快速筛选大量的化合物，并通过荧光标记、酶促反应等方法评估它们与目标蛋白的相互作用能力。
通过这些筛选方法，研究者可以发现新的药物靶点或调节蛋白功能的潜在分子。
蛋白激动剂筛选的方法和技术包括虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助筛选、晶体学、核磁共振等。
这些方法的发展和应用进一步推动了蛋白激动剂筛选领域的发展，并为药物开发提供了强有力的工具。
通过不断完善和改进筛选方法，研究者们能够更加高效地寻找并验证新的蛋白激动剂，为药物研发和治疗提供更多的选择。
本文将详细介绍蛋白激动剂的重要性以及目前常用的蛋白激动剂筛选方法和技术。
通过对已有文献和实验结果的总结与分析，我们将探讨蛋白激动剂筛选的现状和面临的挑战，并展望其未来的发展前景。
蛋白激动剂筛选的研究对于药物研发和治疗的进展具有重要意义，希望本文的内容能够为相关研究者提供有益的参考和指导。
1.2 文章结构文章结构部分可以包括以下内容：文章结构部分旨在提供读者对整篇文章的框架和组织方式的概览。
本文将按照以下顺序展开内容：首先，在引言部分，将介绍蛋白激动剂筛选的背景和意义，阐述该领域的研究重要性以及本文的研究目的。
接下来，正文部分将分为两个小节进行讨论。
2.1节将详细介绍蛋白激动剂的重要性，包括其在药物研发和治疗中的应用，并列举一些成功的案例。
2.2节将重点讨论蛋白激动剂筛选的方法和技术，包括分子对接、高通量筛选和计算机辅助筛选等常用技术，并分析它们的优缺点和适用范围。
最后，在结论部分，将对蛋白激动剂筛选的重要性和方法进行总结，强调该领域的研究价值和发展前景。
3D-QSAR的原理及研究方法简介
它的基本原理是：如果一组相似化合物以同 样的方式与受体部位发生相互作用，那么它 们的生物活性的强弱就取决于每个化合物周 围分子场的差别，这种分子场可以反映药物 分子和受体之间非键相互作用特性。近年来， 研究人员对传统的CoMFIA进行了大量的改进， 其中涉及到活性构象的确定，分子叠加规则、 分子场势函数的定义以及分子场变量的选取 等等，在很大程度上提高了CoMFA计算的成 功率。
3D-QSAR研究方法
比较分子场（CoMFA）法、 假设活性网格法（HASL）、 比较分子矩分析法（CoMMA）、 比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）、 距离几何学三位定量构效关系(DG 3D-QSAR)、 分子形状分析(MSA)、 虚拟受体(FR)等方法等。
• 比较分子力场分析方法(CoMFA)，是目前最为 成熟且应用最为广泛的方法。
3D-QSAR的基本原理
利用数学模式对药物的化学结构信息(如各种 取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学 计算参数)与其生物活性之间的关系进行定量分 析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这 种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性 能。
由于3D—QSAR直接反映药物分 子与受体三维空间上的互补性，更 准确表达了药物与受体之间的相互 作用，因此，近十多年来3D-QSAR 方法得到了迅速的发展。
3D-QSAR的基本原理 3D-QSAR研究方法
定量构效关系（QSAR）
定量构效关系是一种借助分子的理化 性质参数或结构参数，以数学和统计学手 段定量研究有机小分子与生物大分子相互 作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、 代谢、排泄等生理相关性质的方法。 QSAR可用来预测化学品在环境中的暴 露水平，同时又可对其生物活性作出评价。
3D-QSAR
酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究
酶抑制剂进行了三维定量构效关系研究， 得到了合理的构效关系模型 ( !DEFG 方法的计算结果还给出了虚拟 的受体模型，该模型说明了抑制剂与受体之间可能的相互作用 ( 由该虚拟受体模型得到的受体 0 配体相互作 用与 H=I&$J8K 药效团模型比较类似 ( 关键词 4 酪氨酸激酶抑制剂， 三维定量构效关系， 柔性原子受体模型 5 !DEFG A L,M+
异黄酮和喹诺酮衍生物的结构
*+, -./01.0/,- 23 ’-2345627, 578 90’72427, 8,/’65.’6,联系人 4 周家驹 5 607&894 ::;<=%> 9??( 8?7( &?( ?@ A (
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国家基础研究发展规划项目
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受体和配体原子之间的距离是模型距离，在 +,-./ 目前版本的计算结果中比实际的距离要稍 微大一些，这一点将会在 +,-./ 的下一版本中进团模型比较类似 )
中图分类号 4
酪氨酸激酶在一系列细胞活动的信号传导途 径中起着重要的作用 ( 很多类型的肿瘤因为有功 能紊乱的生长因子受体酪氨酸激酶， 从而导致不正 确的有丝分裂信号 ( 因此在包括癌症和其他许多 疾病的治疗研究中，酪氨酸激酶都是研究的目标和 对象 ( 在很多药物公司刚刚开始研究信号传导的 时候，表皮生长因子受体 5 6B!F A 酪氨酸激酶是文
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分子叠合
操作过程
根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 基于公共骨架的叠合 基于惯性距的叠合、 基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合 物结构的叠合等规则 物结构的叠合等规则 把优势构象重叠在一个能 包容全部化合物的空间网格
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31个甾体化合物的叠合图形
偏最小二乘法 交叉验证
+ 生物活性
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
建立等高线
红色 蓝色 绿色 黄色
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负电性基团 正电性基团 增大基团体积 减小基团体积
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CoMSIA
相比， 与CoMFA 相比，CoMSIA 在力场中引入了 与距离有关的高斯函数
CoMSIA是对 是对CoMFA方法的改进 是对 方法的改进
计算
受体拮抗剂 或激动剂
受体的活性部位 形状及作用方式
虚拟的受体模型
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比较分子场分析法 CoMFA
理论基础 如果1组化合物以同样的方式作用于同 如果 组化合物以同样的方式作用于同 一靶点，则其生物活性就取决于每个 一靶点， 化合物周围分子场的差别， 化合物周围分子场的差别，这种分子 场可以反映药物分子和靶点之间的非 键相互作用特性。 键相互作用特性。
用分子场研究药物与受体间的相互作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
前期准备 1.逐一建造各化合物的分子 逐一建造各化合物的分子 2.结构优化 结构优化 3.研究药物的优势构象 研究药物的优势构象 4.计算各原子的电荷密度 计算各原子的电荷密度
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比较分子场分析法 CoMFA
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
选择探针
H2O分子 分子 CH3探针 疏水作用和氢键作用 立体作用
（范德华力力场） 范德华力力场）
（静电力场） 静电力场）
H+探针
电性作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
确定QSAR方程 方程 确定 探针每移动一步长， 探针每移动一步长，计算其在网格上与各原 子相互作用的立体能和静电能
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三维定量构效关系 （3D-QSAR） ）
基于机制 受体结构（蛋白三维结构已知） 受体结构（蛋白三维结构已知）
分子对接法
CADD 基于结构
小分子（已知结构和活性） 小分子（已知结构和活性）
比较分子场分析法
(CoMFA)
Page 2LOGOFra bibliotek三维定量构效关系（ 三维定量构效关系（3D-QSAR） ） 一般研究过程
静电场 立体场
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静电场 立体场 疏水场 氢键供体场 氢键受体场
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4D-QSAR(分子排列和构象选择） 新方法 5D-QSAR和6D-QSAR
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