药剂学-第三章-药物溶解与溶出及释放

• 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。
一些溶剂的介电常数（20℃）
溶剂 H2SO4 HCONH2 H2 O HCOOH H2NNH2 HCON(CH3)
2 CH3 OH
介电常数 110 109 80.4 57.9 53.0 37.6 33.6
溶剂 C4H9OH C 5 H5 N ClCH2CH2Cl CH3COOH C6H5Cl CHCl3 C 6 H6
3.多晶型的影响
• 晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、 溶解度等也不同。 • 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。
4.溶剂化物
• 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物< 有机化物的顺序排列。
药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
药物
氨苄青霉素
溶剂
（无水物）
熔点/℃
200 203 68 83 188
物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透
压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的 重要质量指标。
第一节 药用溶剂的种类和性质
药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液
状态使用的制剂有：
• 1.注射剂； • 2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； • 3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴 鼻剂等；
溶剂中各溶剂的比例有关。 • 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的 相加平均值，但也高于相加平均值。
8.混合溶剂的影响
• 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在 各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶 (cosolvency)。 • 潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，改变混合溶剂极性，有利 于药物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。

丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。

6. 植物油类：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红 花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。 7.亚砜类：如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。

二、药用溶剂的性质
• 溶剂的极性直接影响药物的溶解度。
C0—电容器在真空 • 溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 时的电容值，常以 空气为介质测得的 （一）介电常数 (dielectric constant) 电容值代替，通常 • 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反 测空气的介电常数 映溶剂分子的极性大小。 接近于1。 • 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： ε = C/C0
（二）溶解度的测定方法 1.药物的特性溶解度及测定方法

药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含 任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相
互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理
参数之一。

对新化合物而言更有意义。
1.药物的特性溶解度及测定方法
• 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方 法为： 在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制 好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后， 取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓 度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体
9.添加物的影响
（1）加入助溶剂：
助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶 剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶 剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。
• 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活 性剂），可与药物形成络合物。
• 助溶剂常分为两大类： ⅰ某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、 对氨基苯甲酸钠等。 ⅱ酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰 胺等。
需溶剂量 ml）表示：极易溶解 (1:1) ；易溶 (1:10) ；溶
解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:>10000)。 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引 (The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的 药物溶解度数据，就需要通过实验测定。
7. pH值与同离子效应
（1）pH值的影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶
弱酸沉淀析出的pH 解度受pH值影响很大。
弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0) （2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的 组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物 溶解度大小的决定因素。
i
接近，因而正辛醇常 用来模拟生物膜相求 1/2 i=(ΔEi / Vi) ；ΔEi= ΔH v-RT； 分配系数的一种溶剂。 i=[(ΔHv-RT)/ Vi]1/2

两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。
第二节 药物溶解度与 溶出速度 一、药物的溶解度
（一）药物溶解度的表示方法
• 溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下， 在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解 药物溶解度有七种提法：极 性的重要指标。

2. 二氧戊环类：如甲醛缩甘油、 4- 羟甲基 -1 ， 3 二氧戊环 、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。

3.醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能
与水混合，并溶于乙醇、甘油。

4.酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟 乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰 胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。 5.酯类：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰
0.15
0.33
戊醇（7：1） 保泰松 （无水物，Ⅳ型） （无水物，Ⅲ型） 异丁醛（Ⅰ型） 环己烷（Ⅱ型）
-105 93 80 90
0.33 2.13 2.34 2.89 2.80
①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型
5.粒子大小的影响
• 对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难 溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响， 但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减少而增加。 • 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定 量关系。
• 4.高分子溶液。
一、药用溶剂的种类
（一）水
• 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生 理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与
制药用水使用。
（二）非水溶剂
• 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚 砜类。

1.醇类：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇 、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶 剂多数能与水混合。
常见的难溶性药物与其应用的助溶剂
药物
碘 咖啡因 可可豆碱 茶碱 芦丁 盐酸奎宁 核黄素 对羟基苯甲酸甲 酯、丙酯
助溶剂
碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 苯甲酸钠，枸橼酸钠，水杨酸钠，对氨基苯 甲酸钠，菸酰胺 水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺 二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠 乙醇胺 乌拉坦，尿素 菸酰胺，尿素，乙酰胺，苯甲酸钠，水杨酸 钠，磷酸酯， PAS-Na，Vc-Na，吡嗪酰胺， 四甲基尿素 ，乌拉坦 菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000

弱酸溶解时的最高pH
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化 合物时，其溶解度降低。
8.混合溶剂的影响 • 混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢
键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、 甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。
• 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合
积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药
物的特性溶解度。
S
0 0 2 4 6 8 10 12 药物/溶液/mg/ml
特性溶解度测定曲线
直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明 药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存 在盐析或离子效应。
2.药物的平衡溶解度及测定方法 • 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具 体方法是：
性
递 减
50
30 20 5
二醇类
甲醇,乙醇 醛,酮,氧化物 己烷,苯,四氯化碳,乙 醚,石油醚 矿物油,植物油
糖,鞣质肥
蓖麻油,蜡 树脂,挥发油 脂肪,石蜡,烃类, 汽油
↓
0
二、药用溶剂的性质 △Ei是分子间的内聚能；
Vi是物质在液态时的摩 • 溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极 尔体积；δ 是溶解度参 性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。 数。 Δ Hv是摩尔气化热； 由于整个生物膜的i R是摩尔气体常数； T 是 平均值(21.07±0.82与 （二）溶解度参数(solubility parameter) 热力学温度。 正辛醇的 值(21.07)
6. 温度的影响
• 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>0，还是 放热△Hs<0。当△Hs>0时，溶解度随温度升高而升
高；如果△Hs<0时，溶解度随温度升高而降低。
• 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式（3-2）为： lnS2/S1= △Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度； △Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。
药物溶解与溶出及 释放
药物溶液的形成理论
1
药用溶剂的种类及性质
2
本章 内容提要
药物的溶解度与溶出速度
3
药物溶液的性质与测定方法
内容提要
• 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药
用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非