EMT上皮间质转化
上皮细胞间质化与间质细胞上皮化相互转化机制-细胞生物学论文-生物学论文
上皮细胞间质化与间质细胞上皮化相互转化机制-细胞生物学论文-生物学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——上皮细胞间质化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是上皮细胞通过特定程序从黏附细胞形态向具有间质表型游离细胞形态转化，并获得侵入细胞外基质能力的一系列转化过程。
这种后天获得运动能力的细胞在移行过程中可再次向上皮细胞或其他细胞类型转变，即间质细胞上皮化（mes-enchymal-epithelial transition,MET）。
EMT与MET的相互转化与肿瘤的发生、发展、转移关系密切[1-2].目前，EMT与肿瘤关系及其临床应用已成为研究热点。
1 EMT在生理过程中的作用1.1上皮细胞和间质细胞的特点根据上皮细胞和间质细胞在形态和功能上的不同，参与EMT 过程的这两种类型细胞有以下特点：（1）上皮细胞由单层/多层立方细胞或柱状细胞有规律的排列，它们由细胞间黏附复合体紧密黏附在一起，其基底膜具有使上皮细胞与其他组织分离的特性，显示出顶端-基底极性。
（2）间质细胞由于缺乏细胞间连接和极化作用，以个体细胞的形式存在于基质中[3].1.2 EMT的功能分型EMT过程根据不同的功能影响分为3种类型Ⅰ型EMT与胚胎形成、器官发育相关，包括在胚胎发育时期原始的上皮细胞向移行的间充质细胞转变的过程。
着床后第1次EMT发生在胚层分化清楚后的原肠胚，初级EMT分化产生不同的细胞类型，中胚层细胞沿着胚胎中轴线压缩形成不同的细胞。
除脊索以外，所有来源于早期中胚层的胚胎结构都将通过连续的EMT和MET改变最后形成不同的器官和组织[1,4].Ⅰ型EMT 与创伤修复，组织再生和器官纤维化有关[5-6].在创伤和炎症损伤刺激下，组织中成熟上皮或内皮细胞转化形成成纤维细胞及其他相关细胞，导致组织重构，这种EMT过程在刺激消失后终止[2,7].Ⅰ型EMT与肿瘤形成及转移相关，发生转化的上皮癌细胞在基因（特别是与克隆产物相关的基因）和表观遗传学方面与正常上皮细胞不同，在局部肿瘤的发展过程中起重要作用：癌细胞向间质细胞表现转化而具有侵袭性并向肿瘤发展[5].成人生理的EMT 是一个形态学过程，特征是从上皮表型到间质特性的转变，细胞凋亡和替换比率与组织功能保持着平衡，从而维持内环境的稳态。
EMT上皮间质转化
表达增加
N-cadherin Vimentin 波形蛋白 Fibronectin 纤维结合素 Snail1 (Snail) Snail2(Slug) Twist Goosecoid FOXC2 Sox10 MMP-2 MMP-3 MMP-9 Integrin vß6 整连蛋白
Transition (EMT)
病理学系 林琛莅 igene@
EMT的定义
上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细 胞表型的转变并获得迁移的能力。 EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使 在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分 离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口 愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。
EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤 细胞得以浸润和转移到远处部位。 在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
肿瘤演进过程中的EMT
肿瘤细胞EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。 上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。
上皮细胞间充质细胞所有动物都从上皮细胞起源上述两种细胞构成了三个胚层细胞层状排列细胞与细胞相邻相邻细胞间有连接和粘附紧密连接防止细胞离散包绕形成3d空间在结构上有明确的界限极性游离面和基底面有差异附着于不同的基底具备不同的功能由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的移动如胚胎发育各胚层细胞的迁移
上皮间质转化 Epithelial-Mesenchymal
细胞的分类
上皮细胞 间（充）质细胞 所有动物都从上皮细胞起源 上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列 细胞与细胞相邻 相邻细胞间有连接和粘附 紧密连接防止细胞离散 包绕形成3D空间 在结构上有明确的界限
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。
上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、早期治疗有着非常重要的意义。
标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获得间质细胞特性等。
从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。
经过长期实验发现，EMT 对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT 的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。
1EMT的概念在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充分。
1982年，Garry Greenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状态，EMT概念由此被提出来。
若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。
同时，还观察到上皮细胞标志物的表达下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上调。
2EMT的形成及肿瘤转移导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、MicroRNA等方面的变化。
这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。
肿瘤上皮间质转化
在非可控炎症状态下，炎症因子TGF-β、TNF-α、 IL-1、IL-6持续上调，激活NF-КB和STAT3等信号 通路，下调E-cad，诱导间质标记物和MMPs的表 达，诱导EMT的发生
NF-КB是炎症信号通路的分子开关，也是沟通非 可控性炎症与EMT之间的“桥梁”，激活EMT相 关的转录因子如slug、Twist，Zeb，诱导MMP-2， 9的表达，促进基底膜的降解，从而诱导和促进 EMT发生
——Greenburg,et al. J Cell Biol,1982,95,333-339
目前研究发现EMT是肿瘤转移的“第一 步”，其与肿瘤的发生、发展有关， 癌细胞发生EMT后能获得更强侵袭和转 移能力，还对肿瘤细胞的耐药性产生 影响。
肿瘤EMT现象的实质
具有上皮来源特征性的肿瘤细胞, 通过EMT 获得间质细胞样的高迁移运动、侵袭浸润 能力
• 在某些不确定因素的存在下，如持续的或 低强度的刺激，靶组织处于长期或过度反 应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式 下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反 应的持续进行，表现为“非可控性炎症” 状态。
非可控性炎症与肿瘤密切相关
• 肿瘤是永不痊愈的创伤 • 炎症是肿瘤的十大特征之一
自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）； 抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无 限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血 管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移 (Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁 (Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症 （Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常 （Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和 突变（Genome Instability and Mutation）
上皮间质转化的生物学意义
上皮间质转化的生物学意义
上皮间质转化（EMT）是一种细胞生物学过程，指的是上皮细胞
通过失去上皮细胞特征并获得间质细胞特征的转变。
这一过程在胚
胎发育、器官形成以及疾病发展中都起着重要作用。
首先，EMT在胚胎发育中起着关键作用。
在胚胎发育过程中，EMT使得上皮细胞能够从原初胚层移动到其他位置，参与形成不同
器官和组织的结构。
这对于胚胎的正常发育至关重要。
其次，EMT在组织修复和再生中也发挥作用。
在受伤或炎症的
情况下，上皮细胞可以通过EMT转变为间质细胞，从而参与组织修
复和再生过程。
这有助于恢复受损组织的结构和功能。
另外，EMT与肿瘤的发展和转移密切相关。
许多研究表明，肿
瘤细胞可以通过EMT获得更多的迁移和侵袭性，从而促进肿瘤的转
移和扩散。
因此，EMT被认为是肿瘤转移的重要机制之一。
此外，EMT还与纤维化和炎症反应相关。
在一些疾病状态下，
如肝纤维化和慢性肾脏病，EMT被认为是疾病进展的重要因素之一。
总的来说，上皮间质转化在生物学中具有多种重要的生物学意义，涉及胚胎发育、组织修复和再生、肿瘤发展和转移以及疾病进展等多个方面。
对于理解这一生物学过程的意义，有助于我们更好地认识细胞和组织的多样性以及相关疾病的发生发展机制。
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用摘要】上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。
在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。
【关键词】上皮-间质转化转化生长因子-β肺纤维化【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。
其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。
1 EMT的分类近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。
2 EMT的发生机制TGF-β是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-β信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。
2.1 Smads依赖通路TGF-β首先与TGF-β II型受体（TβRII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-β I型受体（TβRI）识别并结合，形成三聚体。
被TβRII磷酸化的TβRI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。
文献报道，阻断TβRI能够阻断TGF-β诱导EMT的发生[3]。
表明TGF-β/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。
2.2 非Smads依赖通路在EMT中，TGF-β与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。
EMT上皮间质转化概述
脊索动物的神经胚形成
组织中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho
核堆积
– – – – – – ß -catenin Smad-2/3 NF-B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist
转
化
EMT的重要事件
基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变， 分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth
Hay 首次发现并
定义。
与胚胎发育的早期有联系。 可逆的过程。 EMT
Metastable
MET
EMT Markers
表达减少
– – – – E-cadheren 钙粘蛋白 Desmoplakin Cytokeratin 细胞角蛋白 Occludin
Snail在上皮细胞间质转化中的作用及对ZEB1调控的研究的开报告
Snail在上皮细胞间质转化中的作用及对ZEB1调控
的研究的开���报告
引言：
上皮-间质转化（EMT）是一种生物学过程，其中单个正常上皮细胞
通过一系列分子和细胞结构的改变转化为具有间质特性的细胞。
EMT在
生物学中有着重要的贡献，如胚胎发育、组织再生和癌症转移。
Snail是EMT的主要调节因子，在许多肿瘤中被发现表达。
研究目的：
探索Snail在EMT中的作用以及它在上皮细胞中对ZEB1调控的影响。
材料和方法：
我们使用了两个不同的人类肾上腺皮质上皮细胞系（H295R和NCI-
H295R），通过使用QPCR、免疫印迹和免疫荧光技术测量Snail和ZEB1的表达水平。
同时，我们对以上信息进行生物信息学分析。
最后，我们
使用Western blot和实时荧光定量PCR评估Snail对ZEB1 mRNA和蛋白质水平的影响。
结果：
我们发现Snail表达水平在肾上腺癌细胞系NCI-H295R中显著高于
H295R。
此外，在NCI-H295R中，ZEB1表达水平显著高于H295R。
生
物信息学分析显示Snail的表达与ZEB1的表达在人类肾上腺上皮肿瘤中
高度相关。
实验结果还表明，Snail能够通过下调ZEB1的蛋白表达并抑
制其mRNA水平来影响EMT。
结论：
我们的结果表明Snail在调节EMT过程中发挥重要的作用，并通过对ZEB1的调节来控制EMT。
这项研究为肿瘤治疗提供了新的方向，即寻找可降低Snail的表达和影响其对ZEB1的调节的新药物。
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Transition (EMT)
病理学系 林琛莅 igene@
EMT的定义
上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细 胞表型的转变并获得迁移的能力。 EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使 在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分 离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口 愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。
由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的 移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。
间质细胞的特征
结构松散 很少有细胞间的连接 微弱的粘附有利于移动 形成不规则的结构（成分和密度） 外形可塑
间质细胞的特征
缺乏局部专化性 细胞单个的移动 迁移的机理不同
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth Hay 首次发现并定 义。 与胚胎发育的早期有联系。 可逆的过程。 EMT Metastable MET
EMT与胚胎发育
单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。 早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接， 构成囊胚腔。 原始的结构就是上皮折叠排列成球形。
EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
外胚层 中胚层 内胚层 这个过程称为原肠胚形成
原肠胚形成
分两个阶段
上皮层卷曲形成原始消化管
基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离， 爬行进入囊胚腔
细胞的分类
上皮细胞 间（充）质细胞 所有动物都从上皮细胞起源 上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列 细胞与细胞相邻 相邻细胞间有连接和粘附 紧密连接防止细胞离散 包绕形成3D空间 在结构上有明确的界限
上皮细胞的特征
极性 游离面和基底面有差异
附着于不同的基底 具备不同的功能
表达增加
N-cadherin Vimentin 波形蛋白 Fibronectin 纤维结合素 Snail1 (Snail) Snail2(Slug) Twist Goosecoid FOXC2 Sox10 MMP-2 MMP-3 MMP-9 Integrin vß6 整连蛋白
EMT and Colorectal Cancer
EMT与纤维化
肺纤维化中的EMT证据：间质细胞表达pro-SPC和N-cadherin。
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脊索动物的神经胚形成
组织中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-to-bluegraded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
EMT Markers
表达减少
E-cadheren 钙粘蛋白 Desmoplakin Cytokeratin 细胞角蛋白 Occludin
活性增加
ILK GSK-3ß Rho
核堆积
ß-catenin Smad-2/3 NF-B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist
EMT促进肿瘤的机制
EMT促进肿瘤细胞的浸润和迁移 EMT促进肿瘤的转移 EMT使细胞逃逸凋亡（HGF, EGF, FGF, TGF-ß）
TGF- and Chick Heart
NBT II 细胞和鼠原肠胚形成的 EMT signal pathway
Sarcomas and Carcinomas
转化
EMT的重要事件
基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变， 分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。 细胞分泌基质降解酶，改变或破坏基底膜。 通过肌动蛋白-肌球蛋白的收缩和或细胞粘附的变 化，改变细胞形态。 去上皮化，丧失极性、细胞连接等。 执行间质细胞的功能。
EMT的步骤
A：诱发因素 B：细胞骨架重构，向心 性收缩 C-E：纵向延伸，脱离基 底膜，伸出突起，破坏基 底膜，表达间质细胞的粘 附分子，至脱落。
EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤 细胞得以浸润和转移到远处部位。 在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
肿瘤演进过程中的EMT
肿瘤细胞EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。 上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。