【资格考试】2019最新整理-(备考辅导)半固体制剂体外释放研究需注意细节
半固体制剂
5-1 软膏剂
烃类组成的半固体状物，熔程为38℃～60℃，有黄、白两种，后者为漂 白而成。该品无臭味，无刺激性，性质稳定，不会酸败，能与多种药物 配伍，特别适用于遇水不稳定的药物，如某些抗生素等。凡士林有适宜 的钻稠性和涂展性，可单独用做软膏基质。凡士林仅能吸收约5%的水， 故不适用于有多量渗出液的患处。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或 某些高级醇类可提高其吸水性能。水溶性药物与凡士林配合时，还可加 适量表面活性剂（如非离子型表面活性剂聚山梨醋类）于基质中以增加 其吸水性。
②固体石蜡（paraffin）：为各种固体烃的混合物，熔程为50℃～ 65℃，用于调节软膏的稠度。石蜡与其他原料融合后不会单独析出，故 优于蜂蜡。
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5-1 软膏剂
③液状石蜡（liquid paraffin）：为各种液体烃的混合物，能与 多数脂肪油或挥发油混合，主要用于调节软膏的稠度，在油脂性或W/O 型软膏中用以与药物粉末共研以利于与基质混匀。
【注解】处方中的十二烷基硫酸钠用做主要乳化剂，而硬脂醇与白 凡士林同为油相，前者还起辅助乳化及稳定作用，后者防止基质水分蒸 发并留下油膜，有利于角质层水合而产生润滑作用，丙二醇为保湿剂， 轻苯甲、丙醋为防腐剂。
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5-1 软膏剂
（3）高级脂肪酸及多元醇醋类 ①十六醇及十八醇：十六醇，即鲸蜡醇（cetylalcohol）,熔点为
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5-1 软膏剂
④除另有规定外，软膏剂应置遮光器中密闭贮存。 软膏剂的类型按分散系统分为溶液型、混悬型和乳剂型；按基质的 性质和特殊用途分为油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等，其中 凝胶剂为较新的半固体制剂。 软膏剂主要由药物和基质组成，软膏剂的基质不仅是软膏的赋形剂 ，也是药物的载体，处方中还经常加入抗氧剂、防腐剂等防止药物及基 质的变质，特别是含有水、不饱和烃类、脂肪类基质时加入这些稳定剂 更为重要。
半固体制剂
由10%～30%的甘油、1%～3%的明胶与优水点加：热释制药成快，易涂展
缺点：润滑性较差
• 淀粉甘油
本类基质中须加保湿剂
由7%～10%的淀粉、70%的甘油与水加及热防制腐成剂
• 纤维素衍生物类 属于半合成品，常用的有甲基纤维素和羧甲基纤维素钠
• 聚乙二醇类 随分子量增大，其物理状态由液体逐渐过渡到固体，常将不 同分子量的聚乙二醇按适当比例混合以得到稠度适宜的基质
对羟基苯甲酸酯类等
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三 、栓剂的制备
（一）栓剂的制备
1. 栓剂的制备 ➢ 热熔法（fusion method）
➢ 冷压法（cold compression method）
48
1）热熔法（fusion method）
基质→加热熔化→加药物溶解或混匀→注入冷却并涂有润滑剂 模型中模型中→冷却凝固（削去溢出部分）→脱模
10
三、 软膏剂的附加剂
❖ 抗氧剂
①抗氧剂：VE, BHA,BHT ②还原剂：抗坏血酸，亚硫酸盐 ③抗氧剂辅助剂：螯合剂
O2
×
11
❖ 防腐剂 ① 没有配伍禁忌 ② 有热稳定性 ③ 在贮藏时间和使用环境中稳定 ④ 对皮肤安全
12
四、软膏剂的制备
制备方法
➢ 研磨法 ➢ 熔融法 ➢ 乳化法
药物加入的一般方法
21
6．药物释放、穿透及吸收的测定方法
① 释放度检查法 ：表玻片法，渗吸池法，圆盘 法等
② 体外试验法 ：离体皮肤法、半透膜扩散法、 凝胶扩散法和微生物扩散法等
③ 体内试验法
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软膏基质的处方分析与制备方法
❖【处方】
❖硬脂酸 4.8g 油相，与三乙醇胺生成O/W乳化剂 ❖单甘脂 1.4g 油相，W/O型辅助乳化剂 ❖液体石蜡2.4g 油相 ❖白凡士林0.4g 油相 ❖羊毛脂 2.0g 油相，调节吸水性 ❖三乙醇胺0.16g 水相，与硬脂酸生成O/W乳化剂 ❖蒸馏水加至40g 水相
第5章 半固体制剂
105~110℃
制备：淀粉+水 混匀+甘油 不绝 搅拌 均匀透明、重量等于100份
• 离体皮肤法 • 半透膜扩散法 • 凝胶扩散法 • 微生物法
• 透皮吸收促进剂（促渗剂）——极性物质 • 1）表面活性剂 机制多方面 • 2）非水溶剂：丙二醇、DMSO、DMF、DMA等， 改变皮肤通透性； • 3）月桂氮卓酮（氮酮）：最有效但凡士林会减 弱其作用，不宜与强酸性药物配伍。
5.软膏基质的评价与比较 主药含量测定
物理性质的测定
• R 硬脂酸 200g R 硬脂酸 12.5g 氢氧化钾 14g 单甘酯 17.0g 蒸馏水 800g 蜂蜡 5.0g • R 硬脂酸 60g 地蜡 75.0g 吐温-80 44g 液状石蜡 410.0mL 司盘-60 16g 白凡士林 67.0g 硬脂醇 60g 双硬脂酸铝 10.0g 液状石蜡 90mL 氢氧化钙 1.0g 白凡士林 60g 尼泊金乙酯 1.0g 甘油 100g 蒸馏水 ad 1000g 山梨酸 2g 蒸馏水 ad 1000g
第五章
半固体制剂
基本要求： 1.软膏剂的概念、特点、质量要求，软膏剂的常用基 质，软膏剂的制备方法，眼膏剂和凝胶剂的概念、特 点、质量要求及制备方法。 2.熟悉栓剂的制法，基质的种类、常用品种、性质及 选用；掌握栓剂置换价的测定及计算；了解栓剂的质 量检查项目及意义。 重点： 软膏剂的特点，凝胶剂的特点；栓剂的制法及质量检 查项目。 难点： 软膏剂的特点，凝胶剂的特点；栓剂置换价。
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半固体制剂离心研究方法
半固体制剂离心研究方法1.引言1.1 概述半固体制剂离心研究方法是一种广泛应用于药物研究和制药生产中的技术手段。
半固体制剂是指由溶体和固体组成的混合物，常见的有软膏、凝胶等。
而离心研究方法则是通过离心机对半固体制剂进行离心作用，以了解和评估其药物释放性能、稳定性和微观结构等方面的特征。
离心研究方法的原理是通过离心机产生的离心力，可以使半固体制剂中的溶质在离心过程中发生分离和分布，从而揭示出溶质在制剂中的纵向分布情况。
通过测量样品在离心过程中的分离速度、分离距离等参数，可以获得制剂样品的释放性能，如释放速率、释放均匀性等信息。
同时，离心研究方法还可以评估制剂中固体颗粒的分布情况，揭示其微观结构的形态和稳定性。
离心研究方法在半固体制剂研究中具有重要的应用价值。
首先，通过离心研究可以评估制剂中药物的释放速率和均匀性，为制剂的优化设计提供参考。
其次，离心研究可以帮助研究人员了解制剂中固体颗粒的分布情况，从而优化制剂的稳定性和药效。
此外，在制药生产过程中，离心研究方法还可以用于检验和控制产品的质量。
然而，离心研究方法也存在一些局限性。
首先，离心研究方法对样品的制备和操作要求较高，需要避免其他因素的干扰。
其次，在离心过程中，可能存在离心力不均匀导致的结果误差。
最后，离心研究方法只能提供一种定量的结果，对于制剂中微观结构的定性描述还需结合其他分析方法进行综合分析。
因此，在使用离心研究方法时，我们需要注意方法的选择和操作的准确性。
同时，可以结合其他表征方法，如扫描电子显微镜、荧光成像等，以综合了解半固体制剂的特性和性能。
未来的改进方向可以考虑利用更加精确的离心技术和分析方法，提高离心研究方法在半固体制剂研究中的准确性和可靠性。
[文章标题] 半固体制剂离心研究方法[文章1.2 文章结构]本文将按照以下结构组织和呈现研究内容：第一部分，引言，旨在引入半固体制剂离心研究方法的背景和意义。
1.1小节将简要介绍半固体制剂的概念和特点，为后文提供必要的背景知识。
固体分散体法制备氢溴酸右美沙芬缓释片及体外释放度研究
ＴｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＤｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎＨｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅＳｕｓｔａｉｎｅｄＲｅｌｅａｓｅ ＴａｂｌｅｔｓｂｙＳｏｌｉｄＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄＳｔｕｄｙＩｔｓＲｅｌｅａｓｅＲａｔｅｉｎＶｉｔｒｏ
ＺｈａｏＸｉｎｇｘｉｎｇ，ＭａＹｕｙａｎｇ，ＷａｎｇＪｉｌｉ
２ 方法与结果 ２．１ 体外释放度测定方法［５］
释放度的测定 取本品，照释放 度 测 定 法 （附 录 Ⅹ Ｄ第 一 法），采用溶出度测定法（ⅩＣ第三法）的装置，以水 ２５０ｍＬ为释
放介质，转速为 ５０ｒ／ｍｉｎ，依法操作，经 ２，４，８ｈ，分别取续滤液 １０ｍＬｌ滤过，并及时补充相同温度、相同体积的溶出介质，取续 滤液照紫外 －可见分光光度法（通则 ０４０１），在 ２７８ｎｍ的波长 处分别测定，另取氢溴酸右美沙芬对照品，精密称定，加水溶解 并定量稀释制成每 １ｍＬ约含 ８０μｇ的溶液，同法测定吸光度，分 别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在 ２，４，８ｈ时的释 放量应分别为标示量的 ３０％ ～６０％，４５％ ～７０％和 ７０％以上， 均应符合规定。
氢溴酸右美沙芬（山东新时代药业 ），氢溴酸右美沙芬对 照品（中国食品药品检定研究院）乳糖 （Ｍｅｇｇｌｅ），微晶纤维素 （明台化工股份有限公司）；乙基纤维素（ＥＣ，美国陶氏化学）； 羟丙甲基纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司）、聚丙烯酸树 脂 Ｌ１００－５５（Ｅｖｏｎｉｋ）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限 公司），市售氢溴酸右美沙芬缓释片（杭州民生药业集团有限公 司）。
２．２ 氢溴酸右美沙芬缓释片制备
缓释粉末的制备：取氢溴酸右美沙芬 ３０ｇ，乙基纤维素 ６０ｇ， 溶于 １００ｍＬ乙醇中，置圆底烧瓶中，加入乳糖 ３０ｇ搅拌均匀，用 旋转蒸发仪 ５０℃减压蒸干 １ｈ，取出半干的固体，于烘箱中 ５０℃ 继续烘干 ３ｈ；烘干后的氢溴酸右美沙芬固体分散体用粉碎机粉 碎并过 １００目筛；压片：将氢溴酸右美沙芬缓释固体分散体粉 末与微晶纤维素 ４０ｇ，乳糖 ２０ｇ，硬脂酸镁 １．５ｇ混合均匀，用 ￠ ８ｍｍ浅凹冲压片，硬度为 ５０～６０Ｎ。
皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则
皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则一、概述皮肤外用药是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等，其中软膏剂、乳膏剂及凝胶剂处方组成复杂，多为半固体制剂，具有多相、热力学不稳定等特点【5】。
本指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药。
本指导原则结合皮肤外用化学仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。
涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。
本指导原则仅代表药品监管部门目前对于该类制剂的观点和认识。
在符合现行法规的要求下，可采用桥接的研究方法【21-25】，建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。
二、整体研究思路研究者应全面了解已上市皮肤外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测数据，评价和确认其临床价值。
研究者应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》【4】选择参比制剂。
该类制剂处方工艺较为复杂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，首先进行仿制药与参比制剂药学全面对比研究，并在非临床安全性研究的基础上，进行临床等效性研究。
三、处方工艺研究（一）处方在处方开发过程中，应结合参比制剂的质量研究概况分析，以产品的关键质量属性（CQAs）为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的筛选研究。
一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致（辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%，如对于参比制剂中含量为2%(w/w)的辅料，仿制药的允许范围为1.9%-2.1%(w/w)），会有助于保证仿制药与参比制剂质量的一致性【10，11，21】。
故建议研究者通过查阅参比制剂说明书、专利、文献及适当的处方解析手段，对参比制剂的处方进行分析，并在此基础上对处方进行科学、合理的开发，以使仿制品与参比制剂的辅料种类及用量尽可能一致。
《半固体制剂》课件
3
质量控制标准的完善
随着半固体制剂的广泛应用，对其质量控制的要 求也越来越高，完善质量控制标准是未来的发展 趋势。
未来展望
拓展应用领域
01
随着半固体制剂研究的深入和技术的成熟，其应用领域将进一
步拓展，包括医疗器械、生物医学等领域。
提高生产效率
02
为了满足市场需求，提高半固体制剂的生产效率成为未来的重
要发展方向。
加强国际合作与交流
03
通过加强国际合作与交流，可以引进先进的技术和经验，推动
半固体制剂领域的快速发展。
05
实际应用案例分析
案例一：某药物半固体制剂的制备工艺研究
总结词
制备工艺优化
详细描述
通过对某药物半固体制剂的制备工艺进行研究，优化了 制备过程中的温度、压力、时间等参数，提高了制剂的 稳定性和质量。
详细描述
对某药物半固体制剂在不同温度、湿度、光照等条件下的 稳定性进行了研究，确定了制剂的有效期和贮存条件。
总结词
实验设计与数据分析
详细描述
采用正交实验设计方法，对不同工艺条件下制剂的性能 进行测试和数据分析，确定了最佳的制备工艺条件。
总结词
制备工艺验证
详细描述
通过对比实验，验证了优化后的制备工艺的可行性和可 靠性，为该药物半固体制剂的工业化生产提供了技术支 持。
案例二：某药物半固体制剂的质量控制研究
总结词
国外在半固体制剂领域的研究起步较 早，积累了丰富的经验和技术，为国 内的研究提供了有益的借鉴。
发展趋势分析
1 2
新型药物成分的开发
随着药物研究的深入，越来越多的新型药物成分 被发现，为半固体制剂的研发提供了新的选择。
制备工艺的改进
半固体制剂体外释放研究需注意细节
半固体制剂体外释放研究需注意细节半固体制剂包括油膏剂、眼膏剂、凝胶剂，常常是经皮用药，其体外释放在处方筛选中非常有用，可用于预测基质的释放行为，比较药物的释放速率。
但至今为止，在各国药典中对于半固体制剂的体外释放均没有做具体规定。
垂直扩散池法是半固体制剂的体外释放最常用的方法，目前美国食品药品管理局（FDA）的SUPAC-SS指导原则中规定的半固体制剂释放方法也是垂直扩散池法。
此方法操作简便，结果重现性好，有人认为，垂直扩散池法有望成为半固体制剂质量控制的法定标准之一。
在应用垂直扩散池法研究药物的释放行为时，人工合膜的选择、接受介质、释放曲线等是值得关注的细节。
▲合理选择人工合成膜人工合成膜主要作为一惰性支持物而存在，膜置于制剂与接收介质之间作为支撑以保持制剂的形态完整性。
膜应是多孔的，膜的孔隙间充满接受介质，药物从半固体制剂中转移到膜中分配进入膜间的接受介质，最终药物分子扩散通过膜的孔隙进入接受介质本体。
膜的选择常需符合以下几个要求：保证膜性质的重复均一性；不与药物发生结合；不与释放介质发生作用；不存在扩散滞留现象。
目前，FDA实验室常用惰性、低扩散滞留的聚砜膜。
但聚丙烯膜、纤维素膜、聚酰胺膜、聚丙烯酸酯膜、聚乙烯膜等也有人在使用，些膜在测定药物的释放时均得到了满意的结果。
国外学者研究了萘普生通过不同人工合成膜的释放行为，所用样品包括萘普生饱和溶液和市售制剂（Reuxen.凝胶和Naprosyn.凝胶），通过比较样品的释放行为来选择合适的人工合成膜，以便研究出可靠的、重复性好的体外释放方法用于研究萘普生的体外释放动力学。
实验者釆用改良垂直扩散池，所用的膜包括0.2μm醋酸纤维素膜、0.45μm聚醚砜膜、聚硅酮和EVA。
结果表明用多孔型人工合成膜醋酸纤维素膜和聚醚砜膜进行释放研究时，测得的萘普生饱和溶液和市售制剂的释放量对时间的平方根作图均呈良好的线性关系，这表明释放的控速步骤是药物在饱和溶液或凝胶中的扩散，说明在控制产品的质量方面膜醋酸纤维素膜和聚醚砜膜能用来评价产品的特性。
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固体制剂如粉末、颗粒、咀嚼片的释放常用单点释放来表示，但对于半固体制剂，需绘制多点的释放曲线，以便充分表现出药物的释放特性。因半固体制剂许多剂型的组成和释放机制较复杂，只有多点的释放曲线才能从总体上反应药物的释放特性以及药物在贮藏过程中发生的释放行为的变化。同样，为了检测产品批与批间的均一性，这种多点的释放测试也是很必要的。
而用固态膜聚硅酮进行药物的释放研究时，用测得的释放量对时间的平方根作图均未呈现良好的线性关系，而是释放量与时间成线性关系，表明制剂与固态膜聚硅酮和EVA发生相互作用，药物在膜中的分配和扩散是限速步骤。因此这两种膜在控制产品质量上不能用来评价产品的释放特性。
▲选择接受介质是关键
选择合适的接受介质是半固体制剂体外释放实验的关键。对于水溶性药物，常选择生理盐水或磷酸盐缓冲液作为接受介质，对于水难溶性药物，根据药物的溶解度不同，接受介质可能需要加入乙醇和/或表面活性剂以增加药物在接受介质中的溶解度，保持体外释放的漏槽条件。接受介质在使用前必须脱气，以避免在形成气泡，影响膜与接受介质的充分接触。
在筛选酮洛芬凝胶处方时，研究人员分别考察了以pH值为7.4磷酸盐缓冲液、肉豆蔻酸异丙酯和将隔离膜用肉豆蔻酸异丙酯浸泡后用pH值为7.4磷酸盐缓冲液作为接受介质时的药物释放行为，结果表明所选择的接受介质能明显影响制剂处方筛选时药物的释放行为，当隔离膜用肉豆蔻酸异丙酯浸泡后的接受介质具有与人皮肤相近的模拟条件，所得到的实验结果的药物的体外释放行为更适于产品开发初期的处方筛选。
另一位科研人员用扩散池法研究两种具有不同疗效市售二丙酸倍他米松乳膏的体外释放行为时，考察了不同接受介质对药物的释放行为的影响，起初在接收介质中加入表面活性剂以保证药物释放的漏槽条件，但在实验中易引入气泡，影响了接受介质与膜的充分接触，因此改用可与水混溶的不同比例的醇/水混合体系作为接受介质，结果表明采用30%乙醇/水体系作用为接受介质时可得到较好的释放结果，两种市售乳膏药物的释放速率与临床疗效得到了相同的强弱排列次序。
——教学资料参考参考范本——
【资格考试】2019最新整理-(备考辅导)半固体制剂体外释放研究需注意细节
______年______月______日半固体制剂包括油膏剂、眼膏剂、凝胶剂，常常是经皮用药，其体外释放在处方筛选中非常有用，可用于预测基质的释放行为，比较药物的释放速率。但至今为止，在各国药典中对于半固体制剂的体外释放均没有做具体规定。垂直扩散池法是半固体制剂的体外释放最常用的方法，目前美国食品药品管理局（FDA）的SUPAC-SS指导原则中规定的半固体制剂释放方法也是垂直扩散池法。此方法操作简便，结果重现性好，有人认为，垂直扩散池法有望成为半固体制剂质量控制的法定标准之一。在应用垂直扩散池法研究药物的释放行为时，人工合膜的选择、接受介质、释放曲线等是值得关注的细节。
研究人员在研究乙氧苯柳胺软膏的释放方法时，考察了人工合成膜及接受介质对药物释放的影响，结果表明用0.45μm尼龙膜作为释放隔离膜时药物与膜无相互作用也无滞留作用，可以作为该药体外释放方法合适的隔离膜。用30%丙二醇/pH7.4磷酸盐缓冲液作为接受介质时得到理想的释放速率曲线，可以比较出不同处方工艺的乙氧苯柳胺软膏间的差异，为评价制剂的质量控制提供了依据。
▲合理选择人工合成膜
国外学者研究了萘普生通过不同人工合成膜的释放行为，所用样品包括萘普生饱和溶液和市售制剂（Reuxen.凝胶和Naprosyn.凝胶），通过比较样品的释放行为来选择合适的人工合成膜，以便研究出可靠的、重复性好的体外释放方法用于研究萘普生的体外释放动力学。实验者釆用改良垂直扩散池，所用的膜包括0.2μm醋酸纤维素膜、0.45μm聚醚砜膜、聚硅酮和EVA。结果表明用多孔型人工合成膜醋酸纤维素膜和聚醚砜膜进行释放研究时，测得的萘普生饱和溶液和市售制剂的释放量对时间的平方根作图均呈良好的线性关系，这表明释放的控速步骤是药物在饱和溶液或凝胶中的扩散，说明在控制产品的质量方面膜醋酸纤维素膜和聚醚砜膜能用来评价产品的特性。