水难溶性药物的载体材料研究进展_赵雯

水难溶性药物的载体材料研究进展＊赵　雯,张　宏,卢婷利,陈　涛(西北工业大学生命科学院空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室,西安710072)摘要 水难溶性药物因其在水中溶解度小使得药物的临床应用受到限制。

将水难溶性药物通过某些载体包裹,是对水难溶性药物进行增溶的一种行之有效的方法。

综述了水难溶性药物载体材料的研究进展,并总结了各种载体材料的优缺点。

针对普遍存在的增溶效果不理想的问题,指出了几种载体未来的发展方向。

表面活性剂胶束因其自身的毒性而逐渐被其它载体材料取代。

环糊精和聚合物胶束具有广阔的发展前景。

尽管脂质体作为水难溶性药物载体存在不足之处,但其可用作水溶性药物的载体或者制备成主动靶向制剂(例如单克隆抗体导向的脂质体)、物理化学靶向制剂(例如磁靶向脂质体),仍具有巨大的研究价值和发展空间。

关键词 水难溶性药物　载体　脂质体　环糊精　胶束Research Progresses of Carrier Materials for Water -insoluable DrugsZHAO Wen ,ZHANG H ong ,LU Tingli ,C HEN Tao(K ey L abo ra to ry for Space Bio science and Bio techno lo gy ,F aculty o f Life Science ,N o rthwesternPo ly technical Univ ersity ,Xi 'an 710072)Abstract Clinical applications of w ater -inso luble drugs a re limited fo r their poo r so lubilities .It ′s an effective appr oach to enhance the so lubility via coa ting these w ater -insoluble drug s by so me ca rrie r materials .In this paper ,re -cent re search pro gr esses of sever al car rier ma te rials for w ater -inso luble drugs are review ed ,and advantage and disad -vantage co rresponding to each ca rrier materials are summa rized .F or the ubiquito us problem o f unsa tisfactory so lubili -zing effect ,the deve lopment trend and prospects of these ca rrie r materials are pro po sed .Surface active ag ent micellewill be substituted by o the r car rie r ma te rials fo r its toxicity .Cy clo dex trin and po ly meric micelle have vast po tential fo r future development .Although the deficiencie s in encapsula ting water -inso luable dr ug s ,lipo so me can be used as car rie r for so luble dr ug s o r to prepa re activ e tar geting prepara tion (e .g .monoclo na l antibo dy o riented lipo some )and phy sical -chemical targ eting pr epar atio n (e .g .mag netic lipo some ).T he refo re ,lipo so me still has gr eat resea rch va lue and deve -lo pment potential .Key words w ater -inso luble drugs ,car rie r ,liposome ,cy clo dex trin ,micelle　＊陕西省自然科学基金(2009JQ 2013);西北工业大学科技创新基金(2008K J02041)　赵雯:女,1980年生,博士,讲师,目前主要从事药物载体和新型递药体系方面的研究　E -mail :zhao wen bb @ho tmail .com0　引言目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40%是水难溶性的[1]。

水难溶性药物因其在水中溶解度小,药物难以达到治疗所需的最低浓度、难以被机体吸收、生物利用度低,限制了临床应用,且难以实现剂型的多样化。

近期的新药开发研究中,有41%的工作量是为了提高生物利用度和水溶性[2]。

增强水难溶性药物的溶解性具有十分重要的现实意义和研究价值,是医药化学亟待解决的问题。

将水难溶性药物通过某些载体包裹,是对水难溶性药物进行增溶的一种行之有效的方法。

本文将对水难溶性药物的几类载体材料的最新研究进展进行综述。

1　脂质体脂质体(Liposome )是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体,脂质体内核为水相,双分子膜间为油相,膜厚度约为4nm 。

脂质体作为药物载体具有诸多优点:以天然磷脂和胆固醇为主要组分的脂质体进入体内后可被生物降解,不会积累在体内且免疫原性小;药物从脂质体中缓慢释放,使药效持续较长时间;通过细胞内吞和融合作用,脂质体可直接将药物送入细胞内,避免使用高浓度游离药物;脂质体可以在其内水相包封水溶性药物,也可以在双分子膜间包封脂溶性药物。

因此,脂质体作为水难溶性药物的载体,具有增溶的作用。

紫杉醇具有优良的抗肿瘤活性,但几乎不溶于水。

张子豫[3]将大豆卵磷脂、胆固醇、PEG 2000(质量比2.0∶1.0∶0.2)和紫杉醇溶解于三氯甲烷,减压旋转蒸发除去有机溶剂,烧瓶壁上形成一层均匀透明薄膜,通氮气室温真空干燥2h ,水合,在氮气挤压下依次通过0.22μm 、0.10μm 、0.08μm 的微孔滤膜,得到紫杉醇长循环脂质体,其粒径约为106nm ,包封率为87%。

C rosasso等[4]采用薄膜分散法,将处方组成确定为PC(磷脂酰胆碱)/PG(磷脂酰甘油酯),其物质的量比为9∶1时,制备了紫杉醇脂质体,紫杉醇溶解度达到1.0～1.5mg/m L。

平其能等[5,6]采用脂质体作为抗肿瘤药物喜树碱的载体,将喜树碱包裹在脂质双分子层中间,起到一定的增溶作用,发现喜树碱包载在脂质体中可以避免其在生理pH环境下开环而导致失活。

宋金春[7]采用旋转薄膜分散-冻融法制备了平均粒径约2μm、包封率约70%的羟基喜树碱脂质体,该脂质体粒径较大,适合肺部靶向给药。

尼莫地平是治疗脑血管疾病的钙离子拮抗剂,由于其为水不溶性,传统的尼莫地平注射液采用乙醇增溶,使用时需要特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时混合滴注,且滴注速度慢,混合滴注易出现析晶现象,对血管产生刺激作用。

赵若威[8]采用乙醇滴入-超声法制备了尼莫地平脂质体,药物含量为0.39mg/mL,在避免使用乙醇等有机溶剂的情况下解决了尼莫地平不溶于水的问题。

但是由于脂质体双分子层厚度小、双分子层间的空间小,使得药物的载药量较低,因而对水难溶性药物的增溶作用效果有限,这个问题目前没有较好的解决方案。

另外,由于构建脂质体的磷脂分子相转变温度较低,易发生相转变,并且小粒径脂质体易相互聚集融合,因而造成药物渗漏[9,10]。

为了提高脂质体的稳定性,可以使用相变温度较高的磷脂制备脂质体,或者采用某些功能基团修饰脂质体表面,如聚乙二醇链修饰脂质体得到长循环脂质体。

2　环糊精环糊精(CD)是直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶作用下形成的一系列环状低聚糖,通常含有6～8个D-吡喃葡萄糖单元。

含有6、7、8个葡萄糖单元的分子分别称为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精,其中以β-环糊精应用最为广泛。

β-环糊精分子的立体结构呈圆筒形,一端大,一端小。

小端口处是由C6上的7个伯羟基组成,大端口处是由C2和C3上的14个仲羟基组成,因此CD的外壁具有很强的亲水性。

β-环糊精的内腔是由C3和C5上的氢原子与其上的氧原子组成,由于C3和C5上的氢原子对C1上氧原子的覆盖作用,使得C D的内腔具有强烈的疏水性,因此可以利用其疏水空腔包合客体分子(被包合物质),形成包合物[11]。

将水难溶性药物与β-环糊精形成包合物,可使药物的溶解度增加。

但是由于天然的β-环糊精在水中的溶解度较低,不能有效地提高难溶性药物在水中的溶解度,许多β-环糊精与药物的包合物在水中的溶解度比β-环糊精本身的水溶性还低,如氨基安替比林、丙非那宗与β-环糊精形成1∶1包合物后,其溶解度反而下降[12]。

对天然环糊精进行结构改性,可以克服其溶解度低的缺点。

目前,一些水溶性较好的环糊精衍生物(如甲基环糊精、羟丙基环糊精、磺烷基化环糊精和硫酸化环糊精)受到了广泛关注。

实验研究证明,羟丙基-β-环糊精和磺烷基-β-环糊精在众多的环糊精衍生物里应用最广泛,对难溶性药物溶解度的提高有更好的效果[13-16]。

邵伟[17]用羟丙基β-环糊精包合黄芩苷,包合后黄芩苷的溶解度由0.112m g/m L提高到2.743m g/m L,结果表明采用羟丙基β-环糊精作为载体可以提高黄芩苷的溶解度。

杨彩琴[18]研究了羟丙基β-环糊精对齐墩果酸的增溶效果,研究结果显示,齐墩果酸的溶解度随着羟丙基β-环糊精浓度的增大而增大,当羟丙基β-环糊精浓度为7.2×10-2m ol/L时,齐墩果酸的溶解度增大50余倍。

但是,β-环糊精对某些药物进行包合时,存在包合物的载药量较低、包合效率不高的问题。

在药物的β-环糊精包合物的形成过程中使用各种不同的添加剂,是解决该问题的途径。

例如,在制备地塞米松与2-羟丙基β-环糊精的包合物时,添加羟丙基甲基纤维素可以增强包合作用;聚乙烯吡咯烷酮可增强巴比妥与β-环糊精的包合作用[19]。

3　表面活性剂胶束表面活性剂是一类能够改变溶液性质的表面活性物质。

由于其结构上既有亲水基团也有疏水基团,靠尾链疏水相互作用和头基的偶极相互作用,表面活性剂在溶液中可缔合形成多种超分子自组装体结构。