改善难溶性药物溶解度的方法
热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用
热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【摘要】热熔挤出技术作为一种可连续操作的工业化大生产技术,在过去的十几年间被广泛用于药剂学领域,如用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性、掩盖药物的不良气味等方面,也用于速释制剂、缓释制剂、局部植入制剂的制备.目前,热熔挤出技术已经成功地应用于提高难溶性药物的溶解度∕溶出度上,根据难溶性药物的物理化学性质,热熔挤出技术提高溶解性能的机理主要为,降低粒径、使用水溶性载体、制备无定型或共无定型化固体分散体、制备结晶或共结晶型固体分散体等.就热熔挤出技术应用于提高药物溶解性能进行了综述,着重强调热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用.【期刊名称】《成都大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(036)004【总页数】5页(P369-372,381)【关键词】热熔挤出技术;固体分散体;无定型化;结晶;增溶【作者】张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【作者单位】成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052【正文语种】中文【中图分类】R943根据药物在水中的溶解度和肠道内渗透性的不同，生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system,BCS)把药物分为4类[1]，其中，BCS II类药物指渗透性能较好、溶解性能较差的一类药物，所以提高BCS Ⅱ类药物的生物利用度只需增加其溶解性能.许多药理活性很高的药物，由于其难溶性特点常常限制了它们的使用，如何提高难溶性药物的溶解性能给药剂学研究带来了巨大的挑战[2].目前，常用的增加药物溶解性能的方法有合成水溶性先导化合物、加入增溶剂、制备磷脂复合物、制备固体分散体、制备环糊精包合物或脂质体等.但是，因其制备过程的复杂和有机溶剂的使用却常常限制了它们在工业化生产中的应用. 热熔挤出(hot-melt extrusion，HME)技术，是指在一个轴向空间内连续设置多个操作单元，使多组分物料在经过此空间的过程中粒径不断减小，同时彼此间进行空间位置的对称互换和渗透，最终实现分子水平混合的技术.作为一种可连续操作的工业化大生产技术，HME技术被广泛用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性及掩盖药物的不良气味等方面.HME技术因制备工艺简单、自动化程度较高和不需要有机溶剂的加入等优势，使得其被广泛用于提高药物的溶解性能，其具体的增溶方式主要体现在降低药物粒径、使用水溶性载体、制备固体分散体等方面. 目前，除药物微粉化技术和喷雾干燥技术等常用的降低粒径的方法外，HME技术在降低药物粒径方面也有明显优势.HME技术通过物料输送、熔融、剪切、混合、熔体输送和挤出成型等[3]多个单元的操作，在高温熔融和强剪切力的作用下，使多组分物料的粒径不断减小，同时彼此间进行对称互换和渗透，从而达到分子水平的充分混合，在降低粒径的同时增加了固体药物的表面积，从而大大增加了其溶解度.例如，Patil等[4]通过HME技术和高压均质(high pressure homogenization,HPH)技术相结合，制备了难溶性药物非诺贝特的固体脂质纳米粒，透射电镜结果显示，所得固体脂质纳米粒的粒径可以小于200 nm，对利用HME-HPH法制备的FBT固体脂质纳米粒、粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂进行溶出度考查结果显示，在5 h内，FBT固体脂质纳米粒释放达92%～93%，粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂的释放量为45%～60%.此外，药代动力学研究结果显示，与粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂相比，FBT固体脂质纳米粒的吸收速率中，Cmax、Tmax和AUC0～24 h有统计学意义上的增大.HME技术中常用的水溶性载体有：聚维酮类(PVP类)、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、聚乙二醇类(PEG类)和表面活性剂类，主要作为增溶剂、助溶剂和增塑剂使用[5].水溶性载体增溶原理为：药物高度分散在水溶性载体中而被载体材料包裹，从而改善药物的润湿性，到达肠道环境后，载体材料快速溶解，随后药物因润湿而快速溶出；水溶性载体材料有抑制药物晶核形成和长大的作用，使药物以无定型状态高度分散于载体材料内，保证了药物的高度分散，使药物的溶出加快，吸收速率增加.由于HME技术对药物的热稳定性和热塑性等要求较高，因此除具有适宜的物理化学性质和稳定性外，载体与药物必须具有良好的相容性，且载体的玻璃转变温度应低于药物的热降解温度.朱丽等[6]在利用HME技术制备泊沙康唑固体分散体的实验中，筛选了HPMC、PEG6000、Kolindon VA64、Eudragit L100和Soluplus 等备选载体，发现Kolindon VA64和Eudragit L100联合用药与药物泊沙康唑的相容性最好，且能显著提高BCS II类药物泊沙康唑的溶出度.高显峰等[7]采用同向双螺杆HME技术备了硝苯地平固体分散体，以丙烯酸树脂IV号、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、高取代羟丙基纤维素(H-HPC)为载体，考察了不同载体挤出物在不同介质中的累积溶出度，结果表明，利用HME技术制备的固体分散体均能显著提高硝苯地平的溶出度，其中以HPMCAS在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度最好.Krier等[8]在利用热熔挤出技术制备伊曲康唑环糊精包合物的实验中，采用聚乙二醇—醋酸乙烯酯—乙烯己内酰胺接枝共聚物作为水溶性载体，制备的三元复合物能显著提高BCS II类药物伊曲康唑的溶出度及生物利用度.对于不能成盐的非离子化合物，形成无定型固体分散体是改善药物溶解性能的可靠方法之一.在无定型固体分散体中，药物分子排列无序，表面能较大，因而具有较高的溶解性能.在HME过程中，药物分子通过强烈的混合作用溶解在熔融的基质中，熔融物在离开挤出机之后迅速冷却，温度降至玻璃化温度以下，从动力学方面阻止了药物分子重结晶.由于良好的热稳定性和较低的溶解性，伊曲康唑被作为HME的模型药物得到了广泛研究.研究发现，HME技术制备的伊曲康唑-HPMC系统能够提高药物的溶解度[9-10].通过筛选不同的载药量，以伊曲康唑-HPMC(40∶60)为最终载药量进行挤出，其X射线衍射和差示扫描量热法结果显示，挤出物为无定型状态，与简单的物理混合物相比溶出速率显著提高，其临床结果显示，伊曲康唑-HPMC热熔挤出物在健康志愿者体内吸收效果与市售口服胶囊Sporanox存在生物等效性[11].随后的研究结果显示，伊曲康唑与HPMC的热熔挤出物并非是单相系统，而是以药物层和载体层的状态存在，推测可能是挤出物中潜藏的水诱导了相分离，因此也强调了热熔挤出过程中药物与载体相容性的重要性.Frank等[12]制备了镇痛药ABT-102的热熔挤出物，研究发现，ABT-102是低溶解性、高熔点(225 ℃)药物，因此需要一个相容性良好的载体，使其能够在低于熔点的温度下由晶体转变为无定型状态.同时，在实验过程中，发现采用共聚维酮混合物、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、聚山梨酯80和Aerosil 200作为载体，在107 ℃下热熔挤出，挤出的无定型固体分散体在水中的溶解度是ABT-102晶体的200倍.对水中的分散物进行研究结果显示，ABT-102形成了纳米聚集体和载体胶束，因而显著的增大了药物的溶解度[13].无定型化通常作为提高药物水溶性和溶出速度的方式，但是常规的无定型制剂具有较差的稳定性，导致其在存放过程中药物分子的重结晶现象时有发生[14].近年来，共无定型化作为无定型化的替代品已引起科研人员的广泛关注.在共无定型化中，药物通过使用至少一种低分子量化合物而稳定存在其无定形状态中，旨在克服无定型制剂的不足之处，如由于药物在载体中有限的溶解度而导致的载药量太低问题.目前，制备共无定型的方法有，喷雾干燥技术和热熔挤出技术等.例如，Lenz等[15]通过可连续化操作的HME技术，以共聚维酮为载体，制备了吲哚美辛-精氨酸的共无定型体系，其与只有共聚维酮或精氨酸的制剂相比，溶解性能显著提高. 与无定型固体分散体相比，结晶型固体分散体为没有重结晶问题的热力学稳定体系，药物和载体之间强烈的混合作用和高度的分散作用改善了化合物的润湿性和溶解速率，从而促进了药物的口服吸收[16].Thommes等[17]研究了用于制备结晶型固体分散体的结晶型载体，以与药物不相容的甘露醇为载体，制备了载药量为50%灰黄霉素、苯妥英钠和螺内酯的热熔挤出物，并通过调整过程温度和剪切力制备了粒径减小的结晶型药物混悬物.DSC和XRD结果显示，混合物的组成中缺少了共晶体，但是溶出度却显著提高.在加速加湿3个月的储存条件下，溶出曲线依旧提高. 药物共晶，是指药物分子与其他离子或分子以氢键、π键堆积作用、范德华力等非共价键形式相结合在同一晶格中，药物与共结晶形成物在室温下为固体，药物共结晶能够提高不能成盐的非离子型药物分子的溶出度[18-20].目前，HME技术被作为可以连续生产共结晶型固体分散体的技术而受到广泛研究.固体晶体混悬液为共结晶的一种形式，是指晶体药物悬浮在另一种结晶载体的基质中而形成的稳定制剂.与传统的固体分散体不同，固体晶体混悬液不存在无定型相，因此具有高度的物理化学稳定性.通过HME工艺，高亲水性结晶载体的熔融物可溶解系统内的不溶性药物，并形成药物的晶体混悬剂，与通过热熔挤出形成的其他类型的药物相比，具有更快地溶解速率[16,20].固体晶体混悬液方法增大溶出速率的原理为：药物分散于高水溶性的结晶载体后，粒径的降低和润湿性的改善增大了药物的溶解度.Pawar等[21]，以甘露醇和木糖醇为结晶载体，制备了依法韦仑的固体晶体混悬液，通过SEM、DSC和热阶段显微镜对固体晶体混悬液的物理化学性质进行表征，证实其为晶体状态.固体晶体混悬液制剂与简单的物理混合物相比，其溶解度增大81倍，溶出速率增大4.1倍，从加速实验可以推断，固体晶体混悬液的稳定性可以长达1年.由于HME技术具有可连续化操作、减少粉尘、挤出效率高、无有机溶剂及无需加热干燥等优势，在提高难溶性药物溶出度、增加药物稳定性与掩盖药物不良气味等方面得到广泛应用，具体可用于速释制剂、缓释制剂、肠溶制剂和经皮给药制剂的制备.虽然HME技术要求所制备的药物具有一定的热稳定性和热塑性，但是一些热稳定性差的药物也可通过加入增塑剂等方法进行热熔挤出[22].目前，HME技术在提高药物溶解性能方面逐渐显现出巨大优势，已经有多种创新药物经FDA批准上市(见表1).在药物的制剂研究中，溶解度和溶出度关系密切，药物溶解度越大，溶出速度就越快，溶解度越小，溶出速度就越慢，因此，提高溶解度对于提高药物的溶出度及生物利用度有着重要的意义.HME技术中，药物与载体在熔融状态下充分混合，不仅可以通过降低粒径的方式增大药物的溶解性能，还可以通过生成无定型和共无定型固体分散体、结晶和共结晶型固体分散体等改变药物晶型的方式增溶，可以在同一台设备上混合、熔融和挤出成型的优势，使HME技术广泛用于制备片剂、胶囊剂、微丸、植入剂、固体分散体等多种剂型.目前，已经有越来越多应用HME技术的药物经相关机构批准上市.同时，随着中药基础研究的不断深入，大量溶解度小或味道差的活性物质的制剂在临床应用中受到限制，如黄连素、灯盏花素、紫杉醇、青蒿素等，如果HME技术能够成功应用于这些中药活性物质，将提高中药制剂的可控性和顺应性，并推动中药制剂的国际化.但是，由于热熔挤出技术对药物的热稳定性和热塑性要求较高，实现工业化生产仍需要做大量的理论与实验研究.【相关文献】[1]Amidon 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执业药师西药药物分析：固体分散体的增溶作用机制及作用特点
对于难溶性药物（溶解度<0.1mgin1），提高药物吸收度首先解决的问题是提高药物的溶解速率。
由Noges—W hitney方程式dc／dt=K.S.C （式中dc／dt为药物的溶出速率，K 为溶解速率常数，s为药物表面积，c为药物溶解度）可知：药物的溶出速率与药物的表面积、溶解度及溶解速率常数成正比关系，因此提高药物的溶出速率，可通过增大药物的溶解度（搅拌速度、温度、介质的性质等）和增大药物表面积（颗粒大小等）来解决。
固体分散体恰恰是在于载体抑制了已被固体分散法高度分散的粒子聚集趋势（抑晶性），表面积扩大；另外载体本身对药物的溶出有促进作用，因此固体分散体较原药物的溶解度大大提高，改善了其溶出速率，促进了药物的吸收和生物利用度。
2.固体分散体的作用特点
①对于难溶性药物，可使其以不同状态（分子、胶体、无定形、微晶化等）分散于载体中，其溶解度及溶出速率大大提高，从而改善药物的吸收及生物利用度。
②对于小剂量药物，可使其均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易于控制，从而使用药更加安全。
③对于易挥发的液体、气体药物，可使其减少由于挥发造成的浪费，降低成本，便于贮存。
④对于稳定性差的药物，制成固体分散体后可提高药物的稳定性，更便于制剂的质量控制。
⑤对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体，可制备成控释、缓释、肠溶等不同剂型。
药学中的可溶性问题及解决方案
药学中的可溶性问题及解决方案药物的可溶性问题常常是制药过程中的一个挑战。
在药学领域，许多新药物被发现之后会面临可溶性问题，这些问题会直接影响到其药效的发挥，从而影响到其在临床上的应用。
为了解决这些问题，药学家们经过长时间的研究和探索，提出了一系列解决方案。
本文将对药学中的可溶性问题及解决方案进行介绍与探讨。
一、可溶性问题的产生及其影响1.1 可溶性问题的产生药物分为两种，一种是水溶性药物，另一种是非水溶性药物。
其中，非水溶性药物的溶解度相对较差，与传统药剂制备方法存在冲突。
溶解度不足引起的可溶性问题是制药领域的一个共同问题。
药物的溶解度与其结晶类型、化学结构和特性等因素有关，这些因素会影响药物分子间的相互作用和化学反应，从而影响其溶解度。
1.2 可溶性问题的影响可溶性问题的存在对药物研发、制造和使用均会产生不利影响。
其中，对药物研发的影响主要表现在以下几个方面：（1）药物的稳定性：对于低溶解度药物，其结晶物的稳定性往往差于非结晶形式。
这些稳定性问题会对药物的性能、药效和毒性等方面产生不利影响。
（2）药物的溶解度：药物的溶解度是药效的关键因素之一。
当药物的溶解度降低时，其药效会随之降低，从而影响到药物的疗效。
（3）药物剂型：药物的制剂是药物疗效的重要因素之一。
但是，当药物溶解度降低时，制剂的制备会受到影响，从而导致药物在制剂中的质量不稳定。
（4）药物的纯度：药物的结晶形式会导致其纯度受到影响，进而影响到药物的化学稳定性和药效。
二、解决方案为了解决可溶性问题，药学家们经过长时间的研究和探索，提出了一系列解决方案。
以下列举几种较为常用的解决方案：2.1 溶剂选择法溶剂选择法是通过筛选一些溶剂，来寻找适合溶解药物的溶剂。
在这种方法中，药物溶解后需要进行再结晶，并对其再结晶温度、浓度等因素进行设置，以控制药物的结晶过程。
此方法适用于大多数药物，但对于高毒性溶剂，其应用不适合。
2.2 晶型控制法晶型控制法是通过控制药物的晶型选择性来提高其可溶性。
药剂学教学中的难溶性药物制剂问题
药剂学教学中的难溶性药物制剂问题陈坤;唐娜;王超;李军;李林;张忠钰【摘要】药剂学是制药工程专业核心课程之一,药物尤其是难溶性药物的制剂问题,是整个课程的核心内容之一.传统液体剂型优化设计和以固体分散体、包合物、微粒分散系技术为代表的现代制剂新策略是解决难溶性药物的制剂问题的主要方案.本文结合制药工程专业课堂教学实施,系统总结了解决该问题涉及的相关方法,为药剂学学习和教学研究提供了明确的方向.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2018(046)013【总页数】4页(P118-121)【关键词】药剂学;难溶性药物;教学改革【作者】陈坤;唐娜;王超;李军;李林;张忠钰【作者单位】聊城大学药学院,山东聊城 252000;山东齐都药业有限公司,山东淄博 255400;聊城大学实验管理中心,山东聊城 252000;聊城大学药学院,山东聊城252000;聊城大学药学院,山东聊城 252000;聊城大学药学院,山东聊城 252000【正文语种】中文【中图分类】R94药剂学是研究药物制剂的处方设计、基本理论、质量控制、制备工艺和合理使用等内容的一门综合性应用技术科学[1]，是我校制药工程专业核心课程。
其涉及知识面广，内容零散，同时专业性较强，和生产实践联系密切。
如何将药剂学课程中零散的内容串联成体系，构建出明晰的知识网络结构，以面带点，形成点面结合的教学模式，是摆在教师面前的一道难题。
难溶性药物生物利用度问题是药物制剂过程中面临的瓶颈，其解决策略贯穿整个药剂学课程。
本文拟对教学和教材中涉及该问题的方法作总结性论述。
1 将剂型设计成液体制剂1.1 液体制剂中加入增溶剂、助溶剂或潜溶剂改善溶解性，从而提高难溶性药物的生物利用度增溶剂 (solubilizer)：在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也不能满足临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。
某些难溶性药物在增溶剂的表面活性作用下，在溶剂中溶解度增大，并形成澄清溶液。
药学专业知识二_药剂学 第十一章 第三节 固体分散物_2012年版
C:助溶
D:微粉化法
E:微粒结晶法
答案:A,D
9、药物在固体分散物中的分散状态包括
A:分子状态
B:胶态
C:分子胶囊
D:微晶
E:无定形
答案:A,B,D,E
10、改善难溶性药物的溶出速度的方法有
A:采用细颗粒压片
B:制成固体分散体
C:将药物微粉化
D:制备研磨混合物
E:吸附于载体后压片
答案:B,C,D,E
E:阿拉伯胶﹣羧甲基纤维素钠
答案:C
4、 微囊化方法中属化学法的是
A:.复凝聚法
B:溶剂﹣非溶剂法
C:辐射交联法
D:喷雾干燥法
E:A和B
答案:C
5、微囊的制备方法不包括
A:薄膜分散法
B:改变温度法
C:.凝聚法
D:液中干燥法
E:界面缩聚法
答案:A
6、关于包合物的错误表述是
A:包合物是由主分子和客分子加合而成的分子囊
B:包合过程是物理过程而不是化学过程
C:药物被包合后，可提高稳定性
D:包合物具有靶向作用
E:包合物可提高药物的生物利用度
答案:D
7、环糊精包合物在药剂学中常用于
A:提高药物溶解度
B:液体药物粉末化
C:提高药物稳定性
D:制备靶向制剂
可采用
A:制成固体分散体
1、属于天然高分子微囊囊材的有
A:乙基纤维素
B:明胶
C:阿拉伯胶
D:聚乳酸
E:壳聚糖
答案:B,C,E
2、以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是
A:甲醛
B:硫酸钠
C:乙醇
D:丙酮
E:氯化钠
第三组难溶性药物的混悬疏水性
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研究方向：混悬剂疏水性材料在许多领域都有广泛 的应用，如药物制剂、化妆品、涂料、农业等，随 着人工智能的发展，这种材料的应用前景将更加广 阔
1_第三组 难溶性药物的混悬—疏水性(2)(1)(1)(1)
总结：难溶性药物的混悬-疏水性是一个值得深入探讨的问题
通过了解和掌握难溶性药物的混悬-疏水性，可以采取有效措施提高难溶 性药物的溶解度和稳定性，进而提高药物的药效和生物利用度
应用实例：以维生素D混悬液 为例，维生素D是一种脂溶性 维生素，但它在水中的溶解
度较低
为了提高维生素D在水中的溶 解度和稳定性，药剂师们通 常会使用疏水性的添加剂(如
PEG-400)与其混合
但是疏水性维生素D在胃肠道 中的吸收会受到限制，而制 成混悬液后，则可以增加药 物的表面积，从而提高其溶
解度和生物利用度
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影响因素：药物的化学结构、晶体结构、溶解度、 分子量等因素均可影响药物的疏水性。 因此， 在制备难溶性药物的混悬剂时，应充分考虑药物的 性质以及患者的需求
1_第三组 难溶性药物的混悬—疏水性(2)(1)(1)(1)
分散介质：在制备疏水性混悬剂时，选择合适的分散介质也是非常重要的。
常用的分散介质包括水、不同浓度的乙醇、甘油等。
这有助于推动药物制剂的创新和发展，为患者提供更加安全、有效的药 物治疗方案
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1_第三组 难溶性药物的 混悬—疏水性 (2)(1)(1)(1)
1_第三组 难溶性药物的混悬—疏水性(2)(1)(1)(1)
目录
1_第三组
难溶性药物的混 悬—疏水性
1_第三组 难溶性药物的混悬—疏水性(2)(1)(1)(1)
提高难溶性药物溶出度方法的研究进展
很好 的改善上 述 问 题 ， 但 固体 分散 体 在 与 液 体 成 分接 触 时又 可能 发 生 重结 晶 的现 象 ， 导 致 药 物粒 子在 固体 分散 体 中高 度分 散 状 态 发 生 了改 变 ， 药
如彭 俊清等 制 备 了托 伐 普 坦 固体 分 散 体 ， 该分 散体使 药物 的溶 出度 得 到 了明显 的提 高 ， 原 料药 ２ ｈ 内只 能 溶 出 ４ ５ ％， 而 固 体 分 散 体 在 １ ０ ｍ ｉ ｎ 内溶 出度便 达 到 了 ８ ０ ％ 以上． 尼 莫 地平 与
２ 环糊精包合技术
制备包 合 物时常 用 的包 合 材料 为 Ｂ 一 环糊 精 ，
方 法进 行分析 归纳 ， 作一 综述 ．
１ 固体分散技术
固体分 散技 术 系指 药 物 以微 粒 、 微 晶或 分 子 状 态等 形式 高度 均匀分 散在 另一种 固体 载体 中的 新技术 ． 这种 技 术在 选 择 亲 水性 载 体 材 料 的前 提 下， 制 备 的固体 分 散体 可很 大程 度 上 提 高难 溶 性
４ 微 粉 化 技 术
药物 的溶 解 度 与物 料 的 比表 面 积有 关 ， 药 物 的粒 径 降低 ， 药 物 与介质 的有效接 触 面积增 加 ， 将 提高 药物 的溶 解 度 和溶 出速 度 ． 因此 采 用 微 粉 技
７ 结
论
术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的
方法 ．
面活性 剂 ， 它本 身具 有形成 胶 团 的基 本特 性 ， 即表 面活性 剂溶 解 于水 ， 在单分 子 表面膜 形成 的 同时 ， 溶液 内部 的表 面活 性 剂 分 子 ， 为 使 体 系能 量 趋 于 最低 ， 自动 形 成 亲 水 基 向外 ， 疏 水 基 向 内的 缔 合 体， 这 种缔 合体称 作胶 团． 溶液 中胶 团数量 开始 显 著增加 时 ， 表面 活性剂 的浓 度称 为 临界胶 团浓 度 ， 达到 Ｃ ＭＣ时 ， 依据“ 相 似 者 相容 ” 原理， 即具 增 溶 作用． Ｃ ｈ ａ ｕ ｈ ａ ｎ等 用第 ４代 聚乙二胺 树枝 状 聚合 物（ Ｇ ４ 一 Ｐ Ａ ＭＡ Ｍ ｄ ｅ ｎ ｄ ｒ ｉ ｍ ｅ ｒ ） 来 增溶 吲哚美 辛 ， 在 酸 性 和 中性条 件下 ， 能够 明显 增加 药物 溶解 度 ， 而且 药 物能 够在 炎症 部位 聚集 ， 具有 靶 向作用 ．
中药难溶性药物增溶方法的研究
中药难溶性成分增溶的研究进展摘要：药物难溶性成分的研究对于医药界有着重大的意义，其中难溶性药物的增溶又是其中的重要内容。
本文先了解相关的名词含义并分别从微乳的结构特点、增溶药物的机理、筛选增溶微乳处方的方法、增溶作用的临床应用进行阐述；然后，以清开灵注射液制备工艺对增溶性辅料增溶作用的影响及环糊精包合对穿心莲内酯的增溶作用进行相关应用方面的研究；最后，就传统的和近年来增溶的方法：调节ph值、应用增溶剂、应用助溶剂、应用混溶剂、改变药物的晶型、微粉化技术、固体脂质纳米粒、纳米混悬剂、渗透泵、自微乳化技术(SMEDDS)和主药分子结构上导入亲水基团，进行综述。
关键词：难溶性药物；增溶；方法；研究正文：随着科技的发展，中国高新技术的不断开拓与更新，药业市场不断由国内转到国外，为了进一步适应这种变化，药物行业不得不与时俱进的要增强各种难溶性药物的溶解性，目前，由高通量药物筛选而得的活性物质约有40%是水难溶性，以致口服后在胃肠液中溶出度小，吸收缓慢，而影响疗效发挥，溶解性是药物研究以来的重要课题。
下面我们将在以下几个方面进行讨论。
其一；增溶剂的增溶原理及其在制剂生产中的应用，分析增溶剂制剂的增溶原理及其影响因素活性剂是指能明显降低表面张力（或界面张力）的化合物的总称。
包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，是液体制剂中的重要组成部分，具有增溶、乳化和润湿等作用。
增溶剂是表面活性剂的一种。
其二；制剂新技术在水难溶性药物中的应用研究进展。
根据文献，综述了水难溶性药物的增溶新技术、缓／控释制剂新技术、增溶一缓释制剂新技术等方面的研究现状。
结果：增溶新技术包括合成水溶性前体药物、主药分子结构中导入亲水基团、合成磷脂复合物、加入嵌段共聚物增溶剂、制成微乳等；缓／控释制剂新技术包括骨架型制剂和渗透泵型制剂；增溶一缓释制剂新技术包括固体分散体制剂、包合物制剂和固体脂质纳米粒制剂。
其三；为中药难溶性药物注射给药配方提供参考。
增加药物溶解度的方法表面活性剂的在药剂学中的应用熟悉各类
第一节 概述
四、表面活性剂及其在药剂学中的应用 （二）表面活性剂的分类
• • • • 阴离子表面活性剂：肥皂类 阳离子表面活性剂：季铵化物--新洁尔灭--杀菌 两性离子表面活性剂：卵磷脂，氨基酸型 非离子表面活性剂：脂肪酸甘油酯
微溶
极微溶解 几乎不溶或不溶
系指 1g （ ml ）溶质能在 100 ～不到1000ml 溶剂中溶解
系指 1g （ ml ）溶质能在 1000 ～不到10000ml 溶剂中溶解 系指 1g （ ml ）溶质在 10 000ml 溶剂中不能完全溶解
知识链接——
影响溶解度的因素
• • • • • • 药物的分子结构 溶剂 温度 粒子的大小 药物的晶型 第三种物质
第一节 概述
四、表面活性剂及其在药剂学中的应用
（三）表面活性剂的基本特性
3.增溶作用 1）胶束增溶：水不溶性、微溶性药物在胶束溶液中溶解度显 著增加 非洛地平-----0.025% 吐温-----10倍 （表）亲水基团---亲油基团 （药）极性基团---非极性基团 cmc，“表”的量，胶束，增溶量，最大增溶浓度（MAC）
昙点（浊点） ：聚氧乙烯型“表” 温度，表析出（破 坏氢键），增溶 制备温度〈昙点，Tween-20 的昙点〉80
第一节 概述
四、表面活性剂及其在药剂学中的应用 （四）表面活性剂在药剂学中的应用
系指 1g （ ml ）溶质能在 100 ～不到1000ml 溶剂中溶解 名词 解释 极微溶解 系指 1g （ ml ）溶质能在 1000 ～不到10000ml 溶剂中溶解 极易溶解 系指 1g （ ml ）溶质能在不到 1ml 溶剂中溶解 几乎不溶或不溶 易溶 系指 1g （ ml ）溶质在 10 ml 000ml 溶剂中不能完全溶解 系指 1g （ ）溶质能在 1 ～不到10ml 溶剂中溶解 溶解 略溶 系指 1g （ ml ）溶质能在 10 ～不到30ml 溶剂中溶解 系指 1g （ ml ）溶质能在 30 ～不到100ml 溶剂中溶解
浅谈提高药物溶出度的方法
1.1.2采用亲水性粘合剂
在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料
包上一层亲水性的“膜”,改变疏水性药 物的表面性质,就可达到改善药物的溶出 性。
采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合剂制成的 颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗 入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。 例：利用PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮 素在水中的溶解度增加7 - 110倍
硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料间结 合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用 硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观, 也利于中药片的崩解 。
处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不 均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作 用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作 用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角 度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的, 其溶出度不同程度受到影响。
辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料,增加 药物的溶出。 疏水性药物表面与水性介质间的接触角大( > 90°) ,毛细 管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从而使药物难 以发生崩解溶出。若在疏水性药物中适当加入亲水性辅料, 则有利于改善整个药物的亲水性,从而使水性介质易渗入药 物内部后发生崩解溶出。 近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作用要 求的辅料 下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料
2. 1
粉碎
原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,增加 表面积, 加快药物溶出, 提高药物溶出度〔混合后 主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂 中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物, 粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝对 生物利用度能提高20%。 还可将药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药 物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶 出 。
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增加难溶性药物溶解度的方法 摘要：对目前提高药物溶解度方法进行分析归纳, 总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法 关键词: 难溶性;增溶剂;助溶剂;药物
如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1 合成水溶性前体药物 前药是在口服后经体内化学或酶代谢,能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。 ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体内的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2 调节pH值 通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。 同一种弱酸或弱碱性药物用不同碱或酸成盐,其溶解度有差别,如可待因用磷酸成盐比用氢溴酸成盐相差较大。通常某些有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都较大,如水杨酸钠。
3 使用增溶剂 增溶剂的增溶作用,主要基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性,即表面活性剂溶解于水时,在单分子表面膜形成的同时,溶液内部的表面活性剂分子,为使体系能量趋于最低,自动形成亲水基向外(形成栅状层〕,疏水基向内(形成烃核中心区)的缔合体,这种缔合体称作胶团。溶液中胶团数量开始显著增加时,表面活性剂的浓度称为临界胶团浓度,达到CMC时,依据“相似者相容”原理,即具增溶作用,非极性溶质溶解在烃核中。这样难溶于水药物不仅在水中的溶解度得到大大提高,而且因为处于非极性区而与水分子的接触减少而避免了水解反应和氧化反应,稳定性也得到提高。 影响增溶的因素有很多,主要有以下几中: ①增溶剂的用 量一定要在临界胶团浓度以上,这时药物的溶解度随增溶剂用理的增加而增大;同系物增溶剂直链(碳链)愈长增溶量越大。②一定量的电解质的加入可增大增溶量,原因是电解质的加入降低了形成临界胶团浓度,中和了胶团所带电荷,使胶团的有效空间增大,有利于被增溶物进入胶团。如加过量电解质会产生盐析。③一般先将增溶剂于难溶性药物混合,最好使之完全溶解,然后再加水稀释,则能很好溶解,否则增溶 效果不好。④使用复合增溶剂可能会使CMC降低,从而更有利于增溶。调节pH值也会影响增溶剂对可解离药物的增溶效果。
4 应用潜溶剂 常用极性较小的有机溶媒与水混合,使非极性药物更好地与溶剂亲和。理论上,极性参数σ越小的有机溶剂用于极性越小的药物的增溶效果会更好。因为极性小的溶剂加入,使药物所处的环境极性变小,从而还可减少药物的水解反应和氧化反应而增加稳定性。调节pH值也会影响潜溶剂对可解离的药物(具有酸(碱)性药物)的增溶效果。 常用的潜溶剂有乙醇、山梨酸、甘油、聚乙二醇300或400等。选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激性、吸收与疗效等方面的影响。例如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂,它主要是使用混合溶媒,根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理,能使药物在某一比例时达到最大溶解度。
5 脂质体 脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体,脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球,其结构类似于生物膜。脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中,从而增加药物溶解度;同时,脂质体具有一定的靶向性,可以改变被包封药物的体内分布,提高药物治疗指数,降低药物毒性。因此,脂质体作为难溶性药物的载体显示了明显的优越性。 Crosasso等[4]采用薄膜分散法,将处方组成确定为PC(磷脂酰胆碱) 2PG(磷脂酰甘油酯) ,其摩尔比为9∶1,制备紫杉醇脂质体,使紫杉酵溶解度达1. 0～1. 5mg·mL- 1。El2Samaligy等[5]将难溶性脂肪肝治疗用药水飞蓟素制成脂质体给药系统,结果发现,卵磷脂固醇：硬脂酰胺：吐温20为9∶1∶1∶0. 5时,溶解度增加,药物吸收和渗透性达到最好。Yuan等[6]制备了PEG24000的槲皮素脂质体,抑制实体瘤实验结果显示,槲皮素在血浆中的半衰期( t1/2)长达2h,抑瘤效果显著提高,小鼠40d存活率达到40%,证明脂质体能够提高槲皮素溶解性,有效提高肿瘤组织生物利用度和抗肿瘤治疗效果。 6 嵌段共聚物胶束 嵌段共聚物是指在单一线性分子中存在2种或2种以上结构不同的链段,可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的共聚物,在水溶液中形成球状胶束,其疏水嵌段构成胶束的芯,亲水嵌段构成水合性外壳,胶束直径在纳米级范围。由于胶束具有粒径小、粒度分布窄、载药量高和改变包载药物体内分布等特点,因此嵌段共聚物胶束主要用作2类药物载体:一类是毒性大、疗效好的难溶性药物,其可被有效 地增溶至胶束中,利用胶束相对粒径较小,通过EPR效应有效地将抗肿瘤药物递送至肿瘤部位。另一类是在生理环境中不稳定的药物,如基因药物。萘普生2聚乙二醇2聚谷氨酸苄酯(PEG2PBLG)共聚物纳米胶束粒径在30～245nm范围,胶束呈核2壳型结构, PEG2PBLG胶束大大增溶了疏水性药物[7]。Mathot等[8、9]制备单甲基醚PEG(750) 2聚(环丙烷2己内酯)嵌段胶束,结果显示大鼠口服生物利用度达到40%,胶束是通过被动扩散及胞吞作用透过消化道膜,其较小的粒径有助于穿透生物膜,达到增加药物溶解从而提高生物利用度的目的。
7制成环糊精包合物 环糊精(cyclodextrin,简称CD)是一种环状低聚糖化合物,具有特殊的环状中空圆筒型结构,内径0. 7～0. 8 nm. 在一定条件下能与客分子(如药物)形成包合物。常用的β2环糊精,具有由7个葡萄糖分子组成的环形结构,与药物经适当处理后,可将药物包裹于其环状结构中形成超微囊包合物,可增加药物的溶解度、稳定性[10]。 天然环糊精在水中和有机溶剂中的溶解度都较小,其羟基呈现类似酶的催化作用,影响了药物的稳定性。为了克服这些缺点,需对其进行结构改造。因此,目前对其改性的研究非常活跃。改性后的环糊精对药物具有增溶、增稳、降低毒性等作用;部分甲基化β2环糊精无毒,它的增溶作用远大于β2环糊精。一些药物β2环糊精包合物的含药量较低,包合效率不高,因此在药物β2环糊精包合物的形成过程中,常使用各种不同的添加剂。如羟丙基甲基纤维素能增强地塞米松与22羟丙基2β—环糊精的包合作用:水溶性高聚物PVP可增强了巴比妥与β2CD的包合作用[11]。当β2CD与表面活性剂按适当比例混合,有的可产生协同、增敏作用。
8结语 近年来,研究者发现的难溶性药物越来越多,尤其是天然药物的有效成分多为难溶性,许多药物的溶解度为lμg·ml- 1以下。增加难溶性药物的溶解度,改善其溶出度,从而促进药物在人体的吸收,提高药物的临床疗效,已成为当代药物制剂开发的研究重点。随着药学领域中新技术、新材料的发展,难溶性药物的溶解度得以解决，通过口腹给药也可获得较好的吸收和生物利用度。
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