半固体制剂体外释放研究需注意细节
【细节决定成败】溶出实验的注意事项
【细节决定成败】溶出实验的注意事项随着仿制药⼀致性评价⼯作如⽕如荼的开展，体外溶出曲线的测定与对⽐也引起了⼤家的重视，在CFDA发布了《药物溶出仪机械验证指导原则》后，相信有些研究单位会更换或增加许多先进的溶出设备，以减少旧的溶出设备引起的差异。
但在验证合格的溶出仪上，重复检测样品的溶出度时，我们还是会遇到数据结果差异较⼤现象。
⽽造成这种现象的原因可能就隐藏在实验过程的细节中。
下⾯⼩编就为⼤家总结⼀下，在溶出试验中，应引起⼤家注意的细节。
配制溶出介质溶于溶出介质中的⽓体可能会⼲扰溶出结果的重现性。
因此，在配制溶出介质前，因对纯化⽔进⾏脱⽓处理，具体⽅法有：超声、煮沸、加热⾄41℃后真空脱⽓等。
若使⽤加热脱⽓的⽅法，要等脱⽓结束后，⽔温降⾄室温时，再进⾏配制，以免加⼊盐酸或醋酸后，其受热挥发，影响溶出介质的pH值。
不同来源的纯化⽔pH值不同，当使⽤纯化⽔为溶出介质时，在使⽤之前最好确定⽔的pH值，以免因⽔的pH值不同，造成溶出数据的变化。
安装搅拌桨（篮）在溶出仪出⼚、安装时（或每隔6个⽉），都需进⾏机械验证。
在验证通过后的使⽤过程中，我们安装搅拌桨（篮）的位置与验证时的安装位置不相同，就会影响搅拌桨（篮）与溶出杯的同轴度，进⽽影响溶出杯内溶出介质的流动状态，使样品的溶出数据发⽣变化。
另外，有些⼚家的溶出仪的搅拌桨（篮）是需要调节安装⾼度的，但常常我们为⽅便下次使⽤，在清洗设备时不拆除搅拌桨（篮），总认为已调好搅拌桨（篮）⾼度，不需再调节。
但是，在使⽤过程中因搅拌桨（篮）的晃动，会使固定好的搅拌桨（篮）松动。
长时间使⽤后搅拌桨（篮）的⾼度可能已降低，最终，使得样品的溶出度发⽣变化或组内溶出的平⾏性变差。
应⽤转篮法进⾏试验时，应注意转篮的洁净程度，观察转篮空隙是否发⽣堵塞，如堵塞，⽤超声处理或在稀硝酸中煮沸、再经⽔中煮沸的办法进⾏清理，否则将影响溶出度数据的准确性。
同时，还应注意转篮的形状是否完整，如发⽣扭曲变形，应及时更换新的转篮安装溶出杯溶出杯与搅拌桨（篮）⼀样有不同的编号。
【word】维A酸乳膏体外释放方法的研究
维A酸乳膏体外释放方法的研究学术论坛李大维柴宝丽姜成忠哈药集团制药六厂黑龙江哈尔滨150056摘要:目的建立维A酸乳膏的体外释放方法.方法采用透皮扩散池和人工膜的体外释放实验方法,考察维A酸的累积释放百分率选择合适的人工膜I考察维A酸乳膏的释放曲线选择合适的接收介质.结果维A 酸乳膏体外释放条件为:用0.45pm尼龙膜作为人工膜,用含体积分数为30%异丙醇的pn值为74的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质.结论所选方法可用于维A酸乳膏的体外释放测试.关键词:维A酸乳膏体外释放人工膜接收介质维A酸(tretinoin)对痤疮,银屑病,角化性疾病,光老化性皮肤病等疾病有良好的疗效.但维A酸化学性质极不稳定,光,氧,高温均可加快其降解,维A酸毒副作用大,可导致关节或骨骼疼痛,肝功能异常等.醇脂体是由磷脂,乙醇及水组成的囊泡结构,是一种乙醇含量很高的(20%～50%)脂质体,醇脂体较脂质体有较高的流动性和包封率.半固体局部用制剂的体外释放在制剂处方优化和产品质量控制方面都起着重要的作用.目前,用透皮扩散池和人工膜进行半固体局部用制剂的体外释放研究是一种简单,重现性好的方法.但其方法的正确性需要经过实验来进一步验证.在这一实验装置中,可选择改变的重要因素有人工膜和接收介质,这两个因素能显着影响药物从制剂中的释放行为.本文通过选择不同的人工膜和接收介质来研究市售维A酸乳膏和自制维A酸乳膏两种不同处方和制备工艺的释放行为,从而确定维A酸乳膏的体外释放方法,为该产品的质量控制提供依据.1,仪器与材料本岛津Lc一1OA高效液相色谱仪}TK一12B型透皮扩散试验仪,85—2A恒温磁力搅拌器,FA2104电子天平.维A酸原料(北京贝丽莱斯生物化学有限公司,批号: 20070801),维A酸标准品(中国药品生物制品检定所,批号: 100307—200801),异维A酸标准品(中国药品生物制品检定所,批号:100505.200806),维A酸乳膏(批号:20080603,重庆华邦制药股份有限公司),异丙醇(天津市科密欧化学试剂开发中心),聚乙二醇400(天津市博迪化工有限公司),磷酸二氢钾,氢氧化钠均为分析纯.0.45tn尼龙膜(江苏汉邦科技有限公司),半透膜(上海绿鸟科技发展有限公司),0.45”m混合纤维素膜(上海市新亚净化器件厂),玻璃纸(潍坊恒联玻璃纸有限公司).2.方法与结果2.1色谱条件色谱柱为DiamonsilCl8柱(250mm×4.6innl,51),流动相为甲醇一水一冰醋酸=90:lO:O.5(v:v),检测波长为350咖,流速为1mL’min-‘,柱温为25”(2,进样量为2O.维A酸在接受液中易转变成异构体异维A酸,需同时测定接受液中维A酸及异维A酸的总量,以此来评价维A酸渗透量.2.2标准曲线及方法学考察配制浓度为0.02,0.04,0.1,0.2,0.5,1.0,10.0,20.0lag’mL的维A酸和异维A酸的标准溶液,0.45lam微孔滤膜过滤,取续滤液注入高效液相色谱仪,以峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归,得维A酸和异维A酸线性回归方程为:A=192271C~酸+2214,1”=--0.9998;A异维A酸=1886l2C异维A酸+1045,仁0.9996; 结果表明维A酸和异维A酸在0.02～20lag?mL’.内线性关系良好. 维A酸低中高(0.04,1,20lag?mL.)三种浓度的样品的日内和日间RSD均小于2%;回收率分别为100.9%,100.4%,99.8%.异维A酸低中高(0.04,1,20lag?mL)三种浓度的样品的日内和日间RSD均小于2%;回收率分别为99.1%,100.2%,99.7%.方法学考察表明本方法的精密度良好,且回收率符合方法学要求.2.3不同人工膜对释放的影响188采用透皮扩散池进行实验,分别将不同的人工膜固定于接收池和给药池之间,释放面积为2.68cm.用含体积分数为30%异丙醇的pH7.4磷酸盐缓冲溶液配制质量浓度为50mg?L的维A酸溶液.给药池中加入0.5mL该溶液,接收池中加入8.0mL上述磷酸盐缓冲液作为接收介质,于37℃恒温水浴恒速搅拌,分别于20,4O,60,120min取接收介质3mL,同时向接受收池中加入等量同温度的空白接收介质.将所取接收介质采用uV法测定药物质量浓度.根据测定每一取样点药物的质量浓度,计算药物溶液累积释放百分率.以累积释放百分率对时间t做图,结果如图1所示.o20406080100l20r/min020406080100120r/min●Nylonmembrane(0.45m);▲Mixedcellulosemem—brahe(0.45m);■Semipermeablemembrane;◆Glasspaper2.4不同接收介质对释药的影响采用透皮扩散池进行实验,将选定的膜固定于接收池和给药池之间,释放面积为2.68cm.将自制维A酸乳膏,市售乳膏(均含维A酸100mg,此用量满足漏槽条件)分别均匀涂布于给药池一侧.在接受池中分别加入含体积分数为3O%异丙醇的pH值为7.4 的磷酸盐缓冲溶液和含体积分数为30%聚乙二醇400的pH7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质,接收池体积为12.0mL,于37℃恒温水浴定速搅拌,分别于1,2,3,4,6h取接收介质3mL,同时向ooo下转193页加∞∞∞O∞嚣一o皇j暑j3.《∞鲫∞∞加0∞露pa苗【n基j00《学术论坛线缆长度;线缆桥接情况(是否桥接,桥接数,测试结果桥接线缆长度,桥接点距离测试点的距离)测试精度+5%表1线路拓扑测试要求项目技术要求测试可达范围a4OOOm(0.5mm)z3500m(04mm)匹配阻抗1000子载波比特装载数O一15bits/tone比特分辨率1bit/tone噪声余量设置范围0—20dB,步长0.1dB测试结果上/下行速率预估结果表2DMTI~JI试要求这里补充解释一下,DMT(离散多音测试)测试反映了256个子通道可能分配的比特数和上/下行理论速率.信噪比可以用来衡量线路传输能力,而利用线路的频率响应和噪声PSD(功率谱密度)测试结果可以计算对应的信噪比.DMT~I]试正是利用信噪比结果结合噪声容限等参数计算出线路的信号传输能力.此测试可进行单端测试,即对端悬空也能对线路进行检测,获得环路所支持的最大上行下行速率.具体的原理将在下文第二段中提到. 3单端ADSL速率预估与ADSL速率直接相关的是线路的频率响应特性以及噪声,只要获得线路的这两项数据即可根据DMT(离散多音调制)算法直接估算出线路的ADSL业务承载速率.3.1频率响应特性计算在已知线路拓扑结构的情况下可利用ABCD参数来对双绞线建模,从而计算出线路的传播特性曲线.对于均匀双绞线的ABCD参数可用式(1)来表示.A攀其中,L为均匀双绞线的长度,而为双绞线的传播常数,可通过双绞线的L,R,C值进行计算.对于在测试环路中出现有不同参数(线径)的线路进行桥接的情况,则可将线路的ABCD参数分成多个矩阵的乘积来得到总的传输线路的ABCD参数.在得到线路的ABCD传输参数后即可根据式(2)计算得线路的衰耗.儿:2【】l0Jl丝坠1])U+3.2DMT速率预估ADSL的调制方式为DMT调制,即在20kHz～1.1MHz的频率范围内划分为256个频宽为4.3125kHz的子信道,其中20～138kHz 为上行通道,138kHz-1.1MHz为下行通道.每个子信道根据其信道情况所能承载的比特率也从0～15bit不等.在环路上不加载任何信号进行测试即可接收到线路的白噪声,对接收到的噪声进行傅立叶分析即可得到各频点的噪声功率.当已知线路的噪声功率和频率响应的情况下,即可计算出线路各个频率点的SNR(信噪比),再对SNR进行对数计算后即可计算出每个子信道所能承载的比特数.计算出所有信道的比特数后将上行通道频段内所有子信道的承载比特数求和即得上行速率,将所有下行通道内所有子信道的承载比特数求和即得下行速率.4结语线路单端测试SEL T为运营商提供了一种新的,更为经济的线路测试手段.SEL T的采用及标准化将对DSL市场的持续发展起到举足轻重的作用,帮助运营商更好地为用户提供服务.文章通过介绍利用时域反射TDR原理,作为主流的SEL T~I]试手法对电信自动测试要求的实现,同时本文也总结了一些在TDR双绞线单端测量实验中所遇到关键技术难题,并提出了相应的解决方案.参考文献【1]DennisJ.Rauschmayer.ADSIJVDS~理b京-人民邮电出版社,2001.[2】王毅《ADsL单端环路测试简述》世界电子元器件20o3~-期.[3]JamesR.Andrews,Ph.D.PSPLFounder&formerPresident(retired) .TimeDomainReflectometry(TDR)TimeDomainTransimission(T】)T)Mea- surementFundamentals[R].PicosecondPulseLabs,2004.11【4】程根法.XDSL测试仪中的单端频响测试涉及研究.国外电子测量技术,2005,24(8):25-28.ooo上接188页接受池中加入等量同温的空白接收介质.将所取接收介质采用uV 法测定其药物质量浓度.根据测定每一取样点药物的质量浓度,计算单位面积累积释放量.以单位面积累积释放量对时间的平方根进行线性回归,计算其斜率得释放速率.3讨论(1)根据药物的溶解度不同,接收介质可能需要加入醇类和/或表面活性剂以增加药物在接收介质中的溶解度.作者采用了含体积分数为30%异丙醇的pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液和含体积分数为30%聚乙二醇400的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质用于选择制剂的释放条件.(2)配制药物溶液用透皮扩散池进行体外释放实验,用与配制药物溶液所用的相同溶液作为接收介质,药物的释放为单纯扩散控制过程,可以通过比较释放曲线而观察出人工膜与药物的相互作用情况及人工膜对药物的滞留情况,从而选择出合适的人工膜.在本实验中用0.45u111尼龙膜作释放隔离膜,给药池为含体积分数为30%异的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液的药物溶液时,40min时药物累积释放百分率达96.5%,说明药物与膜无相互作用也无滞留作用,可将其作为该药物体外释放用隔离膜.用0.45/.tm混合纤维素和半透膜做隔离膜时,累积释放百分率随时间增加而增加,40min累积释放百分率40%左右,2h时达85%,n 78%,说明药物在膜中的扩散可能存在不同程度的滞留现象.用玻璃纸作为隔离膜时,2h后药物累积释放百分率仅为42%,说明药物与膜存在相互作用或者药物在膜中存在扩散滞留现象,若用此类膜作为该制剂体外释药隔离膜,不能体现出该制剂的释药特性.(3)半固体局部用制剂的累积释放量与时间的平方根应成线性关系,直线的斜率为释放速率,释放速率为制剂产品的特性,可以通过比较制剂的释放曲线线性关系及释放速率的不同来评价所选释放方法的正确性.本实验中自制制剂与市售的维A酸乳膏的释放曲线线性关系及释放速率呈现出一定的差异性.由结果可知,当用含体积分数为3O%异丙醇pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液作接收介质时所得的释放曲线线性较好,而且各不同处方的制剂释放速率差异性明显,当用含体积分数为3O%聚乙二醇的pH值为7.4 的磷酸盐缓冲液作接收介质时,虽然各不同制剂的释放速率差异性明显,但释放曲线线性关系不理想.因此选择含体积分数为30%异丙醇的pH7.4值为的磷酸盐缓冲溶液作为维A酸乳膏的接收介质参考文献[1】StefanProniuk,SarahEDixon,Janae~Blanchard.InvestigationoftheL 吐iI时ofaninvitroreleasetestforoptimizingsemisofiddosageformsfJ】.PharmDev Technol,2001.6(3):469—476.[21GA V anBuskirl~VPShah,DAdair,eta1.WorkshopReport:Scale—upof fiquidandsemi-soliddisystems忉.PharmRes,1994.11:1216—1220.193。
第5章 半固体制剂
105~110℃
制备：淀粉+水 混匀+甘油 不绝 搅拌 均匀透明、重量等于100份
• 离体皮肤法 • 半透膜扩散法 • 凝胶扩散法 • 微生物法
• 透皮吸收促进剂（促渗剂）——极性物质 • 1）表面活性剂 机制多方面 • 2）非水溶剂：丙二醇、DMSO、DMF、DMA等， 改变皮肤通透性； • 3）月桂氮卓酮（氮酮）：最有效但凡士林会减 弱其作用，不宜与强酸性药物配伍。
5.软膏基质的评价与比较 主药含量测定
物理性质的测定
• R 硬脂酸 200g R 硬脂酸 12.5g 氢氧化钾 14g 单甘酯 17.0g 蒸馏水 800g 蜂蜡 5.0g • R 硬脂酸 60g 地蜡 75.0g 吐温-80 44g 液状石蜡 410.0mL 司盘-60 16g 白凡士林 67.0g 硬脂醇 60g 双硬脂酸铝 10.0g 液状石蜡 90mL 氢氧化钙 1.0g 白凡士林 60g 尼泊金乙酯 1.0g 甘油 100g 蒸馏水 ad 1000g 山梨酸 2g 蒸馏水 ad 1000g
第五章
半固体制剂
基本要求： 1.软膏剂的概念、特点、质量要求，软膏剂的常用基 质，软膏剂的制备方法，眼膏剂和凝胶剂的概念、特 点、质量要求及制备方法。 2.熟悉栓剂的制法，基质的种类、常用品种、性质及 选用；掌握栓剂置换价的测定及计算；了解栓剂的质 量检查项目及意义。 重点： 软膏剂的特点，凝胶剂的特点；栓剂的制法及质量检 查项目。 难点： 软膏剂的特点，凝胶剂的特点；栓剂置换价。
• • • • • • •
固体制剂研发要点_徐坚_20090307
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研发所需稳定性研究
用于支持处方、生产工艺以及包装材 料的研发 用于支持临床研究 确定临床用样品的复检期
北京以岭
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稳定性研究
影响因素试验（Stress Stability）：不带包 装，确定制剂的固有特性，为选择包材提供依 据 初步稳定性试验（加速试验， 40°C/RH75%），加快申报速度，外推 25°C/ 60%RH条件下的有效期，美国一批 三个月，欧洲三批六个月 正式稳定性试验：最为重要 特殊条件试验
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生产
大生产处方带有拟上市产品的最终特征 （大小、外形、颜色等） 不同规格的品种常以不同大小的外观加以 区别 大生产处方供临床 phase IIIb / IV使用
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生产
确定处方最终组成和生产具体过程 变更过程参数以界定和验证关键工艺参数 (例如，通过“质量源于设计”，统计学评 价，风险评估工具) 性能界定 确定生产过程的耐用性、重现性以及可测 性 在预先确定的上市产品生产地点进行生产 过程验证(在制剂上市前完成)
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处方、工艺研究
基于未来大生产处方的要求进行处方设计，保
证质量等同性 设备：相似的工作原理（混合、制粒、干燥、 总混、包衣） 参数确定（设备参数、片剂硬度等）
北京以岭
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设备-相似的工作原理
制粒-高效湿法混合制粒机，沸腾制粒机，喷雾 干燥制粒机，挤压制粒机，干式挤压制粒机， 双向回旋挤压制粒机，制粒一体锅等 包衣-多功能制粒包衣机（流化床），高效包衣 机，高效无孔包衣机，流动层式包衣机 混合-V型混合器，锥形混合器（高效三维运动 混合器，有单锥和双锥），快夹容器式混合器 （一台混合机可以依次夹持多种型号容器的料 斗，可节省投资、节省空间和转料工序）
皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则
皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则一、概述皮肤外用药是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等，其中软膏剂、乳膏剂及凝胶剂处方组成复杂，多为半固体制剂，具有多相、热力学不稳定等特点【5】。
本指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药。
本指导原则结合皮肤外用化学仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。
涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。
本指导原则仅代表药品监管部门目前对于该类制剂的观点和认识。
在符合现行法规的要求下，可采用桥接的研究方法【21-25】，建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。
二、整体研究思路研究者应全面了解已上市皮肤外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测数据，评价和确认其临床价值。
研究者应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》【4】选择参比制剂。
该类制剂处方工艺较为复杂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，首先进行仿制药与参比制剂药学全面对比研究，并在非临床安全性研究的基础上，进行临床等效性研究。
三、处方工艺研究（一）处方在处方开发过程中，应结合参比制剂的质量研究概况分析，以产品的关键质量属性（CQAs）为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的筛选研究。
一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致（辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%，如对于参比制剂中含量为2%(w/w)的辅料，仿制药的允许范围为1.9%-2.1%(w/w)），会有助于保证仿制药与参比制剂质量的一致性【10，11，21】。
故建议研究者通过查阅参比制剂说明书、专利、文献及适当的处方解析手段，对参比制剂的处方进行分析，并在此基础上对处方进行科学、合理的开发，以使仿制品与参比制剂的辅料种类及用量尽可能一致。
第十三章-半固体制剂软膏、眼膏、凝胶和栓剂
↓混合， 搅拌至冷凝 •可溶于水中的药物加入水相中； •可溶于油中的药物加入油相中； •两者都不溶的，研细后加入成型基质中。
3.乳化法
（二）药物加入的一般方法
先用少量直溶接剂溶溶入解基，质再中加；至如基樟质脑混、匀薄。荷如油等，可直 •生将物药碱物盐研接，磨溶先成入用细熔少粉化量，的水过油溶六脂解号型，筛基与（质羊1中5毛0。μ脂m吸以下），眼膏 过九号筛（75μm以下）， •收与后少，量与基其质他研基匀质呈混糊匀状。，再与其余基质混匀。
3.能与多种药物配伍。
缺点
1.油腻性较大，吸水性能差，不易洗除 2.药物释放差 3.不适用于有渗出液的皮肤损伤
应用 包括
1.遇水不稳定药物的基质 2.乳剂型基质的油相
烃类、类脂类、动植物油脂类
1.烃类
主要代表：凡士林和石蜡 （1）凡士林(Petrolatum)，商品名Vaselin。熔程38～60℃
(四)软膏剂的分类
按分散体系可分：溶液型、混悬型和乳剂型。 按基质的性质和特殊用途分：
油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等。 按作用特点分：局部作用和全身作用（TTS)
《中国药典》2010版附录IF中软膏剂定义
溶液型软膏剂：药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中 混悬型软膏剂：药物细粉均匀分散于基质中 乳膏剂：药物溶解或分散于乳状液型基质中（O/W、W/O） 糊剂：大量的固体粉末（＞25%）均匀分散在适宜基质中
乳剂型基质常用的乳化剂
1.肥皂类 ⅰ一价皂 ⅱ新生皂 ⅲ多价皂
3.高级脂肪醇及多元醇酯类 ⅰ十六醇及十八醇 ⅱ硬脂酸甘油酯 ⅲ脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类
2.脂肪醇硫酸（酯）钠类 十二烷基硫酸钠
考察经皮给药制剂的释放度的释放度通则
考察经皮给药制剂的释放度的释放度通则【最新版】目录1.引言2.经皮给药制剂的概述3.释放度的定义与意义4.影响经皮给药制剂释放度的因素5.释放度的测试方法6.结论正文1.引言经皮给药制剂是指通过皮肤敷贴的方式将药物输送到体内的一种给药形式。
这种给药方式具有很多优势，如避免胃肠道刺激、提高药物生物利用度等。
然而，经皮给药制剂的疗效受到很多因素的影响，其中释放度是一个关键因素。
本文将对经皮给药制剂的释放度进行考察，并探讨影响释放度的因素以及测试方法。
2.经皮给药制剂的概述经皮给药制剂主要包括贴膏、贴剂、凝胶膏、乳膏等，通常为具有复杂结构的半固体剂型。
这些制剂的物理性质取决于辅料的性质和数量、分散的药物颗粒大小和形状、药物晶型、乳膏中二相之间的界面张力和内相的液滴大小、药物在相之间的分配系数和制造工艺等因素。
这些因素共同影响制剂的释放特性以及流变学等其他特性。
3.释放度的定义与意义释放度是指药物从经皮给药制剂中释放到体内的速度和程度。
它是评价经皮给药制剂质量的一个重要指标，直接影响药物的疗效和安全性。
释放度受到很多因素的影响，如药物的物理化学性质、制剂的结构、应用环境等。
4.影响经皮给药制剂释放度的因素（1）药物的物理化学性质：药物的溶解度、粒径、晶型等会影响释放度。
一般来说，药物溶解度越高、粒径越小、晶型越稳定，释放度越高。
（2）制剂的结构：半固体制剂的结构如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等会影响药物的释放。
例如，乳膏剂中油相和水相的界面张力、液滴大小等会影响药物的释放速度。
（3）应用环境：如温度、湿度等也会影响经皮给药制剂的释放度。
一般来说，温度越高、湿度越大，药物的释放速度越快。
5.释放度的测试方法体外释放试验是评价经皮给药制剂释放度的有效手段。
该方法可以通过测量药物在一定时间内的释放量来反映药物的释放速度。
常用的体外释放试验方法有溶出度法、扩散法、压力法等。
通过这些方法，可以对经皮给药制剂的释放度进行准确评价，为药物的研发和质量控制提供依据。
《中药制剂技术》半固体制剂制备技术
提取工艺
采用适当的溶剂和方法 ，将原料中的有效成分
提取出来。
浓缩工艺
将提取液进行浓缩，提 高有效成分的浓度。
干燥工艺
采用适当的干燥方法， 将半固体药物中的水分 去除，保持药物的稳定
性。
粉碎工艺
将干燥后的药物进行粉 碎，以获得适宜的粒度
和流动性。
常用设备与使用方法
01
02
03
04
提取设备
如多功能提取罐、渗漉筒等， 用于提取工艺中的溶剂混合和
能化，提高制备效率和产品质量。
02
新型材料的应用
新型材料的发展为半固体制剂的制备提供了更多选择。例如，使用新型
高分子材料作为增稠剂或载体材料，提高制剂的性能和稳定性。
03
个性化制剂的研究
随着个性化医疗的发展，针对不同患者群体的个性化半固体制剂将受到
关注。研究不同患者群体的生理特点和需求，开发具有针对性的半固体
改进制备工艺
优化半固体制剂的制备工艺，提高产品质量和产量。例如，采用新 型混合设备或改进搅拌条件，提高混合均匀度和效率。
引入新型添加剂
使用新型添加剂，改善半固体制剂的性能。例如，使用新型稳定剂 或防腐剂，提高制剂的稳定性和延长保质期。
技术发展趋势与展望
01
智能化制备技术
随着人工智能和自动化技术的发展，未来半固体制剂的制备有望实现智
《中药制剂技术》半固体制 剂制备技术
汇报人： 2023-12-23
目录
• 半固体制剂概述 • 半固体制剂制备技术基础 • 常见半固体制剂制备技术 • 半固体制剂制备技术的质量控
制与优化 • 安全与环保问题在半固体制剂
制备中的考量
01
半固体制剂概述
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半固体制剂体外释放研究需注意细节
半固体制剂包括油膏剂、眼膏剂、凝胶剂，常常是
经皮用药，其体外释放在处方筛选中非常有用，可用于预测
基质的释放行为，比较药物的释放速率。但至今为止，在各
国药典中对于半固体制剂的体外释放均没有做具体规定。垂
直扩散池法是半固体制剂的体外释放最常用的方法，目前美
国食品药品管理局（FDA）的SUPAC-SS指导原则中规定的半
固体制剂释放方法也是垂直扩散池法。此方法操作简便，结
果重现性好，有人认为，垂直扩散池法有望成为半固体制剂
质量控制的法定标准之一。在应用垂直扩散池法研究药物的
释放行为时，人工合膜的选择、接受介质、释放曲线等是值
得关注的细节。
▲合理选择人工合成膜
人工合成膜主要作为一惰性支持物而存在，膜置于制
剂与接收介质之间作为支撑以保持制剂的形态完整性。膜应
是多孔的，膜的孔隙间充满接受介质，药物从半固体制剂中
转移到膜中分配进入膜间的接受介质，最终药物分子扩散通
过膜的孔隙进入接受介质本体。膜的选择常需符合以下几个
要求：保证膜性质的重复均一性；不与药物发生结合；不与
释放介质发生作用；不存在扩散滞留现象。目前，FDA实验
室常用惰性、低扩散滞留的聚砜膜。但聚丙烯膜、纤维素膜、
聚酰胺膜、聚丙烯酸酯膜、聚乙烯膜等也有人在使用，些膜
在测定药物的释放时均得到了满意的结果。
国外学者研究了萘普生通过不同人工合成膜的释放
行为，所用样品包括萘普生饱和溶液和市售制剂（Reuxen.
凝胶和Naprosyn.凝胶），通过比较样品的释放行为来选择合
适的人工合成膜，以便研究出可靠的、重复性好的体外释放
方法用于研究萘普生的体外释放动力学。实验者釆用改良垂
直扩散池，所用的膜包括0.2μm醋酸纤维素膜、0.45μm聚
醚砜膜、聚硅酮和EVA。结果表明用多孔型人工合成膜醋酸
纤维素膜和聚醚砜膜进行释放研究时，测得的萘普生饱和溶
液和市售制剂的释放量对时间的平方根作图均呈良好的线
性关系，这表明释放的控速步骤是药物在饱和溶液或凝胶中
的扩散，说明在控制产品的质量方面膜醋酸纤维素膜和聚醚
砜膜能用来评价产品的特性。
而用固态膜聚硅酮进行药物的释放研究时，用测得的
释放量对时间的平方根作图均未呈现良好的线性关系，而是
释放量与时间成线性关系，表明制剂与固态膜聚硅酮和EVA
发生相互作用，药物在膜中的分配和扩散是限速步骤。因此
这两种膜在控制产品质量上不能用来评价产品的释放特性。
▲选择接受介质是关键
选择合适的接受介质是半固体制剂体外释放实验的
关键。对于水溶性药物，常选择生理盐水或磷酸盐缓冲液作
为接受介质，对于水难溶性药物，根据药物的溶解度不同，
接受介质可能需要加入乙醇和/或表面活性剂以增加药物在
接受介质中的溶解度，保持体外释放的漏槽条件。接受介质
在使用前必须脱气，以避免在形成气泡，影响膜与接受介质
的充分接触。
研究人员在用扩散池法测定萘普生凝胶的释放行为
时，采用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液为接收介质。萘普生
是弱酸性物质，药物的溶解度受pH影响较大，测定了萘普
生在不同pH条件下的溶解度，结果药物在pH值为7.4时溶
解度，药物呈离子状态，故作者用pH值为7.4的磷酸盐缓
冲液作为接收介质测定药物的释放行为。
另一位科研人员用扩散池法研究两种具有不同疗效
市售二丙酸倍他米松乳膏的体外释放行为时，考察了不同接
受介质对药物的释放行为的影响，起初在接收介质中加入表
面活性剂以保证药物释放的漏槽条件，但在实验中易引入气
泡，影响了接受介质与膜的充分接触，因此改用可与水混溶
的不同比例的醇/水混合体系作为接受介质，结果表明采用
30%乙醇/水体系作用为接受介质时可得到较好的释放结果，
两种市售乳膏药物的释放速率与临床疗效得到了相同的强
弱排列次序。
在筛选酮洛芬凝胶处方时，研究人员分别考察了以pH
值为7.4磷酸盐缓冲液、肉豆蔻酸异丙酯和将隔离膜用肉豆
蔻酸异丙酯浸泡后用pH值为7.4磷酸盐缓冲液作为接受介
质时的药物释放行为，结果表明所选择的接受介质能明显影
响制剂处方筛选时药物的释放行为，当隔离膜用肉豆蔻酸异
丙酯浸泡后的接受介质具有与人皮肤相近的模拟条件，所得
到的实验结果的药物的体外释放行为更适于产品开发初期
的处方筛选。
研究人员在研究乙氧苯柳胺软膏的释放方法时，考察
了人工合成膜及接受介质对药物释放的影响，结果表明用
0.45μm尼龙膜作为释放隔离膜时药物与膜无相互作用也无
滞留作用，可以作为该药体外释放方法合适的隔离膜。用30%
丙二醇/pH7.4磷酸盐缓冲液作为接受介质时得到理想的释
放速率曲线，可以比较出不同处方工艺的乙氧苯柳胺软膏间
的差异，为评价制剂的质量控制提供了依据。
▲绘制多点释放曲线
固体制剂如粉末、颗粒、咀嚼片的释放常用单点释放
来表示，但对于半固体制剂，需绘制多点的释放曲线，以便
充分表现出药物的释放特性。因半固体制剂许多剂型的组成
和释放机制较复杂，只有多点的释放曲线才能从总体上反应
药物的释放特性以及药物在贮藏过程中发生的释放行为的
变化。同样，为了检测产品批与批间的均一性，这种多点的
释放测试也是很必要的。