中药缓释制剂体外释放度评价(三)
体外释放度测定方法的探讨
体外释放度测定方法的探讨目的研究体外释放度测定方法。
方法探讨体外释放度的研究概况，主要包括体外释放度实验条件如释放装置、取样时间和取样方法等对缓、控释制剂体外释放度的影响以及体外释放度测定的方法。
结果装置共有七种，释放度测定中紫外分光光度法使用较多。
结论体外释放度检查条件更加多样，测定方法更加完善。
标签：释放度；检查条件；测定方法；探讨释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度[1]。
体外释放度检查不仅是制剂质量控制的重要手段，并在体内外相关性建立以后更加成为对制剂体内药物生物利用度进行研究、评价与预测的有效的、不可或缺的替代方法。
可保证药物不会突释最终释放完全，并减少”峰谷”现象，平稳血药浓度，药物治疗作用持久，避免毒副作用等。
1释放度检查方法在我国的确立和发展随着缓控释技术的迅速发展，直至20世纪80年代，释放度的概念在溶出度的意义基础上提出[2]。
美国药典1985年版率先引入释放度检查法[3]，并对缓控释、肠溶制剂的溶出进行评价。
中国药典在1995年版中引入释放度检查法，释放度的检测方法在我国确立之后，2005年版收载释放度检查品种26个，2010年版收载释放度检查品种38个，其中缓释制剂21个，肠溶制剂16个，贴剂1个。
随着品种的增加释放度测定方法也越来越多，对有关药物的释放度研究将有助于完善我国的药品检验标准，提高药物制剂研制水平，确保药物的临床疗效。
2释放度检查条件2.1装置目前，用于释放度测定的装置共有7种，分别是装置1（转篮法），装置2（桨法），装置3（往复筒法），装置4（流通池法），装置5（桨碟法），装置6（转筒法），装置7（往复架法）。
美国药典收录了以上7种装置，英国药典共收录了4种释放度的测定装置：转篮法，桨法，往复筒法，流通池法，中国药典共收录了3种装置：篮法、桨法、小杯法，日本药典共收录了3种释放度的测定装置：转篮法，桨法，流池法。
6 中药缓控释给药系统的质量综合评价
6 中药缓控释给药系统的质量综合评价中药缓控释给药系统的质量评价体系包括制剂体外质量评价、体内评价及体内外释药的相关性考查。
体外质量评价包括制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等；定性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等；指标成分的定量测定；体外释放度的测定。
体内评价包括药代动力学、药效动力学、生物利用度。
体外质量评价除体外释放度的测定外，其余检测项目与普通制剂相同，在此不再累述。
6.1体外释放度的测定释放度（releasing rate）是缓控释制剂中药物在规定介质中释放的速度和程度。
释放度与溶出度（dissolution rate）本质上是相同的，但在具体测定方法与条件方面两者有一定的差别。
缓控释制剂的体外释放度测定是模仿缓、控释制剂在胃肠道内的运转状态及胃肠道环境制定的，是筛选缓、控释制剂处方和控制其质量的重要手段。
6.1.1体外释放度测定方法及判断标准转篮法（stirring basket method）与浆法(stirring paddle method)是两种最基本和最常用的释放度测定方法，对于大多数中药缓控释制剂，由于其有效成分含量低，宜采用小杯法测定。
各种方法的仪器装置、测定方法及结果判断可参考《中国药典》（二部）附录溶解度测定法。
中国药典和美国药典2000年版释放度测定方法及判断标准对比见表6-1。
美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对比见表6-2表6-1 中美两国2000版药典中口服固体缓释制剂释放度测定对照表表6-2 美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对照表美国日本德国在极端的生理条件下进行溶出实验在尽可能多的不同条件下测定3种PH条件下测定溶剂PH值1.0-4.0-6.0-7.4 溶剂PH值1.2-4.0-6.8溶剂PH值1.2-4.0-6.8或7.4遇到难溶药物不用有机溶剂而是加入表面活性刑(SDS)至少2种搅拌强度(50—100—200r／min)至少2种搅拌强度至少3次取样1h，t(50％)，t(80％) 考察药品润湿性和离子强度的影响换用另—种溶出方法测定(桨法、篮法互换)考察溶剂中加入表面活性剂或油性成分(如脂肪)的影响考察其它成分如酒、酶等的影响换用另—种溶出方法测试6.1.2影响释放度的因素及其控制影响释放度的主要因素除药物制剂本身固有的性质外还可由溶出仪、溶出介质及取样引起，这些影响因素可分为流体动力学因素、溶出介质物理化学性质及固液介面动力学因素，详见表6-2。
09 第十五章缓控释制剂1,2,3节
• 渗透泵系统有三种类型：
A型：片芯 含有固体药 物和电解 质，遇水即 溶解，电解 质可形成高 渗透压差。
B型：药物以溶液 形式存在于不含药 渗透芯的弹性囊 中，此囊膜外周围 为电解质，溶解后 形成高渗透压差， 使内膜产生压力而 将药物溶液排出。
C型：为推拉型，属于多室渗透泵，片芯上层由药物、具渗透压 活性的亲水聚合物和其他辅料组成，吸层由亲水膨胀聚合物、其 他渗透压活性物质和片剂辅料组成，外层包衣并打孔。
二、择时与定位释放原理
• （一）时滞型脉冲释放： • 时滞型脉冲释药系统其基本结构为韩耀武的核芯包被具有 一定时滞的包衣层，实现时滞脉冲释放的基本单元可以是 片、胶囊、小丸等。常见原理有： • 1.溶蚀包衣原理：片芯外包被溶蚀性衣膜，通过调节衣膜 的组成和厚度，调节衣膜的溶蚀速率，从而达到特定的释 放时滞。 • 2.压力爆破原理：药物混合其他功能性辅料制得含药核 芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物 片芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直 至撑破包衣膜，从而爆破释放药物。 • 3.胃肠转运时滞原理：制剂外包肠溶衣，利用ph或菌群触 发释放原理。
• 1.贮库型：制剂形式：包衣片剂或包衣微丸等。 贮库型给药系统中药物的释放主要取决于包衣膜 的性质。 • （1）水不溶性包衣膜：如乙基纤维素包衣的片剂 或小丸，释放速度符合fick第一定律： dQ/dt=ADK△C/d。 • （2）含水性孔道包衣膜：在包衣液中掺入致孔 剂，当包衣制剂进入胃肠液中，致孔剂迅速溶 解，在包衣膜表面形成亲水孔道，其释放速率可 表示为dQ/dt=AD△C/d。接近零级释放。
• （五）离子交换释药原理： • 离子交换系统由水不溶性交联聚合物组成 的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成 盐基团，药物可结合与树脂上，当带有适 当电荷的离子与离子交换基团接触时，通 过交换将药物游离释放出来。 • 树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物• 树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+
第十五章 缓控释制剂(药剂学人民卫生出版社第8版)
教学内容
概述 缓释、控释制剂的制备和评价 口服定时和定位释药系统 靶向制剂
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第一节 概述
— 定义 1 缓释制剂:(sustained-release preparations）
系指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有 效血药浓度的制剂。 中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求缓慢
第十五章 缓控释制剂
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知识目标
1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。
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5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价 。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。
次数；特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒
副作用，减少耐药性的发生； 发挥药物的最佳治疗效果； 按要求定时、定位释放。
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最低中毒浓度
最低有效浓度
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缓控释制剂药物的缺点 1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现较大副反应，不能立即
停止治疗； 2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物动力学参数，当疾病 状态药代动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较多，成本较高。
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三、缓释、控释制剂的应用
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第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
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3 控制颗粒大小
研究固体药物制剂的体外溶出度的评价方法和统计分析方法
研究固体药物制剂的体外溶出度的评价方法和统计分析方法摘要：目的比较固体药物制剂的体外溶出度的评价方法和统计分析方法，探讨相似因子法和Chow法的优缺点和适用范围。
方法选取四种不同的固体药物制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂和缓释剂），按照中国药典规定的方法进行体外溶出度试验，计算相似因子（f2）和Chow法的统计量（T、U、L），并进行对比分析。
结果相似因子法能够综合反映溶出曲线的形状和大小，适用于溶出曲线较为平滑的药物制剂。
Chow法能够分别评价溶出曲线的斜率和截距，适用于溶出曲线较为陡峭或有拐点的药物制剂。
对于同一种药物制剂，两种方法的结果可能不一致，需要结合实际情况进行综合判断。
结论相似因子法和Chow法各有优劣，不能一概而论。
在评价固体药物制剂的体外溶出度时，应根据药物制剂的特点和溶出曲线的特征，选择合适的方法，或者综合运用两种方法，以提高评价的准确性和科学性。
关键词：固体药物制剂；体外溶出度；评价方法；相似因子法引言固体药物制剂是指将药物与辅料混合，经过一定的工艺制成的固态制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂和缓释剂等。
固体药物制剂的体外溶出度是指在模拟人体消化液中，药物从制剂中释放出来并溶解在溶液中的程度和速度。
体外溶出度是评价固体药物制剂质量和生物利用度的重要指标，也是药物研发和注册的必要条件[1]。
评价固体药物制剂的体外溶出度，需要采用合适的方法和统计分析。
目前，常用的评价方法有两种：相似因子法和Chow法。
相似因子法是根据美国食品药品监督管理局（FDA）提出的指导原则，通过计算两条溶出曲线之间的相似因子（f2），判断两种制剂是否具有相同的溶出特性。
Chow法是根据Chow等人提出的论文，通过对溶出曲线进行线性回归分析，计算两种制剂之间的斜率（T）、截距（U）和位置（L）差异，进而判断两种制剂是否具有相同的溶出特性[2]。
相似因子法和Chow法各有优缺点。
一些临床研究表明[3]，相似因子法能够综合反映溶出曲线的形状和大小，适用于溶出曲线较为平滑的药物制剂。
(完整版)第十五节缓释、控释制剂
第十五节缓释、控释制剂大纲解读十五、缓释、控释制剂1.概述缓释、控释制剂的概念和应用2.靶向制剂基本概念和应用一、概述（一）缓控释制剂的概念与特点1.缓释、控释制剂的概念缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2.缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量达到最大药效。
虽然缓控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的药物（t1/2＜1h）；半衰期很长的药物（t1/2＞24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效剧烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。
缓控释制剂还存在一些缺点，如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制定的给药方案，如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；控释制剂的设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
（二）缓释、控释制剂的载体材料载体材料是缓控释制剂的辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物释放速率和释放量达到医疗要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度，获得预期的效果，减小毒副作用。
缓释、控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有阻滞剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等。
5 体内外评价
• 2、利用统计矩原理建立体外释放的平均时 间与体内平均滞留时间的相关。但由于相 同的体内平均滞留时间可以有不同的释药 曲线，因此体内平均滞留时间不能代表完 整的血药浓度－时间曲线。 如：a：体外平均溶出时间对体内平均滞 留时间 b：体外溶出速率常数对体内吸收速 度常数 • 3、 将一个释放时间点（t50%, t 100%）与一 个药代动力学参数（如AUC, Cmax 或 tmax） 之间释药速率试验应能反映出受试制剂释药速
率变化特征。至少有三点：1、开始0.5～2h
（累积释药约30％）用于考察是否有突释。2、
中间取样时间点（累积释药约50％）用于确定
释药特性。3、最后时间点（累积释放大于75 ％）用于考察是否完全。
（二）体内生物利用度和生物等效性试验
• 生物利用度（bioavailability)是指剂型中的药 物吸收进入人体血液循环的速度和程度。 • 生物等效性是指同一种药物的不同剂型在相同 的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度 和程度没有明显差异。 • 药典规定生物利用度和生物等效性试验应在单 次给药和多次给药两种条件下进行。
• 单次给药试验的目的在于比较受试者在 空腹状态下服用缓释控释制剂与参比制 剂的吸收速度和程度的生物等效性，并 确定缓控释制剂的药物动力学特征。 • 多次给药试验是比较受试制剂与参比制 剂多次连续用药达稳态时药物的吸收程 度、稳态血浓和波动情况。
（三）体内外相关性
• 它反应整个体外释药曲线与整个血浓－时间曲线之 间的关系。 • 只有体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预 测体内情况。 • 相关分为三种： • 1、点对点相关 体外释放和体内吸收曲线上对应 的各个时间点应分别相关（最高相关）。体内吸收 曲线通过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。 • 如：a : 累积溶出量（％）对血药浓度 b : 累积溶出量（％）对累积吸收量
缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
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o 剂量很大、药效猛烈以及溶解吸收很差药品， 剂量需要精密调整药品，普通也不宜制成缓、 控释制剂
o 抗生素类药品，因为其抗菌效果依赖于峰浓度， 故普通不宜制成缓、控释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
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第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
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第一节 概述
缓释制剂(sustained-release preparations)用药后
能在较长时间内连续释放药品以到达长期有效 作用制剂。
在要求释放介质中，按要求非恒速释放药品，
其与对应普通制剂比较，给药频率降低二分之
粒径与比表面积关系：S=W/D×6/d W、D分别为药品质量、密度，d为粒径
Example ：粒子质量为1g，密度为1g/cm3， 若：粒径分别为1mm、1μm时 S1=1/1 ×6/0.1=60cm2 S2=1/1 ×6/0.0001=60000cm2
故极微溶解药品常见微粉化（1~10μm）方法。
缓释控释制剂和迟释制剂
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（二）体内生物利用度和生物等效性
《中国药典》要求缓释、控释制剂生物利用度 与生物等效性试验应在单次给药与屡次给药两 种条件下进行。
单次给药（双周期交叉）试验目标在于比较受 试者于空腹状态下服用缓释、控释药品动力学 特征。屡次给药是比较受试制剂与参比制剂屡 次连续用药达稳态时，药品吸收程度、稳态血 浓和波动情况。
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剂量（0.5~1.0g）
稳定性 稳定性差制剂选取固态很好 注意胃肠道破坏 预防氧化、光化等
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中药缓释制剂体外释放度评价（三）
国际上采用指纹图谱对植物药进行质量控制的国家有韩国、日本、德国等。
如德国用指纹图谱技术控制银杏制剂的质量。
德国0．Sticher早在1993年发表的文章中指出银杏叶其主要成分是黄酮苷类与银杏内酯，采用十多种化学成分的高效液相色谱图作指纹图谱，同时用其中多个化学成分（指标成分）作为定量的标准。
在大量基础研究及严格控制原料及生产全过程的条件下，对银杏叶制剂不仅控制总黄酮和总内酯的含量，而且对黄酮中槲皮素、山柰酚和异鼠李素的比例，总内酯中银杏内酯A. B. C.J和白果内酯的比例，规定了较为明确的范围，作为中药指纹图谱的范例。
美国FDA对植物药的质量控制则要求必须控制指纹图谱的检测标准。
我国申请FDA临床实验的天津天士力集团的复方丹参滴丸、北京华颐制药厂的威麦宁胶囊、上海史泰隆制药厂的杏林制剂等都制定了指纹图谱检测标准。
对于中药缓控释制剂的研究，指纹图谱有巨大的现实意义。
按照中医的观点，指标成分的控制，难以真正控制中药功效。
中医辨证施治用的是药味而非某个化学成分。
麻黄素与麻黄、甘草酸与甘草、人参皂苷与人参等在中医看来是两回事。
中药的“补气”、“活血”、“温里”、“发表”、“滋阴”、“健脾”等功效，是药材饮片或成药方剂内含物质群的整体作用结果。
所以要控制中药的功效，不仅只针对某几种化学成分，必须对方剂的物质群整体予以控制。
在尚不清楚中药全体化学成分的情况下，用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器分析所得的指纹图谱，实现对物质群整体的控制的思想应运而生。
周俊院士近年提出中药复方是天然组合化学库，周院士认为根据中医药理论和长期实践，筛选出来的中药复方是相对安全和有效的复方。
中药复方由多味中药组成，一味
中药可能分离鉴定出100种左右化学成分，由多味中药组成的中药复方可能含有数百种至数千种化学成分。
因此中药复方是一个根据中医理论和实践以及单味药功能主治性味，通过人工组合形成的、具有疗效的、相对安全的天然组合化学库。
中药复方天然组合化学库中的化学成分大量是单味药本身含有的，少量是加工炮制过程中形成的，包括有效成分和无效化学成分两大类。
有效成分是中药复方治疗疾病的药效物质基础，往往含有几种或一群有效成分或生物
活性成分，如酚类、氨基酸类、肽类、生物碱、萜类、．甾体和苷类等，是一个多样化的天然组合化学库。