分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
1 / 22抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。
抗肿瘤药的研究进展
抗肿瘤药的研究进展癌症是一种严重危害人类健康的疾病，不断寻找和研发高效安全的抗肿瘤药物一直是科学家和医学界共同的追求。
近年来，随着科学技术的不断进步和认识的不断深化，抗肿瘤药物的研究也取得了显著的进展。
本文将从分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等方面介绍抗肿瘤药物的最新研究进展。
首先，分子靶向治疗是当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。
分子靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性变化，选择性作用于癌细胞的靶点，从而阻断癌细胞的生长和扩散。
其中，激酶抑制剂是一种重要的分子靶向抗肿瘤药物。
目前，在多种肿瘤治疗中都取得了初步的成功，例如，肺癌患者可以通过使用表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂奥希替尼（Osimertinib）来延缓疾病的进展；乳腺癌患者可以通过抑制人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体药物赫赛汀（Trastuzumab）来延长生存期；肝癌患者可以通过使用血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制剂索拉非尼（Sorafenib）来降低血管生成；等等。
其次，免疫治疗是针对肿瘤的另一种重要策略。
免疫治疗试图激活或增强机体免疫系统，使其能够主动识别并杀灭癌细胞。
免疫检查点抑制剂是一类最新的免疫治疗药物，其中最著名的是PD-1和PD-L1抑制剂。
通过抑制PD-1和PD-L1蛋白的相互作用，免疫检查点抑制剂能够恢复机体免疫系统对癌细胞的监视和杀伤作用。
此外，CAR-T细胞疗法也是一种重要的免疫治疗方法。
CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其具备识别和杀伤癌细胞的能力。
目前，CAR-T细胞疗法已经成功用于治疗部分血液系统肿瘤，如急性淋巴细胞白血病。
总之，抗肿瘤药物的研究进展非常迅速，分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等新兴领域的取得重大突破为癌症患者提供了更多的治疗选择。
随着对肿瘤发生机制的深入研究和技术的不断进步，相信在不久的将来，抗肿瘤药物在临床应用中将取得更加显著的成果。
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
抗肿瘤药的研究进展
抗肿瘤药的研究进展抗肿瘤药物是指能够抑制或杀死癌细胞的药物，是肿瘤治疗的主要手段之一、随着科学技术的不断进步，抗肿瘤药物的研究也在不断深入和发展。
本文将从不同方面介绍抗肿瘤药物的研究进展。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过针对癌细胞中的特定分子靶点，选择性地抑制或杀死肿瘤细胞，使其瘤细胞死亡，而不影响正常细胞的治疗方法。
这种治疗方法有助于提高疗效，减少副作用。
其中包括酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂等。
例如，阿替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用于EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗。
二、免疫治疗免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
目前，免疫检查点抑制剂是免疫治疗的主要方法之一、免疫检查点抑制剂可以阻断癌细胞表面的免疫检查点蛋白与T细胞的结合，从而激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击。
例如，PD-1抑制剂尼伐替尼和CTLA-4抑制剂伊普列姆单抗等已经被广泛应用于肿瘤治疗。
三、药物联合治疗药物联合治疗是指同时使用两种或更多种抗肿瘤药物，以增强治疗效果，降低耐药性。
这种治疗方法通过同时攻击肿瘤细胞的不同靶点或通过不同的作用机制发挥协同作用，提高治疗效果。
例如，联合使用顺铂和紫杉醇可以显著提高卵巢癌的治疗效果。
四、基因治疗基因治疗是指通过向患者体内导入外源性基因或腺病毒载体来恢复或增强抗肿瘤反应的治疗方法。
这种治疗方法可以通过修复或增强患者体内的抗肿瘤基因来达到治疗效果。
例如，已经开发出针对一些遗传性肿瘤的基因治疗药物，例如针对乳腺癌BRCA突变的帕尼珠单抗等。
总结起来，随着科学技术的不断进步，抗肿瘤药物的研究在不断深入发展，从传统的化疗药物逐渐发展到靶向治疗、免疫治疗、药物联合治疗和基因治疗等新领域。
这些研究为肿瘤治疗提供了新的思路和方法，并改善了患者的生存质量。
希望随着研究的进一步深入，抗肿瘤药物能够广泛应用于临床，为更多的患者带来福音。
新型抗肿瘤药物的研究进展
新型抗肿瘤药物的研究进展近年来，抗肿瘤药物的研究进展日益迅猛，为临床治疗提供了许多新的选择。
在这篇文章中，将为您介绍几种新型抗肿瘤药物的研究进展。
首先，免疫检查点抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物，它通过破坏肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
免疫检查点抑制剂的代表药物是PD-1和PD-L1抗体，这些药物能够抑制PD-1与PD-L1信号通路，恢复肿瘤免疫耐受。
第二种新型抗肿瘤药物是靶向药物，它们通过抑制肿瘤细胞内特定的分子靶点，以精确地杀灭肿瘤细胞。
目前广泛应用的靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物。
例如，厄洛替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制肿瘤细胞内的EGFR激酶活性，从而阻断细胞生长和分裂。
第三种新型抗肿瘤药物是基因治疗药物，它们通过操纵和改变肿瘤细胞内部的基因表达来达到杀灭肿瘤细胞的效果。
一种常见的基因治疗药物是嗜铬细胞瘤的治疗药物mIBG，它能够通过选择性地富集于肿瘤组织，释放放射性碘来杀灭肿瘤细胞。
此外，研究人员还在探索其他新型抗肿瘤药物，如微环境调节剂、肿瘤代谢剂和免疫细胞疗法等。
微环境调节剂可以干预肿瘤细胞与周围组织的相互作用，改变肿瘤细胞的生长环境。
肿瘤代谢剂则通过干扰肿瘤细胞的能量代谢途径来阻断细胞生长和分裂。
免疫细胞疗法是一种利用患者自身的免疫细胞来攻击肿瘤细胞的方法，如CAR-T细胞疗法。
总之，新型抗肿瘤药物的研究进展带来了许多新的治疗策略和选择，为癌症患者提供了希望。
免疫检查点抑制剂、靶向药物、基因治疗药物以及其他新型药物的开发和研究为肿瘤治疗带来了突破。
但是，这些药物的研究仍处于不断探索的阶段，还需要进一步的临床试验和研究来验证其安全性和疗效。
相信随着科学技术的不断进步，新型抗肿瘤药物将会有更大的突破和应用价值。
肺癌早期诊断和分子靶向治疗的研究进展
肺癌早期诊断和分子靶向治疗的研究进展肺癌是一种常见的致死性疾病，早期诊断和分子靶向治疗被认为是改善患者预后的关键。
本文将探讨肺癌早期诊断和分子靶向治疗的研究进展，介绍相关技术及其应用，以及未来的发展方向。
一、肺癌早期诊断的重要性及相关技术1.1 肺癌早期诊断对患者生存率的影响肺癌早期诊断是提高患者生存率的关键因素之一。
早期肺癌通常没有明显症状，难以被发现。
但通过有效的筛查方法和检测技术，可以帮助尽早发现并进行有效干预治疗。
1.2 基于影像学的肺部筛查技术影像学在肺癌早期筛查中扮演了重要角色。
计算机断层扫描（CT）是目前最常用的影像学工具之一，在高风险人群中被广泛应用于肺部筛查。
它能够检测出很小的结节或肿块，并且能够评估它们的恶性程度。
1.3 分子标志物在肺癌早期诊断中的应用分子标志物作为一种生物化学特征，可以通过检测血液、尿液或组织样本中的基因、蛋白质或代谢产物来诊断疾病。
研究人员已经发现多种潜在的分子标志物与肺癌早期诊断相关，在临床实践中得到广泛应用。
二、肺癌分子靶向治疗的进展2.1 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是近年来肺癌治疗领域的重大突破之一。
通过干扰或增强机体免疫系统的功能，以促进对肿瘤细胞的杀伤作用。
免疫检查点抑制剂如PD-1和CTLA-4抑制剂已经显示出显著的抗肿瘤活性，使许多晚期肺癌患者受益。
2.2 靶向治疗药物针对特定突变基因或受体的分子靶向治疗药物已经成为肺癌治疗的重要手段。
EGFR、ALK、ROS1等基因突变与肺癌发生和发展密切相关，已成为指导肺癌患者个体化治疗的依据。
针对这些靶点的药物已获得批准并在临床上取得了显著疗效。
三、未来发展方向3.1 小分子抑制剂的开发针对其他重要驱动基因的小分子抑制剂正在积极开发中，如KRAS、BRAF等。
这些靶点在肺癌中也起到关键作用，治疗策略进一步拓宽将有助于提高患者的生存率。
3.2 液体活检技术的应用普通组织活检是目前诊断肺癌类型和确认预后风险的主要手段之一，但其侵入性限制了其广泛应用。
分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展
单抗的结构特点
▪体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； ▪分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； ▪所携带的弹头脱离后，可较快被清除； ▪循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； ▪能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达
到治疗目的。
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单 克 隆 抗 体 抗 肿 瘤 机 制
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传统化疗的缺点
▪ 非特异性杀伤 ▪ 耐药 ▪ 疗效达到平台 ▪ 某些肿瘤治疗困难 ▪ 毒副反应明显
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▪自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华) 被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为 满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤 新药不断涌现。
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理想的靶向抗肿瘤药物
▪与靶分子高特异性结合 ▪与靶分子结合时呈高亲合力 ▪分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 ▪稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的
半衰期
▪与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的 异种蛋白反应
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▪二、靶向药物分类及代表药物简介
不同抗肿瘤药物作用机制
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（一）分子靶向治疗药物分类
▪目前尚无统一分类标准 ▪按照分子量大小分类
1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 ▪根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米
碘131-托西莫单抗 CD20 鼠源性、碘131偶联物
曲妥珠单抗
HER-2 人源化、非偶联物
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・专家笔谈・分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展方家椿△(北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,北京市肿瘤防治研究所Ⅰ期临床研究室,北京 100036)[关键词]抗肿瘤药;肿瘤治疗方案;系统生物学[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]16712167X (2006)0620575204 抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究最活跃的领域之一。
自上个世纪40年代以来,临床使用过的抗肿瘤药已近六百种,其中西药三百多种,中药二百多种。
目前临床常用的抗肿瘤药有七十种左右,已进入临床试验的抗肿瘤新药有四百多种。
抗肿瘤药物的数量虽多,但理想的药物数量却很少。
为了寻找疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药,研究人员一直在不懈地努力。
1 分子靶点治疗(molecular target 2based therapy )和分子靶向治疗(molecular target 2directed therapy )成为抗肿瘤药物研发的主要方向 长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。
随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药和将细胞毒性物质或非毒性前体药靶向导入肿瘤组织的分子靶向治疗药成为研究的热点,近十多年来,先后有一大批此类抗肿瘤新药上市。
1.1 以微管为靶点的抗肿瘤药长春瑞滨(Navelbine,NVB ,诺维本),1989年首先在法国上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC )最有效的药物之一。
紫杉醇(Taxol ),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等。
1.2 以DNA 合成为靶点的抗肿瘤药 拓扑异构酶抑制剂:依立替康(Irinotecan,CPT 211),1994年上市;拓扑替康(T opotecan,TPT ),1996年上市。
DNA 聚合酶抑制剂:吉西他滨(双氟去氧胞苷,健择),1995年上市,对多种实体瘤有良好治疗作用。
1.3 以细胞蛋白质降解通路为靶点的抗肿瘤药蛋白酶体抑制剂Bortez om ib (Velcade ,PS 2341),2003年上市,用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。
1.4 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药1.4.1 BCR 2ABL 酪氨酸激酶抑制剂 Gleevec (甲磺酸伊马替尼,STI 2571,中文商品名:格列卫),2001年上市,苯胺嘧啶衍生物,这是一个具有“里程碑”意义的分子靶点抗肿瘤药,能特异性地与费城染色体(Ph chr o 2mos o me )bcr 2abl 融合基因产物的三磷酸腺苷(ATP )位点结合,对慢性粒细胞性白血病(C ML,Ph +)近期疗效很好,可使98%的C ML 患者获得血液学缓解,但因其不能清除C ML 肿瘤干细胞,因此停止治疗后肿瘤常常复发;另外,本药对急性淋巴细胞性白血病(ALL,Ph +)和胃肠道恶性基质细胞瘤(GI ST )也有较好的疗效。
1.4.2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR 2TK )抑制剂 Iressa (吉非替尼,Gefitinib,Z D1839),2003年上市,苯胺唑啉化合物,作为二、三线药物治疗局部晚期或转移性NSCLC,对延长患者生存期作用不显著,且△Corres ponding author ’s e 2mail,fjiachun@vi p.sina .com・575・北京大学学报(医学版)JOURNAL OF PEKI N G UN I V ERSI TY (HEALTH SC I E NCES ) Vol .38 No .6 Dec .2006副作用大;此药还对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等有效。
Tarceva (埃罗替尼,Erl otinib ),2004年上市,小分子EGFR 2TK 抑制剂,单药治疗NSCLC 可使患者平均生存期延长2个月左右;此外,可用于治疗胰腺癌、原发性胶质瘤和脑部肿瘤。
Cetuxi m ab (Erbitux,西妥昔单抗),2004年上市,EGFR 单克隆抗体(单抗),单药治疗结肠癌有效率10%,对延长患者生存期无效;与依立替康联合应用治疗转移性结肠癌或直肠癌可提高疗效;另可联合多西紫杉醇治疗NSCLC 。
1.4.3 生长因子受体2(HER2)抑制剂 赫赛汀(Hercep tin,trastuzu mab ),1998年上市,针对HER 22/neu 原癌基因产物的人源化单克隆抗体,治疗HER 22/neu 高表达的转移性乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。
1.4.4 针对分化簇CD 20和CD 52的单克隆抗体 美罗华(利妥昔单抗,rituxi m ab ),1997年上市,针对CD 20的人鼠嵌合单抗,治疗低度恶性CD 20阳性B 细胞非霍奇金淋巴瘤;Ca mpath (ale m tuzumab ),CD 52单抗,治疗烷化剂和氟达拉宾无效的B 淋巴细胞白血病。
1.4.5 同位素标记的分子靶向治疗药 90Y 2ibritu momab tiuxetan (Zevalin ),2002年上市,治疗美罗华耐药的CD 20阳性非霍奇金淋巴瘤。
131碘2t ositumomab (bexar ),2003年上市,抗CD 20的鼠单抗,治疗复发或难治的滤泡性(或低度恶性)非霍奇金淋巴瘤。
131碘2美妥昔单抗(第四军医大学研制),2005年上市,治疗原发性肝癌,中晚期肝癌患者两年生存率为42%。
1.5 以肿瘤新生血管为靶点的抗肿瘤药参一胶囊,2003年上市,吉林亚泰制药股份有限公司研制的人参皂甙单体Rg3,作用于碱性成纤维细胞生长因子(bFGF ),抑制血管形成。
Avastin (Bevacizumab,贝伐单抗),2004年上市,人源化血管内皮生长因子(VEGF )单克隆抗体,治疗转移性结肠癌或直肠癌,与伊立替康、52氟尿嘧啶(52Fu )和亚叶酸联合应用可延长中位生存期。
rh 2Endostatin (YH 216,商品名:恩度),2006年7月上市,山东烟台麦得津公司研制,可抑制内皮细胞增殖和迁移。
1.6 基因治疗药r Ad 2p53(商品名:今又生),2004年上市,深圳市赛百诺基因技术有限公司研制,是将野生型p53基因插入缺陷型腺病毒构建而成,此药与放、化疗有协同作用,用于治疗头颈部肿瘤等。
rh 25型腺病毒(商品名:安柯瑞),2005年上市,上海三维生物技术有限公司研制,利用肿瘤细胞内p53基因及其通路的变异,识别肿瘤细胞并将其杀伤;与化疗药联合应用治疗晚期鼻咽癌。
2 正在研究中的分子靶点和分子靶向抗肿瘤药2.1 肿瘤新生血管生成(tu mor angi ogenesis,T A )抑制剂至今,已报道了三百多个内源性的、天然的或合成的血管生成抑制剂,其中有三十余种T A 抑制剂正在进入Ⅰ～Ⅲ期临床试验。
2.1.1 直接抑制血管内皮细胞的药物 CA4P (Comp retastatin ),诱导增殖的内皮细胞凋亡,临床Ⅲ期;T NP470(AG M 21470),抑制内皮细胞增殖,临床Ⅰ/Ⅱ期;Squala m ine (角鲨胺),抑制H /Na 交换,临床Ⅱ期;Angi ostatin,抑制内皮细胞增殖和迁移,临床Ⅱ期。
2.1.2 抑制血管生长因子活性的药物 Zacti m a (Z D6474),血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,2006年2月获美国食品药品管理局(F DA )“罕用药”资格,治疗甲状腺癌;S U 25416,阻滞VEGF 受体信号,临床Ⅱ/Ⅲ期;S U 26668,阻滞VEGF,FGF 和EGF 受体信号,临床Ⅰ期;PTK787/ZK22584,阻滞VEGF 受体信号,临床Ⅰ/Ⅱ期;干扰素α(I F N 2α),抑制bFGF 和VEGF 产生,临床Ⅱ/Ⅲ期;Angi ozy me,能与高亲和力的血管内皮生长因子受体结合,抑制血管生长,临床Ⅱ期。
2.1.3 抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号的药物 Thalidom ide,抑制整合素表达,临床Ⅱ期;V itaxin /抗整合素αV β3人源化单抗,临床Ⅱ期;E MD121974,αV β3小分子拮抗剂,临床Ⅲ期。
2.1.4 其他 羧基氨咪唑(CA I ),抑制钙内流,临床Ⅲ期;血小板因子4(PF4),抑制内皮细胞增殖,临床Ⅱ期;I M 862,临床Ⅱ/Ⅲ期;白细胞介素12(I L 212),上调I F N 2γ,I P10,临床Ⅰ/Ⅱ期;DS 24152,临床II 期;Z D 20101,C M 2101,临床Ⅱ期;AE 2941,临床Ⅱ期。
・675・北京大学学报(医学版)JOURNAL OF PEKI N G UN I V ERSI TY (HEALTH SC I E NCES ) Vol .38 No .6 Dec .20062.2 抗肿瘤侵袭和转移的药物(间质金属蛋白酶抑制剂)Neovastat (AE 2941,鲨癌灵),临床Ⅲ期;Mari m astat,临床Ⅱ/Ⅲ期;AG3340,临床Ⅲ期;CGS27023A ,临床Ⅰ/Ⅱ期;COL 23,临床Ⅰ期;BMS 2275291,临床Ⅰ期。
2.3 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药,多数在临床前研究阶段2.3.1 蛋白酪氨酸激酶(p r otein tyr osine kinase,PTK )抑制剂 吡咯并嘧啶类、吡啶并嘧啶类、苯胺类、苯乙烯类、黄酮类、肉桂酰胺类等。
2.3.2 小分子肽类受体酪氨酸激酶(RTK )抑制剂 (1)EGFR 酪氨酸激酶抑制剂:吡咯并嘧啶类化合物PKI 266(CGP59326,临床Ⅰ期)、吡啶并嘧啶类化合物(P D158780和P D165557)、EGFR 不可逆性抑制剂(C I 21033即P D2183805和EK B 2569,临床Ⅰ期);Lapatinib (已提交上市申请);(2)VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂:S U 25416和S U 26668(临床Ⅱ/Ⅲ期);(3)P DGFR 酪氨酸激酶抑制剂:S U 2101(临床Ⅲ期)。
2.3.3 法尼基转移酶(farnesyltransferase,FTase )抑制剂(FTIs ) 抑制Ras 蛋白移位,包括:法尼基二磷酸竞争性FTIs 和CAAX 四肽FTIs 共十多个化合物,其中R115777(Zarnestra )进入临床Ⅱ期,Sch 266336进入临床Ⅰ期,其余仍在临床前研究阶段。
2.4 以细胞周期分子为靶点的抗肿瘤药现已发现十几种小分子细胞周期依赖性激酶(CDK )抑制剂,进入临床研究的有Flavop iridol (临床Ⅱ期)和UCN 201星型孢菌素的72羟基类似物(临床Ⅰ期)。