胃肠屏障2012

生长因子GH
• 可促进细胞生长,促进蛋白合成, 减少分解 代谢期体蛋白和体细胞群的丢失量, 改善氨 平衡。
膳食纤维与短链脂肪酸(SCFA)
• 为结肠上皮细胞的增殖及黏膜的生长提供 代谢能源，营养结肠黏膜，增加结肠黏膜 上皮细胞增殖的活性，延缓结肠黏膜上皮 细胞的凋亡 • 促进有益菌群生长，抑制致病菌生长，调 整肠道微生态环境
胃肠屏障与危重病的早期肠内营养
肠道对细菌及其毒素具有重要的 屏障作用
• 在创伤休克等应激情况下胃肠道粘膜最易 受到攻击和损害。 • 胃肠粘膜屏障功能遭受破坏后，应激状态 下的胃肠道就成为机体内最大的细菌库和 毒素库，成为系统性炎症反应综合征(SIRS) 和多器官功能不全综合症(MODS)的发动机。 • 许多危重病人的SIRS、MODS的多数病原 体均来自胃肠道
形态学结构基础
• • • • 肠道神经系统 肠壁的平滑肌层 肠道粘膜 特异的腺体结构（如溃疡相关细胞系 ulceration-associated cell lineage，UACL)
吞入的大分子和病原体
胃酸、胰消化酶、胆汁、溶菌酶等破 坏
肠道的蠕动和粘液层
上皮细胞的双分子脂质膜和细胞间紧密连接
多不饱和脂肪酸(PUFA)
• ω-3 PUFA及ω-6 PUFA
• 保护细胞膜结构完整性、稳定性和流动性 • 参与调节炎症介质的合成和释放，具有改 善机体氮平衡、增强免疫功能的作用。
抗微生物多肽
• • • • 防御素 乳铁蛋白(LF) 阳离子抗微生物肽(LL-37/hCAP18) 其他抗微生物肽
适应性免疫
• 细胞免疫：粘膜的T淋巴细胞 • 体液免疫：B淋巴细胞和浆细胞分 泌的sIgA分子
形态学基础
• 胃肠道相关淋巴组织（GALT）：包括 Peyer结、肠系膜淋巴小结、肠上皮细胞、 固有层淋巴细胞、上皮内淋巴细胞
– 对病原体的侵害做出有效的保护性免疫反应 – 对食物蛋白和共生细菌避免发生免疫应答
Toll样受体
• 是PRRs中一组与固有免疫密切相关的受体 家族，可识别不同病原体的病原相关分子 模式，引发的信号传导能导致炎症介质的 释放，并最终激活适应性免疫反应
抗菌肽
• 溶菌酶：是消化道中含量较多的一种抗菌肽，广 泛存在于唾液、胃液，潘氏细胞和溃疡相关性细 胞系的细胞中。溶菌酶分解细胞壁上的胞壁酸， 导致细菌溶解和吞噬作用。 • 防御素：是一大类富含半胱氨酸的阳离子内源性 抗菌肽，可以通过破坏磷脂双分子层的完整性杀 死靶细胞。胃肠道是防御素主要表达的部位 • 血管生成素：是目前已知的所有血管生成因子中 独具核糖核酸酶活性的因子，在炎症的时候诱导 产生，进入血液循环，发挥杀菌活性，有助于抵 御全身细菌感染和真菌感染
胃肠屏障的组成
• 机械屏障：粘膜上皮细
胞、细胞间的紧密连接
群
• 生物屏障：肠道常驻菌
• 化学屏障：胃酸、胆汁、
溶菌酶、粘多糖和蛋白分 解酶等
• 免疫屏障：体液免疫及
细胞免疫反应
非特异性防御系统
• 胃酸、胰酶和胆汁（消化分解及去垢效应） • 肠道运动和粘液层（防止粘附在粘膜的表 面） • 粘膜上皮屏障（控制通透性） • 血型因子；粘附因子；模式识别受体 （pattern recognition receptors，PRRs） • 抗菌肽（如溶菌酶和防御素）
双分子脂质膜和细胞间紧密连接 • 紧密连接位于肠上皮细胞的 顶部，呈箍状环绕在细胞顶 端周围。在紧密连接区，相 邻的细胞膜上有呈网格状的 脊，它们彼此相对并紧贴在 一起，封闭了细胞间隙。
肠道益生菌
• 远端回肠和结肠中有丰富的厌氧菌，这些细菌通 过分泌的粘附素，在肠粘膜上粘附定植，构成肠 粘膜表面的生物屏障： • 粘附占位排挤致病菌 • 争夺营养物质和产生酸性代谢产物直接抑制和杀 灭致病微生物 • 代谢产生的酶和解毒物质减少和排除有毒物质， 净化肠道 • 激活肠道免疫系统，促进胃肠道相关淋巴组织 (gut-associated lymphoid tissue，GALT)的增生， 增加分泌型免疫球蛋白A(secretory IgA，sIgA)等 抗体的分泌，增强肠道免疫功能
细胞因子
• • • • • • 分泌型免疫球蛋白A(sIgA) 一氧化氮(N0) 白细胞介素(IL) 粒细胞集落刺激因子(G—CSF) CD95 低氧诱导因子-1(HIF-1)
生态制剂
• 包括益生菌、益生素及益生合剂。 • 益生菌是指乳酸杆菌、双歧杆菌等有益于 维持肠道微生态平衡、抑制有害菌生长的 肠道共生菌； • 益生素是指可以促进肠道有益菌群生长的 物质，主要为膳食纤维、菊粉、低聚果糖； • 益生合剂是益生菌和益生素的混合制剂，
粘液糖蛋白
• 粘蛋白被分成两类：分泌型粘蛋白和膜相 关型粘蛋白 • 可以防止大分子物质、药物、毒素等弥散 • 和粘膜表面的分泌型IgA相互作用参与粘膜 防御 • 参与上皮修复 • 粘液层的糖蛋白可以和上皮表面的受体结 合，竞争性地抑制细菌及抗原与肠上皮的 结合
• 粘液层的低流动性(如肠梗阻)可能使得细菌 容易定植。相反，流动性加快可以冲刷细 菌，阻止细菌在肠道的定植。病原体定植 后能够分泌酶损伤粘液屏障，从而进入粘 膜细胞层
肠粘膜通透性的测定
• 糖分子探针：测定尿中甘露醇和乳果糖的比率 (L/M) ，常用检测方法包括气相色谱法、气一液 相色谱法、比色法、酶学法。 • 同位素：放射活性对人体损害较大．已较少应用 • 聚乙二醇类(PEGS) ：除PEG-400外，其余均较 少应用 • 循环D-乳酸：肠粘膜通透性增加 细菌所产生的 D-乳酸进入血循环 检测血中D-乳酸水平升高。 采用改良的酶学分光光度法检验
中药
• 大黄 • 黄芪 • 丹参
谢谢
胃肠屏Hale Waihona Puke Baidu的保护和修复
• 增加肠粘膜血灌流量, 提高氧输送，改善肠 道微循环，减少缺血-再灌注损伤
早期肠内营养
长期TPN可导致肠黏膜萎缩，肠内细菌生 态环境变化，肠道屏障功能障碍。
“当肠道可以安全使用时就应尽可 能使用”
早期肠道营养：目的
• 保持肠粘膜的完整性
– 正常的微绒毛
• 高度及数量
– 正常的肠道屏障 – 肠粘膜免疫力
• 胃肠道的粘蛋白是由胃的粘液细胞及小肠 和结肠的杯状细胞分泌的，这些分泌粘液 的细胞都是柱状细胞。这些细胞具有强大 的修复和更新能力，一旦增殖，几天内就 会脱落。上皮细胞的脱落可以使肠道摆脱 附着在上皮表面的细菌。
• 胃粘液合成和分泌以及粘液层厚度的变化 受神经、体液、内分泌激素、局部刺激和 食物、药物等多种因素的调节。
粘附因子和PRRs
• 粘附因子：在上皮细胞的表面表达，可与 细菌表面的粘附素结合，从而实现细菌在 肠道粘膜的定植，在机体免疫反应过程中 发挥重要作用。 • 模式识别受体 （PRRs）：在固有免疫细 胞辨别“自身”和“非自身”成分中有重 要作用。识别保守的病原相关分子模式， 这些分子模式为许多微生物所共有
早期肠道营养: 理由
• • • • • • 消化吸收营养物质 改善腹腔脏器灌注及功能 维持肝、胆道生理功能 维护肠道的机械、生物、化学、免疫屏障 刺激肠道相关免疫功能 抑制SIRS
早期肠内营养的并发症
• 潴留、腹胀、腹泻、呕吐、反流
• 非梗阻性肠坏死(NOBN )——少见、外科 手术及创伤患者EN后8天左右好发、原因 尚不清楚
粘液层在胃粘膜保护中起重要作用
• 大约由95％的水和5％糖蛋白组成，还有少量的 电解质、肽以及脂类 • 粘液层的流动性可以冲刷细菌，阻止细菌在肠道 的定植 • 粘液层具有润滑作用，能消除各种机械性刺激对 粘膜上皮细胞的磨损，从而保护胃粘膜屏障的完 整性； • 胃肠道粘液层还参与对损伤因子的防御和损伤后 修复； • 胃粘液层和粘膜上皮细胞分泌的碳酸氢根离子还 有拮抗H+逆弥散，减少消化酶的消化作用
肠道细菌移位观察
• 脏器组织中细菌移位检测：用于动物实验 • 血液内细菌移位检测：血培养、镜检、生 化鉴定 • 外周血中细菌DNA片段的检测：经实验证 明PCR方法检测肠道细菌移位较血培养方 法更为敏感，不受抗生素影响，检测迅速
临床及动物实验均发现肠道细菌移位最常见的是大 肠杆菌，占50％以上
血浆内毒素含量
Peyer结（Peyer’s patches）
• Peyer结是肠粘膜内特化的 淋巴组织结构，是T细胞和B 细胞发生初始免疫应答的主 要场所之一
• 位于末端回肠的粘膜或 粘膜下层
滤泡相关上皮
胃肠屏障功能的检测方法
肠粘膜通透性的测定 • 肠粘膜通透性是指肠粘膜上皮容易被某些 分子物质以简单扩散的方式通过的特性。 临床所称肠粘膜通透性主要指分子量大于 150道尔顿的分子物质对肠上皮的渗透，而 不是钠、氯等离子的渗透。肠粘膜通透性 是反映肠粘膜屏障功能的重要指标之一
• 内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖 成分，肠粘膜屏障功能下降，肠道内细菌 或内毒素向肠腔外迁移，血液中可出现一 段时间内的升高，目前多采用改良鲎实验 定量测定
肠粘膜组织学观察
主要应用于动物实验 • 光镜观察 • 扫描电镜观察 • 透射电镜观察
脓毒症时胃肠屏障受损的可能机制
• 炎症反应直接损伤 • 肠道血流灌注相对减少，肠道缺血、缺 氧——肠黏膜病理性氧代谢，黏膜酸中毒 • 分解代谢增加、禁食、全胃肠外营养(TPN) 导致谷氨酰胺缺乏，肠黏膜细胞数量减少 • 炎症介质导致免疫细胞反应失控（sIgA分 泌减少） • 内毒素原发性细胞毒作用 • 肠道菌群紊乱，微生态环境破坏
谷氨酰胺
• 对危重和营养不良患者, 谷氨酰胺为条件必 需氨基酸，是体内快速增殖细胞群体的主 要能源物质。 • 补充Glu可降低肠黏膜通透性，抑制肠道黏 膜萎缩，维护肠黏膜机械屏障的完整性 • Glu还可以维持肠道sIgA浆细胞的数量，防 止sIgA水平降低，维持肠黏膜相关淋巴组 织的数量及功能，增强肠黏膜免疫屏障功 能