4种不同类型磷结合剂短期疗效和安全性观察
如何合理选择磷结合剂 (2)

如何合理选择磷结合剂维持CKD患者钙磷代谢平衡的药物治疗主要是磷结合剂的使用。
目前所使用的磷结合剂主要包括含钙磷结合剂、非含钙磷结合剂以及含铝磷结合剂。
但由于研究表明长期使用含铝磷结合剂可导致铝在骨骼、神经系统沉积,有诱发骨病和神经毒性的潜在铝中毒危险,因此,含铝磷结合剂不作为长期降磷治疗的选择。
长期使用的磷结合剂主要选择含钙磷结合剂,及非含钙磷结合剂两类。
其选择主要基于以下因素:血钙及PTH水平,是否存在无动力性骨病和/或血管钙化,药物作用效果及其不良反应。
1.根据血钙水平选择含钙磷结合剂既能降磷,也能补钙。
因此,当患者血钙水平降低或在正常范围时,降磷治疗可选择含钙磷结合剂。
有研究证实,含钙磷结合剂治疗的患者血钙水平较非含钙磷结合剂高,且高钙血症发生率更高。
因此,当患者高磷血症合并高钙血症时,应选择非含钙磷结合剂。
2.根据iPTH水平或骨形态选择研究证实,含钙磷结合剂治疗组患者iPTH下降明显,且有较多患者出现iPTH水平低于150pg/mL,而非含钙磷结合剂(司维拉姆或碳酸镧)对iPTH影响小。
因此当高磷血症患者伴iPTH水平高于目标值高限或在目标值范围内时,可选择含钙磷结合剂降磷治疗;与司维拉姆或碳酸镧相比,含钙制剂更容易导致低转运骨病。
当iPTH水平<150pg/ml时,往往提示患者存在低转运骨病,因此,当iPTH持续降低(低于目标值上线2倍),和/或存在低转运骨病时,需限制使用含钙磷结合剂,而选择非含钙磷结合剂。
3.根据是否存在血管钙化选择研究证实,非含钙磷结合剂较含钙制剂能明显延缓CKD患者血管钙化的进展。
因此,对有持续高磷伴血管钙化的患者,我们应该限制含钙磷结合剂的使用,尽量选用非含钙磷结合剂用于降磷治疗。
醋酸钙联合碳酸镧对尿毒症患者钙磷代谢及心脏瓣膜钙化的临床研究

DOI:10.16662/ki.1674-0742.2023.29.104醋酸钙联合碳酸镧对尿毒症患者钙磷代谢及心脏瓣膜钙化的临床研究陈晴,陈仁芬,谢丽红福建省龙岩人民医院肾内科,福建龙岩364000[摘要]目的探讨醋酸钙联合碳酸镧对尿毒症患者钙磷代谢及心脏瓣膜钙化的临床效果。
方法方便选择2020年5月—2023年5月在福建省龙岩人民医院诊治的尿毒症患者140例,根据治疗方法分为两组,各70例。
所有患者都给予血液透析治疗,对照组在透析期间给予醋酸钙治疗,观察组在对照组治疗的基础上给予碳酸镧治疗,两组都治疗观察3个月,记录钙磷代谢及心脏瓣膜钙化变化情况。
结果治疗后两组尿素清除指数值高于治疗前,肌酐清除率值低于治疗前,且观察组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
治疗后两组血磷水平低于治疗前,观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗前后血钙水平对比,差异无统计学意义(P>0.05)。
治疗后两组血清肿瘤坏死因子、白细胞介素-6含量低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
观察组治疗期间的心脏瓣膜钙化发生率为2.86%,低于对照组的15.71%,差异有统计学意义(χ2=59.566,P<0.05)。
结论在尿毒症患者透析中应用醋酸钙联合碳酸镧治疗能调节钙磷代谢,减少心脏瓣膜钙化的发生,抑制炎症因子的表达,从而促进改善患者的肾功能。
[关键词]血液透析;醋酸钙;碳酸镧;尿毒症;钙磷代谢;心脏瓣膜钙化[中图分类号]R692.5 [文献标识码] A [文章编号]1674-0742(2023)10(b)-0104-04Clinical Study of Calcium Acetate Combined with Lanthanum Carbonate on Calcium and Phosphorus Metabolism and Cardiac Valve Calcification in Patients with UremiaCHEN Qing, CHEN Renfen, XIE LihongDepartment of Nephrology, Longyan People's Hospital, Longyan, Fujian Province, 364000 China[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of calcium acetate combined with lanthanum carbonate on cal⁃cium and phosphorus metabolism and cardiac valve calcification in patients with uremia. Methods A total of 140 ure⁃mia patients diagnosed and treated in Longyan People's Hospital of Fujian Province from May 2020 to May 2023 were conveniently selected and divided into two groups according to treatment methods, with 70 cases in each group. All pa⁃tients were treated with hemodialysis, the control group was treated with calcium acetate during dialysis, and the obser⁃vation group was treated with lanthanum carbonate on the basis of the control group. Both groups were treated and ob⁃served for 3 months, and the changes of calcium and phosphorus metabolism and heart valve calcification were re⁃corded. Results After treatment, the urea clearance index value of the two groups was higher than before treatment, and the creatinine clearance value was lower than before treatment, and the observation group was better than the con⁃trol group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, the blood phosphorus level of the two groups was lower than before treatment, and the observation group was lower than the control group, and the differ⁃ence was statistically significant (P<0.05). There was no statistically significant difference in blood calcium level be⁃tween the two groups before and after treatment (P>0.05). After treatment, the serum tumor necrosis factor and inter⁃leukin-6 contents in 2 groups were lower than before treatment, and the observation group was lower than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). The incidence of cardiac valve calcification in the ob⁃[作者简介] 陈晴(1987-),女,本科,主治医师,研究方向为肾内科血液净化、血管通路。
血液透析病人高磷血症的治疗[指南]
![血液透析病人高磷血症的治疗[指南]](https://img.taocdn.com/s3/m/7c0426836aec0975f46527d3240c844769eaa00c.png)
血液透析病人高磷血症的治疗高磷血症是慢性肾功能衰竭的常见并发症,近四十年来,在尿毒症血液透析病人高磷血症的治疗方面有了较多改进, 但血磷的控制仍然是透析病人需要解决的一个重要问题。
血液透析对磷的清除极为有限,饮食限制可造成营养不良和生活不便;目前常用的磷结合剂在控制血磷的同时可引起较为严重的并发症。
铝制剂是应用最早且有效的磷结合剂,但因铝在体内蓄积危害较重,使其使用受到限制。
钙盐,特别是碳酸钙和醋酸钙,目前被广泛用于治疗高磷血症,但钙的吸收可引起血钙升高,招致或促进软组织钙化,且不能使高磷血症得到长期的理想控制。
因此,如何有效地控制透析病人的高磷血症仍然是肾脏病领域中需要加强研究的内容之一。
本文就血液透析病人高磷血症的有关治疗进展综述如下。
一、高磷血症与肾功能衰竭高磷血症是指血清磷的水平超过4.5mg/dl。
血磷增高与肾脏疾病的进展、继发性甲旁亢、肾性骨病以及软组织钙化都有密切的关系。
在慢性肾功能衰竭的早期,肾小球滤过率(GFR)降低到40-80ml/分时磷的代谢即开始发生变化,轻度血磷升高,刺激甲状旁腺激素(PTH)分泌增加。
PTH上升使肾小管对磷的重吸收减少,促进肾脏对磷的排泄,血磷下降。
当GFR进一步降低到20-30ml/分时,虽有血PTH的升高,但有效肾单位减少,肾小管对PTH的反应能力也下降,肾脏对磷的排泄发生障碍,磷即开始在体内蓄积,导致血磷持续升高。
二、高磷血症的临床意义血液透析病人的血磷水平一般在4.5mg/dl,但部分病人常高于6.5mg/dl。
研究表明,透析病人的血磷水平与病人的死亡率之间有直接的关系,在透析超过一年的病人中,血磷水平>6.5mg/dl时,病人的死亡危险性比2.4-6.5mg/dl时增加27%; 血磷>7mg/dl时,病人死亡率显著增高。
血磷升高引起的钙磷乘积增加可导致转移性钙化,钙磷乘积>72时,病人的死亡率增高>34%。
1.高磷血症与继发性甲旁亢高磷血症可直接或通过PTH-甲旁腺轴对透析病人的生存构成影响。
2023年高磷血症的治疗与管理解析

0.5
0 实验组 对照组
限制磷摄入的措施
6个月后实验组和对照组的 磷摄入量和血磷下降程度3
一项实验性研究,纳入了80例之前3个月平均血磷>5.5 mg/dL的患者分配为强化饮食干预(实验组,n=41)或普通饮食建议(对照组,n=39),研究为期6个月。旨在评估饮食 干预对血透患者减少磷摄入和改善钙磷代谢的有效性,
4.0-4.9 5.0-5.9 6.0-6.9 7.0-7.9 8.0-8.9
≥9.0
血磷水平
(mg/dL)
血钙、磷和iPTH水平对生存率的影响
CKD患者血磷升高易引发SHPT、血管钙化等不良事件
发生高磷血症的OR (血磷≥5.5 mg/dl)
PTH是高磷血症的显著、独立预测因素2,长期高磷血症可诱发SHPT,并能引起心脑血管病变和严重心脑血管事件,是ESRD 患者心脑血管疾病发生率和死亡率增高的重要因素2
磷结合剂与安慰剂比较降磷效果的网状Meta分析
铝剂 醋酸/碳酸钙 钙剂+镁剂
镧剂 柠檬酸铁 司维拉姆
疗效 有 有 有 有 有 有
多效性 无 无 无 无 无 有
蓄积 有 有 有 部分 有 无
不同磷结合剂的疗效与安全性比较
注:OR>1表示与安慰剂相比,磷结合剂更容易达到降磷效果
一项网状Meta分析1,纳入77项研究12,562例CKD患者,亚组分析纳入21项研究2,382例患者,主要研究终点是全因死亡率 一项系统性回顾研究2,综述了近年来有关CKD患者非药物降磷措施及其存在的问题,以及磷结合剂对CKD患者发病率及死亡率的影响
2023年高磷血症的治疗与管理解析
目录
CONTENTS
1 磷是CKD-MBD临床管理的核心 2 新降磷时代下高磷血症患者的管理策略:3D原则 3 司维拉姆在透析患者高磷血症管理中的应用价值
降磷药物知多少

降磷药物知多少终末期肾脏病患者的血磷一直是萦绕在医生心头的难题,日常诊疗中会使用到很多的磷结合剂,今天通过一个简短的介绍,回顾一下常见的降磷药物。
血磷升高的机制人体从食物中摄取的磷主要从肠道吸收,机体通过肾脏排出、肠道分泌以及骨骼沉积等多种方式保证体内磷的代谢平衡,其中肾脏排泄位居主导地位,其中绝大多数磷由肾脏排泄(大约占70%),剩余部分由粪便排出。
在CKD 的早期尿磷已有下降,并且进行性下降到CKD 5 期。
在 CKD 早期,FGF-23 抑制近端肾小管磷的重吸收,但是随着疾病的进展,当肾小球滤过率(GFR)降至20 ~ 30 ml/min 以下,FGF-23 不能有效地调控磷的排泄,血磷水平开始升高。
另一方面,在 CKD 早期低钙血症刺激 PTH 的分泌,血浆 PTH 水平的升高,增加1α 羟化酶的活性,使肾脏 1,25(OH)2D3 的产生暂时维持稳定,因此血磷水平仍可波动在理想范围内。
但随着 CKD 的进展,继发性甲旁亢促进成骨细胞、破骨细胞的活性,最终导致骨钙和磷释放入血液中,血磷升高进入无法代偿阶段。
很多研究结果表明高磷血症可致心血管钙化,左心室肥厚,心血管全因死亡率增加。
2017 KDIGO 指南建议对于CKD 3~5 期患者,建议将血磷维持在正常范围内(0.87~1.45 mmol/L)。
治疗磷的代谢平衡主要通过胃肠道吸收,肾脏排泄,骨转运和矿化来实现,因此血磷的管理遵循diets(食物) 限制磷,dialysis(透析)清除磷,drugs(药物)结合磷,这三大原则(3D原则)。
限制膳食中的磷酸盐是预防和管理高磷血症的第一步,食物中的磷可分为有机磷和无机磷,其中无机磷几乎完全被肠道吸收。
加工食品中的添加剂含有较多的无机磷,大多数食品营养成分表中未标识准确的磷含量,对于限制磷存在难度。
此外,蛋白质食物是有机磷的主要来源,饮食中的磷限制常使蛋白质的摄入降低,导致营养不良所以仅靠饮食控制很难达到治疗目的;常规透析(3 次/周×4 h)可清除800~1000 mg 的磷,研究表明使用高通量的透析膜可增加血磷的清除。
各种磷结合剂合理应用

第二十七页,共29页。
谢谢欣赏
第二十八页,共29页。
内容总结
各种磷结合剂合理应用。22021/11/14。CKD-MBD治疗的目的是维持血钙、磷、维生 素D水平尽可能接近正常以阻止甲状旁腺细胞肥大。葡萄糖酸钙片2片一天三次。仅有10
No %~20%经肾脏排出,。考虑到专家们都是些“流行歌手〞、“搬运工〞,我们。纯碳酸
今天参加会议交流的提纲:
1.CKD-MBD 治疗概述。
2.降磷是第一位的,磷为什么会高? 3.如何控制高磷?
4.各种磷结合剂简介。
5.含钙的磷结合剂如何使用?
6.不含钙的磷结合剂如何使用?
7.选谁?碳酸镧 or 司维拉姆 8.总结、思考及展望!
时间大约 30分钟
第五页,共29页。
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1.CKD-MBD 治疗概述
第十五页,共29页。
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提一下氢氧化铝
氢氧化铝(胃舒平,即氢氧化铝) ,70年代高磷血 症的标准治疗药物,目前已不常规应用,仅在其 他药物治疗无效时短期使用;血磷高于 7.0mg/dl(2.26mmol/L,呵呵)可以短期应用含铝 的磷结合剂,但是不要超过4周〔D级〕。
提一下葡萄糖酸钙片
第九页,共29页。
西那卡塞,拟钙剂,能够模仿甚至
增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的 作用,迅速降低血PTH,抑制甲状旁腺组织 增生,有效降磷及PTH;
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2.降磷是第一位的,磷为什么会高?
高磷的危害,略; 那么透析患者为什么磷总是高的?
钙
吸收
食入钙的
20%~25%
由肠道吸 收
排泄
降磷药物大集合,不可“不鸡丢”!

降磷药物大集合,不可“不鸡丢”!‖降磷药物知多少开篇语:血磷那么高,查房问吃的什么降磷药,竟然回答“不鸡丢”,来来来,马上好给大家盘点一下!高磷血症是终末期肾脏病患者的常见并发症。
DOPPS研究表明,我国透析患者高磷血症患病率高达78%。
高磷血症与FGF23升高、继发性甲状旁腺功能亢进、血管钙化和心血管疾病的发生、发展有关。
人体内的磷主要来源于食物,维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者建议日摄磷量维持在0.8-1g,对于高磷血症的患者,优先选择低磷饮食控制血磷水平。
而常规的血液透析一次仅能清除约800mg的磷。
由此可见,透析对血磷的清除非常有限,要想让MHD患者血磷水平达标,除饮食建议外,药物治疗也是必不可少的。
在高磷血症的药物治疗中,磷酸盐结合剂发挥着举足轻重的作用。
以下就降磷药物做一简述。
01含铝磷结合剂第一类药物是含铝磷结合剂,它耐受性好,价格低廉,能够显著降低血清磷水平。
但是,长期服用该类药物可能会导致铝中毒,引起严重不良后果,如铝相关性营养不良、中枢神经系统损害等,需动态检测血铝水平。
因此,含铝磷结合剂已逐渐被淘汰,即使是消化科开出的缓解胃酸症状的“铝碳酸镁片”也不建议吃。
02含钙磷结合剂第二类药物为含钙磷结合剂,主要是醋酸钙和碳酸钙。
自20世纪80年代末以来,该类药物替代含铝磷结合剂用于治疗高磷血症。
然而,含钙磷结合剂增加肠道钙的吸收,这可能会导致高钙血症,研究表明,使用醋酸钙的患者高钙血症发生率较高。
钙负荷的增加会加速血管钙化,导致更高的心血管事件发生率和全因死亡率。
所以,2017年KDIGO指南建议限制含钙磷结合剂的用量。
03非含钙、含铝磷结合剂第三类药物为非含钙、含铝磷结合剂,经典药物包括碳酸镧和司维拉姆。
司维拉姆是首个被批准作为非含钙磷结合剂用于临床的药物,它是一种高分子化合物,具有高效降磷作用。
司维拉姆与炎性细胞因子、尿酸水平下降及内皮功能改善有关。
2023年看新型磷结合剂对透析患者心血管预后的改善作用解析

>7.5%
2.25(0.64-7.93)
CAC(=0)
6.09(1.94-19.10)
CAC(0~100) CAC(>100)
10.00(4.76-21.00)
HR
0
10
20
(95%CI)
在校正性别、种族和诊所地点后,CAC与心血管疾病
发生的风险比
注:CAC:冠状动脉钙化;CKD:慢性肾脏病;AAC:腹主动脉钙化;HR:风险比
透析患者血磷水平与全因死亡、心血管事件的关系
注:HR:风险比 DOOPS研究是一项前瞻性队列研究, 纳入了DOPPS I(1996-2001)、DOPPS II(2002-2004)、DOPPS III(2005-2007)的25,588例ESRD 血透患者,随访10年,旨在评估血磷、血 钙、PTH与死亡风险的相关性,使用Cox模型计算全因和心血管死亡率的校正风险比
<5.0% CAC(=0) CAC(0~100)
1 1.28(0.36-4.60)
CAC(>100)
3.16(1.46-6.84)
5.0%~7.5% CAC(=0) CAC(0~100) CAC(>100)
2.45(1.05-5.71) 2.41(0.76-7.64) 6.70(3.18-14.10)
基线 治疗后 P=0.001
2.54
P<0.001 0.064
心脏标志物
P=0.005 2.2
2.21
0.056
1.9
基线血磷(mmo治l/L疗)后
cTnT(ng/mL)
CK-MB(U/L)
注:CK-MB:肌酸激酶同工酶
血透患者降磷治疗后血磷水平及心脏标志物水平变化
一项横断面研究,纳入了151例成人CKD患者,以探讨血磷与心脏标志物的关系,包括cTnT、MYO、CK-MB、BNP。之后前瞻性地观察了64位血液透析患者通 过服用磷结合剂3个月后降低血磷水平对心脏标志物的影响。最后,将人体心肌细胞暴露于不同浓度的无机磷中,以检查其潜在机制
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中 图分 类 号 : R 3 1 8 . 1 6
文献 标 识 码 : A
d o i : 1 0 . 3 9 6 9 / j . i s s n . 1 6 7 1 - 4 0 9 1 . 2 0 1 3 . 1 1 . 0 1 4
维持性 血液透析 ( M a i n t e n a n c e h e m o d i a l y s i s
实 验数 据 使用 S P S S 1 3 . 0 软 件 包 进 行 统 计 学 处 理 。计量 资料采 用均 数 ±标准 差表示 。 自身前 后对 照采 用 配对 t t !验 或者 秩和 检验 。组 问 比较 采用 单
2 0 1 2年 3 月  ̄2 0 1 2 年 7月 间 , 中 山大 学 附 属 第
式、 改变透析模式等方法后 , 血 磷 >1 . 7 8 m m o l / L患 者共 1 1 8 例, 占7 3 . 2 9 % 。共 5 2 例入 组 。其 中男性 3 2
例, 女性 2 O 例, 平 均 年龄 为 : ( 5 6 . 8 1 ±1 5 . 6 2 ) 岁. 透
析龄为 ( 4 8 . 2 3 ±l 3 . 2 6 ) 月 。2 周 内患 者均 采用 H D 透
M H D ) 患者 常并 发钙 磷代 谢 紊乱 。高磷 血症 在 M H D 患
者 继发 性 甲状旁 腺功 能亢进 、 矿 物质及 骨代 谢异 常 、 皮 肤瘙 痒及 心血 管并 发症 中起着 重要 的作 用 。控 制 高 磷 血症 是 M H D 患者 的重要 治 疗 目标 。最近 的 2 0 0 9 年K D I G O 关于M H D患者 C K D — M B D 指 南提 出 , 对 于慢 性 肾脏 病 ( c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e , C K D ) 5 D( 2 B ) 患者
检 测使 用紫 外直接 法 。i P T H 检 测使 用化 学发光 法 。
1 . 3 不 良反应观察
析 器 在 临床 的推 广使 用 , 增 加 了蛋 白质摄 入 量 的要 求, 而 磷在 蛋 白质 中的含 量高 , 控制饮 食 中 的磷 摄入 易致 低 蛋 白血 症 和营 养 不 良, 临床 上 不 仅 需加 强血 液 净 化 治 疗 之 外 常 加 用 口服 的磷 结合 剂 来 降低 血
五医院M H D 患者 1 6 1 例, 通 过 调整 饮食 、 改 善 生活 方
因素 方 差分 析 , 两两 比较 采 用 L S D 法 。率 的 比较 采
用 卡方检验 。P <O . 0 5 , 差异 有统计 学 意义 。 2 结果 2 . 1 5 组患者 2 周前后 血清 总钙 、 血磷、 钙 磷乘积 、 i P T H自身对 比 ( 见表 1 ) 。
磷。
包 括消 化系 统不 良反应 , 如恶 心 、 呕吐 、 泛酸、 腹 胀、 腹泻 、 便秘等; 神 经系 统 不 良反应 , 如精 神错 乱 、 视物模糊、 肢 体感 觉异 常 等 ; 循环 系 统 不 良反 应 , 如
胸 闷、 呼吸 困难等 。 1 . 4 统计 学处理
本研 究 目的即通 过观 察 4 种不 同类 型 的磷 结合 剂 的临床疗 效 , 给 临床 治疗 带来 更好 的选择 。 1 对象 与方法 1 . 1 研 究对象
A组 患 者 l 2人 服 用 碳 酸 钙 3 0 0 m g / 次、 2次/ 日 ( 惠 氏制药 有 限公 司生产 , 国药准 字 H 1 0 9 5 0 0 2 9 ) 。B
组 患者 l 3 人 服 用碳 酸 镧 5 0 0 m g / 次、 2 次/ 日( 英 国公
高磷血 症在 M H D患者 中的发 病率 为 5 0 %  ̄7 0 % 左
1 . 2 研 究方 法
2 . 2 5 组患者 2 周前后 血清 总钙 、 血磷、 钙 磷乘 积 、
i P T H 变 化值组 间对 比 ( 见表2 ) 。
2 . 3 不 良反应
不 良反 应 发 生 率 , A 、 B 、 C 、 D 4 组 对 比无 统 计 学
差异 ( P >O . 0 5 ) 。 3 讨 论
析模式 , 透 析 器 为 高 通 量透 析 器 一 费森尤斯 F X 1 0 0 ,
透析 液 c a 。 为1 . 5 m m o l / L , 透析总 时间为 1 2 . 0 ~ 1 4 . O h / 周 。服 药 前 患者 年 龄 、 透 析龄 差 异 无 统计 学 意义 。所有 患者均 停止 服用 活性维 生素 D 3 l 周。
・ 6 3 2 ・
虫 国 速 渔
墨 生
簋 2 鲞簋 l 1 期 C h i n J B l o o d P u r i f ,N o v e m b e r , 2 0 1 3 , V o 1 . 1 2 , N o . 1 I
・
短 篇 论著 ・
4 种不 同类型磷 结合剂短期疗效和 安全性观察
建 议 使用 磷 结合 剂 降低 高磷 血症 。随着 高通 量透
磷 结合 剂 。所 有 患 者 均 在清 晨 透 析前 空腹 采 血 送 检 。分 别在 服药前 后检 测血清 总钙 、 血磷 、 全段 甲状
旁 腺激 素 ( i P T H ) 。血钙 检测 使用偶 氮 ̄ , I I I 法 。血磷
司, 批号 A E 1 6 1 ) 。C 组 患者 1 0 例 服 用 盐酸 司 维拉 姆 8 0 0 m g / 次 、2次/ 日 ( 美 国 G e n z y m e 公 司 ,批 号
4 2 3 9 0 A ) ;D组 患 者 8 人 服 用氢 氧 化 铝 3 0 0 m g 、 3 次/ 日, 国药 准 字 H 4 4 0 2 1 2 8 8 ) ; E 组患者9 例 未 服 用任 何