关于拟定水难溶性药物颗粒剂_口服干混悬剂_溶出度检查的建议
改善难溶性药物口服固体制剂溶出度生物利用度的新技术 ppt课件
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纳米载体药物
1、Abraxane ®（nab-paclitaxel白蛋白紫杉醇）：
用于治疗乳腺癌、胰腺癌、肺癌，2005年上市
2、脂质体载体药物：
Doxil ®/Mypcet®（liposomal-PEG-doxorubicin，脂质体阿霉素）：用于治 疗卡波氏肉瘤、乳腺癌、卵巢癌； DaunoXome ®（liposomal daunorubicin）：用于治疗卡波氏肉瘤；
• Position Isomerism 位置异构
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烷基链长的影响共晶研究（卡马西平）
Structure of API and Cocrystal formers API和共晶形成物的结构
Carbamazepine
卡马西平
Oxalic acid 乙二酸
Malonic acid 丙二酸
Succinic acid 丁二酸
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药物共晶中常见的氢键类型
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药物共晶的形成机制
Supermolecular Synthon 超分子自组装
Thermodynamics
热力学
Hydrogen bond 氢键
Balance
Dynamics 动力学
Molecular Identification 分子识别
Intermolecular Interaction 分子间作用力
API HCl salt API-malonic acid cocrystal
99.7% HCl A 99.4% API-malonic A
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共晶的多晶形
Cocrystals can be polymorphic • e.g. carbamazepine-saccharin: example of synthon polymorphism 共晶可以是多晶形的。 • e.g. 如卡马西平-糖精共晶：共晶多态性。
化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题
化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题审评四部审评八室郑国钢溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。
它是评价药物制剂质量的一个重要指标。
一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。
审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。
（一）溶出度测定方法的选择溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。
根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。
对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。
检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。
应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。
部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。
（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。
部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法100rpm和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95％，故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间，取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。
No.9 —— 关于建立水难溶性药物颗粒剂(口服干混悬剂)溶出度检查的建议
No.29 氯唑西林钠颗粒
769 Cloxacillin Sodium
No.30 富马酸亚铁颗粒
794 Ferrous Fumarate
No.31 碘酸钾颗粒
812 Potassium Iodate
No.32 羧甲司坦颗粒
818 Carbocisteine
No.33 碳酸钙颗粒
826 Calcium Carbonate
No.34 磷酸苯丙哌林颗粒
875 Benproperine Phosphate
No.35 磷霉素钙颗粒
883 Fosfomycin Calcium
ペプシン
レバミゾール塩酸塩
塩酸アマンタジン
ナプロキセン
未有该剂型
アスコルビン酸
アスコルビン酸
エチルコハク酸エリスロマイシン 拟定
パルミチン酸クロラムフェニコール 未有该剂型
三、讨论
药典中还规定颗粒剂需进行“干燥失重”检查，在 105℃干燥至恒重；含糖颗粒应在 80℃减压干燥。颗粒剂一般均含有糖，只不过是普通的蔗糖，还有合成的无机糖——阿 斯巴甜等。这里的“80℃减压干燥”，想必是针对蔗糖而言，故性状中还应注明本品是否为 “含糖颗粒”，还是“非含糖颗粒”，以使检测时明确操作，否则易造成。
上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
No.9 —— 关于拟定水难溶性药物颗粒剂（口服干混悬剂）溶出度检查的建议
摘要 为切实地提高药品质量，建议加强水难溶性药物颗粒剂的质控标准，拟定溶出 度检查项，以提高该类产品的生物利用度和临床疗效。
No.26 硬脂酸红霉素颗粒
702 Erythromycin Stearate
颗粒剂
泡腾颗粒检查法 取供试品3袋，将内容物分别转移至盛有200ml水的烧杯中，水温为15～25℃，应迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。
颗粒剂按上述方法检查，均不得有异物，中药颗粒还不得
有焦屑。
混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不进
行溶化性检查。
泡腾颗粒检查法 取供试品3袋，将内容物分别转移至盛有200ml水的烧杯中，水温为15～25℃，应迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。
颗粒剂按上述方法检查，均不得有异物，中药颗粒还不
得有焦屑。
混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不
进行溶化性检查。
化性应符合规定。
溶化性应符合规定。
颗粒剂溶化性和菌检问题的解决方法
颗粒剂溶化性和菌检问题的解决方法关键词】颗粒剂；溶化性；菌检【摘要】目的研究颗粒剂溶化性和菌检的问题解决办法。
方法对冲剂溶化性和菌检问题产生的源头、过程和结果进行分析从而提出克服问题的办法。
结果与结论生产作为一个整体过程，每一步的操作都影响产品的结果。
【关键词】颗粒剂；溶化性；菌检颗粒剂系指以药材提取物与适宜的辅料或与药材细粉制成颗粒状和块状冲剂，分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒，服用时用开水冲服。
颗粒剂的质量要求中溶化性和微生物检查是生产中最容易出现问题的。
具体的质量要求：(1)可溶性颗粒1份加热水20份，搅拌5min，立即观察，应全部溶化或呈混悬状。
混悬性冲剂，应能混悬均匀，均不得有焦屑等；(2)微生物限度细菌总数＜1000个/g、霉菌＜100个/g［1］。
颗粒剂的质量要求除了菌检和溶化性以外，还有粒度、水分和装量等。
颗粒剂粒度、水分和装量都容易控制。
困扰国内生产企业最主要是菌检和溶化性的问题。
引申来说，实际对企业内在本身的就是要解决流浸膏菌检和溶化性问题。
本文论述的是从源头药材开始到出流浸膏的过程，探讨如何来控制和改进生产工艺过程确保颗粒剂流浸膏的菌检和溶化性的质量合格。
1 颗粒剂菌检问题1.1 影响颗粒剂菌检的主要有以下几个方面（1）辅料：流浸膏制粒需要的辅料有白糖、淀粉和糊精。
尤其是白糖的用量最大。
白糖必须粉碎成糖粉才能制粒。
出厂的白糖的水分须控制在0.5%以下，粉碎后的糖粉在65%的空气湿度下露天存放一夜，水分变成10%以上甚至更高，糖粉易吸潮变质，滋生细菌。
所以当天粉碎的白糖最好当天用完。
特殊情况下剩下的糖粉必须密闭保存，保存期不宜超过2天。
（2）原料流浸膏：颗粒剂的提取工艺：取药材，按标准规定煎煮时间加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至规定相对密度，除特别规定水沉外，加乙醇使含醇量为60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量的稠膏。
由于有乙醇的消毒作用，用乙醇沉淀的品种不存在菌检不合格的问题。
溶出度试验条件
溶出度试验条件一、仪器篮法和桨法是目前最常用的溶出度测定方法，具有装置简单、耐用及标准化的特点，适用于大部分口服固体制剂。
中国药典收载的小杯法可视为桨法，适用于低剂量规格固体制剂的溶出试验。
通常应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。
对于某些药品或剂型，必须采用专门的溶出装置时，应进行详细的论证，充分评价其必要性和可行性。
首先应考虑对法定方法进行适当的改装，确定是否能满足质量控制的要求。
随着对生命科学及药剂学的深入研究，可能需要对溶出度方法及试验条件进行改进，以保证获得更好的体内外相关性。
二、溶出介质（一）溶出介质的选择溶出度试验应尽可能在生理条件下进行，这样可以从药品体内行为的角度，更好地理解体外溶出数据。
但常规的溶出度试验条件不需要与胃肠环境严格一致，应根据药物的理化性质和口服给药后可能的暴露条件确定适当的介质。
溶出介质的体积一般为500、900或1000 mL，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2∼6.8的水性介质。
可采用不含酶的pH 1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。
特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过pH 8.0。
有研究表明，胶囊制剂在贮存过程中，由于明胶的交联作用可能会形成膜壳，因此可能需要在介质中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使药物的溶出。
但应根据具体情况考虑是否在人工胃液或人工肠液中加入酶，并充分证明其合理性。
另外，尽量不采用水作为溶出介质，因为其pH值和表面张力可能随水的来源不同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变。
对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。
另外，由于表面活性剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响。
使用标准化的或高纯度的表面活性剂可避免上述影响。
混悬剂质量评定方法
混悬剂质量评定方法混悬剂是一种含有固体颗粒的液体制剂，其质量评定方法非常关键，以下是50条关于混悬剂质量评定方法，并详细描述：1. 粒径分布：通过激光粒度分析仪或者显微镜等仪器对混悬剂颗粒的粒径进行测定，了解颗粒分布情况。
2. 悬浮性能：利用离心法或者沉降速度测定法对混悬剂颗粒的悬浮性能进行评定，检验其稳定性。
3. 分散性：采用紫外-可见分光光度法或者荧光光度法对混悬剂颗粒的分散性进行评定，确保颗粒均匀分散。
4. 粒子形态：通过扫描电子显微镜观察混悬剂颗粒的形态特征，评定其形态是否符合标准。
5. 液体稳定性：采用离心法或者离心机进行液相离析试验，检验混悬剂在不同温度下的液体稳定性。
6. pH值：利用酸碱分析仪或者pH试纸对混悬剂的pH值进行测试，确保其符合规定范围。
7. 流变学特性：通过旋转粘度仪或者流变仪对混悬剂的黏度、流变学特性进行测定，评估其流动性和变形特性。
8. 离析度：利用离析度试验仪对混悬剂在不同温度下的离析情况进行评定，检验其离析度是否符合标准。
9. 包埋率：采用显微镜观察混悬剂颗粒的包埋率，评定颗粒在液体中的分布情况。
10. 储存稳定性：采用加速老化试验或者长期储存试验对混悬剂的储存稳定性进行评定，检验其保存期限。
11. 液相含量：通过重量法或者干燥法测定混悬剂中的液体含量，确保配方中液体成分的准确性。
12. 固相含量：采用干燥法或者灰化法测定混悬剂中的固体含量，评定固体颗粒的含量是否符合标准。
13. 结块性：通过振实度试验或者叠合度试验对混悬剂颗粒的结块性进行评定，确保无结块或结块程度符合要求。
14. 溶解性：采用溶解度试验或者振荡法对混悬剂颗粒的溶解性进行评定，确保其在液体中的溶解性能稳定。
15. 化学成分：通过高效液相色谱仪、质谱仪或者元素分析仪等对混悬剂的化学成分进行分析，确定其成分含量和纯度。
16. 颗粒质量缺陷：采用目视检查或者粒子分析检查对混悬剂的颗粒质量进行评定，找出颗粒的表面缺陷或异物。
050关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议
发布日期20050323栏目化药药物评价>>化药质量控制标题关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议作者张宁部门正文内容张宁当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。
对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。
为保证该对比研究能提供有效的信息，首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开，其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。
本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。
一、实验方法为保证测定结果具有一定的统计意义，并且尽可能减少其他变量的影响，试验中需关注以下问题：（1）变更前后样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
（2）一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。
除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。
（3）除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献1]。
下面根据原料药生物学性质的不同，分类阐述：1．原料药属于高溶解性，高渗透性的此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。
如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。
如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。
2．原料药属于高溶解性，低渗透性的此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。
溶出度指导方法
例4 取本品，照溶出度测定法（附录X C第一法），以醋酸盐缓冲液（pH5.0） （取0.1mol/L醋酸钠溶液，用冰醋酸调 节pH值至5.0）900ml为溶出介质 （50mg规格，溶出介质量为600ml）， 转速为每分钟100转，依法操作，经30 分钟时，取溶液适量滤过，精密量取续 滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml 中含80μ g的溶液，作为供试品溶液
另取尼莫地平对照品约 10mg ，精密称定，置 100ml量瓶中，加乙醇10ml，振摇使溶解，加 溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml， 置 50ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇 匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液与 对照品溶液，照紫外－可见分光光度法（附 录Ⅳ A），在238nm的波长处分别测定吸光度， 计算每片的溶出量。限度为标示量的 85% ， 应符合规定。 （尼莫地平分散片）
例7 取本品，照溶出度测定法（附录X C第三 法），以0.5％十二烷基硫酸钠溶液200ml为溶出 介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分 钟时，取溶液适量滤过，照含量测定项下的色谱 条件，精密量取续滤液20μ l ，注入液相色谱仪， 记录色谱图；另取炔诺酮对照品约12mg，精密 称定，置200ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，加 0.5％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，精 密量取5ml，置100ml量瓶中，用同一溶剂稀释至 刻度，摇匀，精密量取20μ l ，同法测定。按外 标法以峰面积计算每片中炔诺酮的溶出量。限度 为标示量的60％，应符合规定。 (复方炔诺酮片）
除另有规定外 ，缓释、控释、迟释制剂的体 外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。 缓释、控释、迟释制剂试验时的模拟体温应控 制在37℃±0.5℃，但透皮贴剂的模拟表皮温度应 控制在32℃±0.5℃。
普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则
普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、目的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则为评价普通口服固体制剂有效成分溶出度提供科学依据和技术支持，以保障口服药物的质量安全。
二、适用范围本技术指导原则适用于普通口服固体制剂，包括片剂、丸剂、胶囊剂等，以及其他以饮片、胶囊、胶丸剂开发的普通口服固体制剂。
三、检验质量指标1、溶出度：采用USPⅢ 样品水中的溶出得率（RSD）检测溶出度，允许范围为：（1）小于等于 75 %的药物的RSD的大小不超过15 %，2、溶出条件：将样品测试在37 ± 2 ℃的USPⅢ样品水中，用100rpm搅拌，30min 或按药物特性调整试验时间，RSD计算时用同一批样品测试三次以上。
3、测定精密度：测试结果须符合 USP 31标准二项，在RSD 重复性辨别水平即中位数/平均值（Mean/MED）大于等于 0.8 ，重复性至少在 0.8 与 1 之间，在这个范围内重复性应往低偏。
四、试验器具1、试验仪器：微电脑控温计，振荡乳化机，内置搅拌器。
2、试验用具：自动搅拌分析仪（型号），溶出度取样器，浓度流量计，25 mL 水分析比色杯，pH 测定仪。
五、试验步骤1、准备材料：按照规定量，制备测试用样品及样品水，称取称量试样的量取大小应一致，称量的准确性不低于百分之二。
2、无菌操作：在室温条件下，用酒精对仪器、试具进行消毒，样品用无菌的玻璃容器装好，若有要求，用无菌取样器取样，防止样品污染。
3、样品稳定性检验：不少于20.0g样品放入25mL样品水中，用内置搅拌器取速度100rpm，温度37 ± 2 ℃，持续搅拌 30min ，每 5min取样，检查样品质量和变异程度。
4、样品测试：将检测仪设定搅拌器取速度100rpm，温度37±2 ℃，取样时间30min，把样品放入样品量取比，测试质量指标，计算RSD，测试结果不应低于技术指标要求的范围。
5、统计结果：检测结果由试验室负责人统计，并签字确认，结果存放在文件库中。
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新规范时,也应予以拆分。
五、中药材主治术语表达存在的逻辑问题
川木香用于“两胁不舒,肝胆疼痛”,肝胆是解剖学概念,于是出现中西医术语混杂的情况。
牛膝、罗布麻叶用于肝阳眩晕,肝阳是生理概念,与眩晕组合不符合中医学逻辑,应称肝阳上亢或肝火上炎眩晕。
乌药、沉香用于气逆喘急,甘遂、芫花、京大戟、牵牛子用于气逆喘咳,因喘急或喘咳均属气逆的临床表现,故将气逆与喘急复合起来,纯属同义反复,应将气逆删除。
白矾用于湿疹湿疮,湿疹为西医病名,湿疮是中医的称呼,两者实为一病,应将湿疹删除。
金沸草用于“风寒咳嗽,痰饮蓄结,痰壅气逆,胸膈痞满,喘咳痰多”,其中痰饮、痰壅和痰多互相重叠,咳嗽、喘咳为气逆的临床表现形式,均当删繁就简,用精确的术语表达。
益智用于脾寒,脾寒在中医统编教材中早已不用,似乎应用规范的证名来替换。
桑寄生用于崩漏经多,崩漏与经多表达相同的临床表现,故应删除其中的一个。
此类问题还有很多,勿需赘举。
六、中药材用于多种适应证的潜在问题在国家药典中,有多种中药材用于两种以上的适应证。
这些药物有丁香、八角茴香、九香虫、炮姜、川贝母、太子参、功劳木、平贝母、白薇、熟地黄、当归、肉桂、竹茹、红芪、黄芪、阿胶、附子、金银花、珍珠母、胡芦巴、南沙参、栀子、砂仁、莲子心、荷叶、浙贝母、黄芩、黄连、黄柏等。
适应证最多者为红芪、黄芪、白薇和黄芩,均为四个。
在中药材多种适应证中,有的存在一定的逻辑关系,如炮姜用于脾胃虚寒和阳虚;肉桂用于肾虚、阳虚和虚寒;胡芦巴用于肾脏虚
冷和寒湿;黄芩用于湿温、暑温、湿热、肺热和血热。
所治各证的属性基本相同,或属虚寒,或属实热。
潜在的问题是,这些中药材的适应证可能由具体的主治证泛化为一般的证。
尚可注意到,有的中药材多种适应证之间存在一定的矛盾现象,如川贝母用于肺热和阴虚;白薇用于阴虚、血虚和热淋;珍珠母用于肝热和肝虚;南沙参用于肺热、阴虚和气阴不足;荷叶用于暑热、暑湿、脾虚和血热;黄柏用于湿热和阴虚火旺等,这些中药材虚实证并治,在理论上有可能淡化虚证与实证之间的界限。
七、中药材和饮片新功能的发现和补充
在国家药典中,中药材和中药品种的增补与淘汰是不断进行的,这符合学术界对中药材和中药品种效能和安全性认识的客观现实,符合科学发展的一般规律。
同样,中药材的功能也存在借助国家药典不断更新的问题。
近年来,中药材新功能的发现改变了许多传统的功能认识,这些新功能是通过药效学或临床研究确认的,需要转化为中药功能的表达方式,才能用于辨证论治。
这项工作需要非常审慎地进行,可以分两步走。
先期可将药效学或临床确认的新功能转化为针对症状的功能,后续逐步调整针对病因、病机的功能。
进而使增补的功能与临床实际和传统功能确定方式相吻合。
八、其它此外,国家药典中药材中还存在一些不规范的问题。
主要表现在症状、证名、病名的称谓不统一;中西医病名和症状术语混杂;中药材主治介绍体例不规范,等等。
均应通过重新规范,一并加以解决。
关于拟定水难溶性药物颗粒剂(口服干混悬剂)溶出度检查的建议
谢沐风 沈林妹(上海市药品检验所上海200233)
摘要 为切实地提高药品质量,建议加强水难溶性药物颗粒剂的质控标准,拟定溶出度检查项,以提高改类产品的生物利用度和临床疗效。
关键词 水难溶性药物;颗粒剂;口服干混悬剂;溶出度
Suggestion on D issolution of I nd issolvable D rug Granules (Ora l D ry Suspen sion s )
X ie M u 2feng and Shen L in 2m ei (S hang ha i Institu te f or D rug
Con trol ,S hang ha i 200233)
Abstract :In o rder to i m p rove the drug quality ,to establish disso luti on test fo r indisso lvable drug granules should be strengthened to i m p rove such k ind of the p roducts’bi oavailability and clinical efficacy .Key words Indisso lvable D rugs ;Granules ;O ral D ry Suspensi ons ;D isso luti on .
31D rug Standards of Ch ina 2006,vo l
.7N o .6 中国药品标准2006年第7卷第6期 (总401)
一、中国药典2005年版中有关颗粒剂与口服干混悬
剂收载概况[1]
11颗粒剂
颗粒剂系指药材与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂,分为可溶型颗粒剂、混悬型颗粒剂、泡腾颗粒剂、肠溶颗粒剂、缓释颗粒剂和控释颗粒剂等。
中国药典2005年版附录中I N 颗粒剂内容较2000年版有了较大的补充,其中定义的混悬型颗粒剂系指难溶性药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒剂。
临用前加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服;并特地注明:“除另有规定外,混悬颗粒应进行溶出度检查”。
因为水难溶性药物的颗粒剂,在水口服后,在体内仍有一个溶解、吸收、渗透的过程,故应控制溶出度检查项。
目前,2005年版共收载35个颗粒剂品种,逐一分析如下:
111 性状性状描述中有“为可溶颗粒”的、或“为混悬颗粒”的,但有16个品种没注明类型、仅写“×色颗粒”的(见附表)。
笔者建议性状中应明确为何种类型颗粒剂,因为不同的类型有不同的要求,如为混悬型颗粒剂,则应做出溶出度检查;且无需进行“溶化性”检查,否则常会因主药难溶于水,无法达到“全部溶化或轻微浑浊,但不得有异物”的规定。
笔者在工作中就曾发现复方锌布颗粒、碳酸钙颗粒以及进口品种麦滋林2S 颗粒(M arzu lEnE 2S 颗粒,最初拟定的溶化性检查常常难以达到,后来质量标准再次复核时,修改为崩解时限)等品种出现过此类情况。
“溶化性”检查可以有效控制水溶性药物颗粒剂的产品质
量,而对水难溶性药物颗粒剂则不必进行此项检查。
性状项下明确颗粒剂种类,也可使试验人员在进行溶化性检查时,知晓是否需要进行此项操作。
112 溶出度性状项下描述为“混悬颗粒”的10个品种中,其主药在水中溶解度级别最高的为“略溶”〔主药在水
中溶解度为“略溶”以下的(包括“略溶”
)共有16个品种〕,中国药典拟定溶出度检查的却只有对乙酰氨基酚颗粒和罗红霉素颗料2个品种,其他均未拟定,这一点与附录项下“混悬颗粒应进行溶出度检查”的要求不符。
21干混悬剂
中国药典2005年版附录中I O 口服混悬剂系指难溶性固体药物,分散在液体介质中,制成供口服的混悬液体制剂。
也包括干混悬剂或浓混悬液。
其中的干混悬剂,以前还有品种曾叫做“干糖浆剂”,其与上述的混悬型颗粒剂均属水难溶性药物制成的口服制剂,到体内都存在着一个溶解、吸收、分布的过程,笔者认为干混悬剂也应控制溶出度检查项。
目前,2005年版共收载6个干混悬剂品种,均未制订溶出度。
二、《日本医疗用医药品品质情报集》
[2]
(即日本参比制剂目录、橙皮书、O range book )中相应品种溶出度拟定的收载情况
针对中国药典2005年版收载的品种,相应地查阅了《日本医疗用医药品品质情报集》,情况如表中所列。
主药在水中溶解度为“略溶”以下的几乎所有品种的颗粒剂和干混悬剂,均拟定了溶出度检查,这一点与中国药典附录要求相吻合。
41中国药品标准2006年第7卷第6期 (总402)
D rug Standards of Ch ina 2006,vo l .7N o .6
三、讨论
药典中还规定颗粒剂需进行“干燥失重”检查,在105℃干燥至恒重;含糖颗粒应在80℃减压干燥。
颗粒剂一般均含有糖,只不过是普通的蔗糖,还有合成的无机糖——阿斯巴甜等。
这里的“80℃减压干燥”,想必是针对蔗糖而言,故性状中还应注明本品是否为“含糖颗粒”,还是“非含糖颗粒”,以使检测时明确操作采用温度,否则易造成无所是从。
综上所述,建议中国药典在颗粒剂品种中,性状
项下明确颗粒剂品种类型和是否为含糖颗粒,如为混悬型颗粒,还应增订溶出度检查项,以提高该类产品的内在质量,提高临床疗效。
同时,难溶于水的干混悬剂也应考虑制定溶出度检查项。
参考文献
[1]中国药典二部(2005年版)
[2]医疗用医药品品质情报集(o range book )财团法人 日本公定书
协会 编
从药品标准使用率的统计,浅析现行药品标准存在的问题和对策
杨 辉(广西南宁食品药品检验所南宁530001)
Problem s and Stra tegy on Curren t D rug Standards from the Usage Sta tistic of D rug Standards
Yang H u i (N ann ing
Institu te f or F ood and D rug Con trol of Guang x i P rov ince ,N ann ing 530001)
51D rug Standards of Ch ina 2006,vo l
.7N o .6 中国药品标准2006年第7卷第6期 (总401)。