第三章 药物溶解
第三章 药物溶解与溶出及释放 人卫版药剂学第八版方亮
lg S2 = 2 M ( 1 一 1 ) S1 pRT r2 r1
影响溶解度的因素——溶剂
子 性 质有 合， 离
子作 用力强
磺胺嘧啶
m溶3g解/m度l
药物 可形
成在药结物晶溶过1剂0程化中物，
无水2物
离 子大小及表面积是
决 定因戊素醇。 溶水剂合化数目物
随 半径增大而降低
349
水物<其：他水溶合剂80物化<物无
ln =
-
Hs<0
→
Hs>0
→
pH
pH
pHm = pKa + lg S 一S0 S0
pH
pHm =
pKa +
lg
S0 S 一S
0
1 2
step1 step2
Nernst-Brunner
Cs C
dC = DS (CS 一 C) dt hV
dC = DS (CS 一 C) dt hV
令 令
dC = DS (CS 一 C) dt hV
令 令 令
1 2 3
1g ml 1g ml 1g ml 1g ml 1g ml 1g ml 1g ml
1ml
1
10ml
10
30ml
30
100ml
100
1000ml
1000
10000ml
10000ml
25 2℃
5min 30s
30min
The Merk Index
01
04
02
03
1 2 3
S A
D—溶质在溶出介质中的扩散系数 S—溶质的表面积 V—溶出介质的体积 h—扩散层的厚度
第三章药物溶解和分配
定因素。离子的水合数目是随离子半径增大而降低 ➢ 多数药物是有机电解质，决定其溶解度有以下因素：
1）离子化程度 2）分子的大小 3）取代基团与溶剂的相互作用 4）晶体性质与溶剂性质
4-4 溶解度与生物过程
➢ 药物溶解度与生物活性相关，并能影响药物的吸收。 弱亲水性药物在胃肠中缓慢溶解，并在许多情况下， 溶解速度成为药物吸收的控释步
• 液－液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶）
• 固－液溶液 增溶，助溶
4-1 药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
溶液的种类
• 理想溶液 各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶剂分子之 间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积 效应、无熵变、无热效应。
➢ 药物分子在生物膜中的溶解度对药理、生理、毒理 学研究是很重要的。生物膜不同于简单的溶剂，是 具有一个2.5~3.5nm厚的双分子层结构，存在碳氢 链的中心内核部分，不能用简单的溶解理论加以研 究
➢ 有的药物水溶性越低，脂溶性越好，越易吸收，如 洋地黄毒甙、地高辛、卡巴因等
➢ 正辛醇常在药物的分配系数测定中被作为模拟生物 类脂相的溶剂，溶解度参数与膜的 吸收速率有关
4-1 药物的溶解度、溶解度
参数理论及其测定
溶液的形成
溶质
溶剂
举例
气体
气体
空气（气溶体）
液体
气体
水溶于氧气
固体
气体
碘蒸汽在空气中
气体
液体
药剂学学习指导与习题集-03药物溶解及溶出与释放
4、研磨法（机械分散法）
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久 地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度， 形成固体分散体。
常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP等。
（四）固体分散体的物相鉴定
1.溶解度及溶出速率 2.热分析法 3.X射线衍射法 4.红外光谱法 5.拉曼光谱 6.核磁共振谱法
( pHm)
6.48
lg
4.0102 3.07 104 3.07 104
8.59
计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59， 若低于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
例：普鲁卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml， 配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不应高 于多少？
（三）固体分散体的制备
1、熔融法 2、溶剂法 3、溶剂-熔融法 4、机械分散法
1、熔融法
药物 载体材料
加热 熔融
剧烈搅拌 迅速冷却
骤冷成固体
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于 熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。
也可将熔融物滴入冷凝液中制成滴丸。
2、溶剂法（共沉淀法）
药物 载体材料
4、溶剂化物
药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶 的结构发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。 如溶剂是水，则称为水合物。
多数情况下，在水中的溶解度和溶解速度： 水合物 < 无水物 < 有机化物
5.粒子大小的影响
Ostwald-Freundlich方程
药物微粒半径
药物的溶解度
药物的固有常数
计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时要考虑 药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液PH应为4.5。
药物溶解与溶出及释放-精品医学课件
PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
1、水溶性载体材料
（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好， （但加热到150℃时变色），熔点较高，易溶于水和多 种有机溶剂。 应用：宜用溶剂法制备固体分散物
(
pH
m
)
9.0
lg
0.5 2.0 0.5
8.52
计算表明注射液pH值不应高于8.52， 同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁 卡因注射液pH应为4.5。 ·
同离子效应
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相 同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同 离子效应的影响。·
[
BH
Cl
](
s
具有相同亲油基的表面活性剂对极性有机物和烃类 的增溶顺序为：非离子型表面活性剂﹥阳离子型表 面活性剂﹥阴离子型表面活性剂
2.影响增溶的因素：
② 增溶质的性质
增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的 分子量愈大，增溶量愈小。
极性、结构、解离度、多组分增溶质
③ 加入顺序
一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。
①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
（二）固体分散体的常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
03第三章 药物溶解与溶出及释放-2
• 糖类与醇类 a.糖类—右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等；
醇类—山梨醇、甘露醇、木糖醇等； b.常用它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有 多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适
用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
• 有机酸类
a.常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸
等，分子量小，易溶于水而不溶于有机溶剂；
• 来源易得，成本低廉
4
（一）常用水溶性载体材料：高分子聚合物、 表面活性剂、有机酸、糖类及纤维素衍生物等。
• 聚乙二醇（PEG）
a.药物从PEG分散物中溶出速度主要受PEG分子量影
响（1000-20000）。一般随PEG分子量增大，药物溶
出速度降低。
b. 最常用的为PEG4000和6000—熔点低、毒性小、化
学性质稳定、与多种药物配伍。
c. 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，
如PEG12000、PEG6000与PEG20000的混合物。单用
PEG6000作载体，则固体分散体变软，特别是温度较
高时载体a.无定型高分子聚合物，无毒，熔点较高（不宜采
用熔融法），易溶于水和多种有机溶剂，对多种 药物有较强抑晶作用。 b. PVP易吸湿，所制备的固体分散物贮存过程中易 吸湿而析出药物结晶。
• 表面活性剂类 a.作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，
其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发 过程中可阻滞药物产生结晶。 b.常用Pluronic F68（片状固体，毒性小，粘膜刺激 性极小，采用熔融法和溶剂法制备固体分散体。
6
• 纤维素衍生物
羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等。
22
4. 研磨法
药剂学-第三章-药物溶解与溶出及释放
一些溶剂的介电常数（20℃）
溶剂 H2SO4 HCONH2 H2 O HCOOH H2NNH2 HCON(CH3)
2 CH3 OH
介电常数 110 109 80.4 57.9 53.0 37.6 33.6
溶剂 C4H9OH C 5 H5 N ClCH2CH2Cl CH3COOH C6H5Cl CHCl3 C 6 H6
3.多晶型的影响
• 晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、 溶解度等也不同。 • 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。
4.溶剂化物
• 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物< 有机化物的顺序排列。
药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
药物
氨苄青霉素
溶剂
（无水物）
熔点/℃
200 203 68 83 188
物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透
压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的 重要质量指标。
第一节 药用溶剂的种类和性质
药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液
状态使用的制剂有：
• 1.注射剂； • 2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； • 3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴 鼻剂等；
溶剂中各溶剂的比例有关。 • 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的 相加平均值，但也高于相加平均值。
8.混合溶剂的影响
• 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在 各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶 (cosolvency)。 • 潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，改变混合溶剂极性，有利 于药物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。
人卫第八版药剂期末总结
笔记第一章绪论一、基本概念药剂学（pharmaceutics）是将原料药制备成药物制剂的一门科学。
药物：是指能够用于治疗、预防或诊断人类和动物疾病以及对机体的生理功能产生影响的物质。
药物最基本的特征是具有防治疾病的活性。
根据来源，药物可分为三大类∶中药与天然药物、化学药物和生物技术药物药品：通常是指药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品。
药剂学主要具有以下两个方面的性质:具有工艺学性质、具有临床医疗实践性质药剂学的重要性：药物对疗效起主要作用,而剂型对疗效起主导作用1.可以改变药物作用速度注射剂.2.可以降低或消除原料药的毒副作用3.可以改善患者的用药依从性4.可以提高药物稳定性5.可以提高生物利用度和疗效6.可以产生靶向作用药剂学的主要研究内容有以下几个方面∶（一）药剂学基本理论的研究（二）基本药物剂型的研究（三）新技术与新剂型的研发（四）新型药用辅料的研发（五）中药新剂型的研发（六）生物技术药物制剂的研发（七）制剂机械和设备的研发药剂学的分支学科：物理药剂学、工业药剂学、生物药剂学、药物动力学、临床药剂学二、药物剂型的分类方法一)按给药途径分类1.口服给药剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液剂2.口腔内给药剂型：口腔用片、口腔喷雾剂、含漱剂3.注射给药剂型：注射剂、输液、植入注射剂、缓释注射剂4.呼吸道给药剂型：气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。
5.皮肤给药剂型：液体制剂、固体制剂、外用半固体制剂、贴剂、贴膏剂、外用气体制剂6.眼部给药剂型：滴眼剂、眼膏剂、眼膜剂。
7.鼻黏膜给药剂型：滴鼻剂、鼻用软膏剂、鼻用散剂。
8.直肠给药剂型：直肠栓、灌肠剂。
9.阴道给药剂型：阴道栓、阴道片、阴道泡腾片。
10.耳部给药剂型：滴耳剂、耳用凝胶剂、耳用丸剂。
11.透析用剂型：腹膜透析用制剂、血液透析用制剂。
二）按分散系统分类：分散相分散于分散介质中形成的系统称为分散系统。
1.溶液型：亦称低分子溶液。
掌握药物溶解的概念
• 潜溶剂提高药物溶解度的原因 , 一般认为是两种溶剂间发生氢 键缔合 , 有利于药物溶解，
• 另外 , 潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二 醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数 , 增加了对非解 离药物的溶解度。一个好的潜溶剂的介电常数一般是 25～80。
第19页/共43页
8. 添加物的影响
第25页/共43页
Liposomes
脂质体与胶团区别
脂质体
胶团
组成
磷脂和胆固醇
表面活性剂
结构
双分子层
单分子层
中心区域
水相，性药物
第26页/共43页
影响增溶的因素
• ①增溶剂的种类 : 分子量不同而影响增溶效果 , 对于强 极性或非极性药物同系物的碳链愈长 , 非离子型增溶剂 的 HLB 值愈大 , 其增溶效果也愈好 , 但对于极性低的 药物 , 结果恰好相反；
• ②药物的性质 : 增溶剂的种类和浓度一定时 , 同系物 药物的分子量愈大 , 增溶量愈小；
• ③加入顺序 : 将增溶剂先溶于水再加入药物 , 则药物 几乎不溶； 先将药物与增溶剂混合 , 然后再加水稀释 则能很好溶解；
• ④增溶剂的用量 : 温度一定时 , 加入足够量的增溶剂 , 可得到澄清溶液 , 稀释后仍然保持澄清。若配比不当则 得不到澄清溶液 , 或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量 应通过实验确定。
维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。 • 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度 , 是表面活性剂在水
中形成“ 胶束” 的结果。
第23页/共43页
增溶机理示意图
- 增溶质；1,2,3. 离子型表面活性剂； 4. 含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团
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第三章药物溶解、溶出及释放
第一节溶解度
一、溶解度的表示方法
溶解度（solubility）：在一定温度下一定量溶剂中达到饱和时的最大溶解药量
表示方法：极易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、几乎不溶、不溶
二、溶解度的测定
特性溶解度：取数份过饱和溶液恒温持续振荡至溶解平衡，离心或过滤后取上清液稀释，测定药物浓度，以药物浓度为纵坐标，药物质量-溶液体积的比率为横坐标作图，直线外推至比值为零既得。
平衡溶解度：取数份药物从不饱和到饱和溶液恒温振荡至溶解平衡，经滤膜过滤取滤液分析，测定药物浓度并作图，数值不变既得。
凡例规定：称取研成细粉的供试品或液体供试品置于25±2摄氏度下一定量的溶剂中，每隔五分钟强力振摇三十秒观察30分钟溶解情况，看不到溶质颗粒或液滴即为完全溶解。
三、影响药物溶解度因素
1、药物晶型、结构、粒子大小
2、水合作用和溶剂化作用
3、温度
4、同离子效应和ph
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第二节增加药物溶解度方法
一、增溶、助溶及潜溶
（一）增溶作用及增溶剂
1、增溶机制：表面活性剂在水溶液中达到临界胶团浓度，水不溶和微溶性药物在胶束溶液中溶解度显著增加并形成透明胶束。
2、影响因素：（1）增溶剂的性质：非离子型表面活性剂>阳离子型表面活性剂>阴离子型
表面活性剂
（2）增溶质的性质：1）极性2）解离度3）结构
4）多组分增溶质5）其他成分影响
（3）温度
3、增溶对化学稳定性的影响
（二）助溶作用及助溶剂
机制：根据药物性质和结构特点在溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性分子间络合物、复盐、缔合物增加难溶性药物溶解度。
助溶剂：多为小分子化合物
（二）潜溶作用和潜溶剂
机制：混合溶剂达到一定比值药物的溶解度出现最大值
潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇
二、盐型和晶型的选择
（一）盐型：难溶性药物制成可溶性盐、引入亲水基团
（二）晶型：多晶型现象：同一化学结构药物由于结晶条件的不同，形成结晶时分子排列和晶格结构的不同因而形成不同的晶型。
假多晶型：药物在结晶时溶剂分子进入晶格使结晶发生变化，形成药物的溶剂化物
溶解速度：无定型>无水物>水合物
三、固体分散体
（一）概述
固体分散体（solid dispersion）：利用一定方法将难溶性药物高度分散在固体分散材料中形成的固体分散物
形式：分子、胶态、微晶态
（二）固体分散载体材料
条件：1、水溶性2、生理惰性，无毒3、不产生与药物治疗目的相反作用
4、不与药物发生反应，不影响药物化学稳定性
5、能达到药物最佳分散状态
6、来源易得，价格低廉
常用：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、表面活性剂类、纤维素衍生物类、糖类和醇类、有机酸类
（三）固体分散体的制备
选用方法取决于药物性质和载体材料结构、性质、熔点及溶解性能
1、熔融法：将药物与载体材料混匀加热至熔融状态，剧烈搅拌使其迅速冷却成固
体，或将熔融物倒在不锈钢板上用冰水或冷空气使其骤冷成固体。
2、溶剂蒸发法：药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂，使药物与载
体材料共同析出，得到药物与载体材料共‘沉淀物。
3、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂，加入熔融状态的载体材料均匀混合后按
熔融法处理。
4、研磨法：药物与较大比例载体材料混匀后强力持久的研磨一定时间，不加溶剂借
助机械力降低药物粒度或使药物与载体材料以氢键结合成固体分散体。
（四）固体分散体的物相鉴定
1、溶解度与溶出速率
2、热分析法
3、X衍射法
4、核磁共振波普法
5、红外光谱法
四、包合物
（一）概述
包合物（inclusion compound，inclusion complex）：一种分子完全或部分包裹于另一种分子的空穴结构中形成的特殊复合物。
形式：范德华力
作用：溶解度增大，稳定性提高，生物利用度提高，降低药物刺激性和毒副作用，掩盖药物不良气味和味道，防止挥发性成分挥发
（二）常用包合材料
1、环糊精（CYD）
2、环糊精衍生物
（三）包合物的制备
1、饱和水溶液法：现将CYD制成饱和水溶液加入客分子化合物后加入CYD饱和水溶液中，搅拌至形成包合物。
用适当方式可将包合物定量分离出来后离心洗涤干燥即得。
2、研磨法：将CYD与2-5倍量的水混匀后加入客分子药物充分研磨后低温干燥，用适宜媒溶洗去未包封药物，再次干燥即得。
3、超声波法：β-CYD加入客分子药物混匀后立即放入超声波发生器中在适宜强度适当时间超声代替搅拌，将析出沉淀过滤，用适当溶剂洗涤，干燥即得。
4、冷冻干燥法：药物和包合材料在适当溶剂中包合后用冷冻干燥法除去溶剂
5、喷雾干燥法：药物和包合材料在适当溶剂中包合后用喷雾干燥法除去溶剂
（四）包合物的物相鉴定
X射线衍射法、圆二色谱法、核磁共振谱法、紫外分光光度法、热分析法、红外光谱法、荧光光度法
四、纳米法
（一）概述减小粒径增大难溶性药物溶解度
（二）纳米化方法
1、粉碎法
2、纳米结晶法：
特点：1、溶解度及溶出度显著提高2、载药量高
3、制备不受药物溶解度限制
4、易于工业化生产
3、沉淀法
第三节溶液的特性
一、溶液的渗透压
（一）概念：半透膜一侧为药物溶液，另一侧为溶剂，溶剂会透过半透膜进入溶液侧至渗透平衡，此时膜两侧压力差
（二）渗透压的测定：药物溶液的冰点下降值
（三）等渗：与血浆渗透压相等等张：渗透压与红细胞膜张力相等
二、药物溶液的ph与pKa
（一）ph
1、生物体液的ph：血清、泪液：7.4 胃液：0.9-1.2 正常：7.0-7.8
2、药物溶液ph：注射：4.0-9.0 眼睛：5.0-9.0常用6.0-8.0
3、药物溶液Ph测定
（二）解离常数及测定
1、解离常数越大碱性越强
2、测定：电导法、电位法、分光光度法
三、溶液表面张力测定：最大气泡法、吊片法、滴重法
四、溶液黏度
第四节溶出与释放
一、概述
二、溶出速度
（一）溶出速度表示方法
定义：一定条件下，单位时间内药物溶解进入溶液主体的量
（二）影响因素：1、固体的粒径和表面积2、温度3、扩散系数
4、扩散层厚度
5、溶出介质体积
6、溶出介质性质
三、药物的释放（一）对不同制剂的适应性
溶出度定义：规定条件下从制剂中溶出的速度和程度
释放度定义：药物在规定条件下从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等缓释控释迟释制剂中释放的速度和程度
缓释制剂取样：1、释放开始0.5-2小时，考察是否存在突释
2、中间取样时间点，确定释药特性
3、最后取样时间点，考察释药是否完全
控释制剂再加两个取样时间点，表征体外控释制剂的释放度
（二）影响因素：
控释制剂类型：骨架型和贮库型
缓控释制剂原理：溶出、溶蚀、扩散、渗透压、离子交换
1、盐类类型和药物粒子大小减慢溶出
2、聚合物分子量、黏度和致孔剂减慢扩散
3、膜的渗透性和聚合物的吸水膨胀性能影响渗透压（三）模型。