缬沙坦精制过程研究
缬沙坦分散片的制备及含量测定
缬沙坦分散片的制备及含量测定【关键词】缬沙坦分散片；,,正交设计；,,高效液相色谱法摘要：目的研制缬沙坦分散片,并进行含量测定。
方法采用正交设计方法优选出制备的最佳条件。
利用高效液相色谱法测定不同批号的缬沙坦分散片的含量。
结果该品在1 min内可完全崩解且含量测定稳定。
结论用优选处方制备的缬沙坦分散片崩解快,分散均匀且含量测定结果符合限度要求。
关键词：缬沙坦分散片；正交设计；高效液相色谱法Preparation and Content Determination of Valsartan Dispersible TabletsAbstract：ObjectiveTo study the preparation of valsartan dispersible tablets and to determine valsartan content in the formulation.Methods The conditions for preparation were optimized by orthogonal design and the determination of valsartan was studied with a HPLC method. ResultsThe tablets could completely disintegrate within 1 min. ConclusionThe dispersible tablets prepared in optimum condition were rapid in disintegration and homogenous in dispersal with a stable content.Key words：Valsartan dispersible tablet； Orthogonal design； HPLC缬沙坦（Valsartan，VAL）为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体AT1的阻断剂,它可阻止AngⅡ所引起的血管收紧及醛固酮释放,对轻中度高血压病的降压效果显著,不逊于现有降压药物，又可逆转高压所引起的心肌肥大,且不良反应少［1］。
沙库巴曲缬沙坦合成工艺
沙库巴曲缬沙坦合成工艺
沙库巴曲缬沙坦是一种常用的抗高血压药物，其合成工艺经过多年的研究和改进，已经取得了重要的进展。
下面将介绍一种常见的沙库巴曲缬沙坦合成工艺。
首先，合成沙库巴曲缬沙坦的前体化合物是一种称为酐的物质。
该酐通过与一种活性试剂反应，发生酰化反应，生成酯化物。
这一步骤是整个合成工艺的核心步骤之一。
接下来，通过加热和溶剂萃取等步骤，将酯化物中的杂质去除，使得产物的纯度得到提高。
这一步骤需要进行多次反复，以确保产物的纯度能够满足药物合格标准。
然后，将纯化后的酯化物与一种碱反应，进行酯水解反应。
这一步骤将酯化物中的酯基转化为酸基，并与碱中的阳离子形成盐。
通过晶体分离和溶剂萃取，可以得到纯净的酸盐产物。
最后，通过与一种特定的酸反应，将酸盐产物中的酸基转化为沙库巴曲缬沙坦的活性部分。
这一步骤需要进行加热和溶剂萃取等操作，以提高产物的纯度。
整个合成工艺中，控制反应的温度、反应时间、溶剂的选择等因素十分重要。
合理的反应条件可以提高产物的收率和纯度，并减少副反应的发生。
此外，反应设备的选择和操作技术的熟练程度也对合成工艺的成功起到关键作用。
总之，沙库巴曲缬沙坦的合成工艺是一个复杂而严谨的过程。
通过多次反复的反应、纯化和分离步骤，最终可以得到纯净的沙库巴曲缬沙坦产品。
这一工艺的成功应用，为高血压患者提供了一种安全、有效的治疗选择。
缬沙坦生产工艺
缬沙坦生产工艺缬沙坦是一种抗高血压药物，它通过抑制血管紧张素Ⅱ从而达到降血压的作用。
缬沙坦的生产工艺主要包括原料药的合成和制剂的制备两个部分。
原料药的合成主要包括以下步骤：1. 原料准备：将对甲苯磺酰胺、对甲苯磺酰氯、间甲氧基乙基氯化铵、尿素、氯乙酸以及其他辅助原料按照一定的配比准备好。
2. 中间体的合成：将对甲苯磺酰胺与对甲苯磺酰氯在一定的温度和时间下反应，生成4-氯-1-[(2-cyanoethoxy)carbonyl]benzene（合成中间体1）。
3. 改性反应：将合成中间体1与间甲氧基乙基氯化铵在一定的温度和时间下反应，生成2-n-丙氧基-4-氯-1-[(2-cyanoethoxy)carbonyl]benzene（合成中间体2）。
4. 氨解反应：将合成中间体2与尿素在一定的温度和时间下反应，生成[(3-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-methyl]carbonyl]-L-valine。
5. 氯乙酸化反应：将[(3-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl]carbonyl]-L-valine与氯乙酸在一定的温度和时间下反应，生成缬沙坦的最终产物。
制剂的制备主要包括以下步骤：1. 原料药的提取：将缬沙坦原料药与其他辅助原料按照一定的比例混合，并用适当的溶剂进行提取。
2. 溶液的制备：将提取得到的原料药溶解在适当的溶剂中，并加入一定的辅料和稳定剂。
3. 调整溶液的酸碱度：根据药物的特性，通过添加酸或碱来调整溶液的酸碱度。
4. 混合均匀：将调整好酸碱度的溶液进行混合，并通过搅拌或者其他方法使其均匀混合。
5. 过滤：将混合好的溶液经过过滤以去除杂质和固体颗粒。
6. 填充和封闭：将过滤好的溶液填充到合适的药用容器中，并进行封闭以防止外界污染。
7. 包装和贮存：对填充好的药品进行包装，以便于运输和贮存。
以上就是缬沙坦的生产工艺的主要步骤，通过这些步骤可以生产出高质量的缬沙坦原料药和制剂。
缬沙坦生产工艺
缬沙坦生产工艺姓名：谢青松学号：11110020128一、概述（1）化学结构与临床应用缬沙坦的化学名称为N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬氨酸，英文化学名称为3-Methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-（2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-butanoic acid，化学结构如左下图所示。
缬沙坦适用于各类轻至中度高血压，本品为一新型抗高血压药.是非肽血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂避免了钙拮抗剂和ACEI的不良反应.疗效显著,耐受性好(2) 研发历史缴沙坦是第一个不含咪哩环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂，是瑞士诺华公司开发成功的产品，1896年12月获得美国FDA批准，首先在德国上市，商品名“代文”，复方制剂是氢氯唾凑+缘沙坦，1997年1}月获准上市，2a}2年专利保护期满。
沙坦类抗高血压药物是90年代出现的新的抗高血压药物，又称血管紧张素I I受体AT1拮抗剂。
洛沙坦是第一个口服有效的Ang II受体拮抗剂，它的降压作用要通过肝脏代谢成羧酸代谢物EXP3174来发挥。
缬沙坦是第二个沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。
根据国际权威机构Datamonitor 公司的心血管分析家ChristineHollidge预测:到2007年，抗高血压药物市场价值将超过520亿关元，其中缬沙坦将产生39. 61亿美元的销售额。
市场前景广阔，极具开发价值。
二、工艺原理与合成路线以邻甲氧基苯甲酸为原料经酰氯化和2-甲基-2-氨基一丙醇缩合，再在氯化亚砜中环合制得恶唑啉。
再经格氏反应、水解、溴化制得4-溴甲基-2’-氰基联苯，与L一缬氨酸苄酯〔或甲酯)缩合，戊酰化，与叠氮三丁基锡环合成四氮唑，最后脱苄酯制得缬沙坦。
共九步反应，粗品收率25. 4 %。
合成路线如下图所示。
三、工艺过程与控制1、2’一氰基一4一甲基联苯合成方法(1) 在250mL四颈烧瓶中加三苯基氯化镍和250mLTHF、邻氯苯腈，通入氮气,搅拌，升温至45-49℃，滴加19. 80%对氯甲苯格氏试剂四氢呋喃溶液71mL,滴加完，保温反应2小时，冷却过滤，滤液中加入100ml,乙酸乙酯和2N HCl 100ml水解，分出水层，有机层分别用100mlX2水、2N NaOH 100mL X4 ,饱和盐水100ml. X 1洗，加入适量无水Na2SO4干燥过夜。
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片是一种常用的降压药物，适用于高血压的治疗。
下面将详细介绍缬沙坦氨氯地平片的制备方法。
首先要制备缬沙坦的原料药物。
缬沙坦是一种白色结晶粉末，具有良好的水溶性和热稳定性。
缬沙坦的合成方法主要包括三步反应：酰基化、格氏反应和水解。
首先通过酰基化反应合成缬沙坦前体，然后经过格氏反应将前体转化为缬沙坦，最后通过水解反应得到纯品。
通过优化反应条件和纯化工艺，可以获得高纯度的缬沙坦。
然后是氨氯地平的制备。
氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂，具有强效降压作用。
氨氯地平的合成主要通过二噁烷法进行。
首先将2-氨基-5-氯苯乙酮和2,6-二甲基吡啶反应得到氨氯地平的前体，然后通过还原、脱水和复原反应将前体转化为氨氯地平，最后通过结晶和干燥得到纯品。
最后是制备缬沙坦氨氯地平片。
首先将缬沙坦和氨氯地平按一定的比例混合，并加入辅料（如填充剂、助剂等），通过混合均匀。
然后将混合物放入片剂机中，加入适量的润滑剂和压片剂，进行压片工艺。
压片机通过一定的压力将混合物压制成片状，并通过干燥和冷却使得片剂变得坚硬和稳定。
将片剂进行包装，如铝塑复合膜包装，以保护药物的质量和稳定性。
缬沙坦氨氯地平片的制备过程主要包括缬沙坦和氨氯地平的合成，以及制备片剂的工艺。
通过优化合成方法和生产工艺，可以获得高纯度的缬沙坦和氨氯地平，并制备出质量稳定的缬沙坦氨氯地平片。
这种方法不仅能够提高药物的疗效和安全性，还能够降低生产成本，提高经济效益。
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片的制备【摘要】本文主要介绍了关于缬沙坦氨氯地平片的制备方法。
在背景介绍了该药物的重要性和研究目的，即为了提高药物的生产效率和质量。
在正文部分分别介绍了缬沙坦氨氯地平片的结构、原料制备、制备方法、工艺优化以及药物性质评价。
结论部分总结了缬沙坦氨氯地平片的制备过程，并展望了未来的研究方向。
通过本文的阐述，可以更深入了解缬沙坦氨氯地平片的制备过程和相关科研进展，为药物生产提供参考和借鉴。
【关键词】缬沙坦、氨氯地平、片剂制备、工艺优化、药物性质评价、未来展望1. 引言1.1 背景介绍缬沙坦氨氯地平片是一种常用的降压药物，常用于治疗高血压和心血管疾病。
缬沙坦是一种被广泛应用于临床的抗高血压药物，具有降压效果稳定、副作用小等特点；氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，可以扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，减轻心脏负担。
缬沙坦氨氯地平片的结合可以更好地发挥降压和心血管保护作用。
目前缬沙坦氨氯地平片在临床上应用广泛，但制备工艺上仍有一定的改进空间。
本文旨在研究缬沙坦氨氯地平片的制备方法，优化工艺条件，提高药物的质量和产率。
通过对缬沙坦氨氯地平片的结构、原料制备、制备方法、工艺优化和药物性质评价等方面的研究，为缬沙坦氨氯地平片的生产和临床应用提供参考和指导。
1.2 研究目的研究目的主要是为了探讨缬沙坦氨氯地平片制备过程中的关键技术及优化方法，以提高药物制备的效率和质量。
通过对药物性质的评价，了解缬沙坦氨氯地平片的药效特性及安全性，为临床应用提供参考。
本研究旨在为缬沙坦氨氯地平片的大规模制备提供可靠的方法和技术支持，进一步促进该药物在临床治疗中的应用，为患者提供更好的治疗效果。
通过工艺优化和药物性质评价，不断完善缬沙坦氨氯地平片的制备工艺和质量标准，为药物制备领域的研究和发展做出贡献。
通过本次研究，希望能够为缬沙坦氨氯地平片的制备和应用提供科学依据，推动该药物在临床中的广泛应用。
2. 正文2.1 缬沙坦氨氯地平片的结构缬沙坦氨氯地平片是一种常用的降压药物，它是由缬沙坦和氨氯地平两种药物混合而成的。
一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺
一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺引言缬沙坦甲酯是一种广泛应用于高血压治疗的药物。
本文将介绍一种生产高纯度缬沙坦甲酯晶体的工艺，以确保其药效和质量。
工艺步骤1.原料采购–购买高纯度的缬沙坦甲酯原料，确保原料的质量和纯度。
–确保原材料供应商具备合理的质量保证体系。
2.溶剂制备–使用高纯度溶剂，如无水乙醇或无水甲醇。
–溶剂应通过严格的质量检测，确保其无杂质。
3.晶体生长–将原料溶解在溶剂中，调整溶解度和浓度。
–使用搅拌器或加热操作，以加速晶体生长过程。
–控制温度、压力和搅拌速度，确保晶体的生长质量和速度。
4.结晶和分离–使用滤纸或其它合适的分离方法，将晶体和溶剂分离。
–对分离的晶体进行洗涤，去除残留的溶剂和杂质。
–对分离的液体进行再结晶，以提高晶体的纯度和质量。
5.干燥和粉碎–使用适当的干燥方法，将晶体中的水分去除。
–对干燥后的晶体进行粉碎，以获得所需的颗粒度。
6.质量检测–对生产得到的缬沙坦甲酯晶体进行质量检测。
–使用各种分析方法，如红外光谱、质谱等，检测晶体的纯度和结构。
–通过对检测结果的分析，确定生产工艺的成功与否。
结论通过本工艺的步骤，我们可以生产出高纯度的缬沙坦甲酯晶体，以提供给广大患者和医疗机构使用。
这种工艺保证了药物的质量和效果，有助于提高治疗效果和降低副作用。
我们将继续努力改进和完善该工艺，以满足市场的需求和临床的需求。
以上是一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺，希望对相关领域的研究者和从业者有所帮助。
工艺优势•高纯度：本工艺采用高纯度原料和溶剂，确保了缬沙坦甲酯晶体的高纯度和纯净性。
•高效性：通过控制温度、压力和搅拌速度等参数，可以加速晶体生长的速度，提高生产效率。
•质量可控：通过质量检测手段，对生产得到的晶体进行全面的检测和分析，确保质量可控。
•可持续性：在工艺中使用的溶剂可循环利用，减少环境污染。
•可扩展性：该工艺可以根据生产需求进行扩展和调整，以满足不同规模的生产需求。
化学化工浅谈缬沙坦的生产方法
浅谈缬沙坦的生产方法目录目录 (I)浅谈缬沙坦的生产方法 (II)摘要 (II)Abstract (III)1引言 (1)1.1高血压疾病的概况 (1)1.2关于高血压药物研制和开发的意义 (1)1.3高血压药物研制现状 (2)1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂 (2)1.3.2 AT1受体拮抗剂 (2)1.3.3 AT2受体拮抗剂 (3)1.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂 (4)1.3.5 AⅡ受体拮抗剂的前景介绍 (4)2抗高血压药物缬沙坦的合成方法 (4)2.1抗高血压药物缬沙坦 (4)2.1.1缬沙坦的简介 (4)2.1.2 缬沙坦的药理分析 (5)2.2缬沙坦的合成方法 (5)2.2.1先d后a路线合成法 (6)2.2.2先a后d路线合成法 (8)2.2.3先c后ad路线合成法 (10)2.3缬沙坦的生产 (11)2.3.1原料的检验 (11)2.3.2各物质的合成 (15)2.3.3缬沙坦的合成 (16)2.3.4 结论 (16)参考文献 (18)致谢 (19)I浅谈缬沙坦的生产方法浅谈缬沙坦的生产方法摘要本文详细介绍了缬沙坦的各种合成方法，综合比较了各种合成方法的利弊，并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。
关键词：缬沙坦；合成；工艺流程II浅谈缬沙坦的生产方法AbstractAll kinds of synthetic methods of valsartan were described, and advantages and disadvantages of these synthetic methods were analyzed. The present advance in research and developing tendency of synthetic method of valsartan was reviewed.Keywords: Valsartan；synthesis; craft flowIII1引言1.1高血压疾病的概况高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织（WHO）建议，成年血压（收缩压/舒张压）超过140/90mmHg为高血压诊断标准。
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The Study on Refining Process of Valsartan
第一章 绪论
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第三章 缬沙坦热力学性质研究 第四章 缬沙坦冷却结晶过程及工艺研究 第五章 基本无定型缬沙坦制备过程研究
第六章 结论与建议
第一章
绪论
第一章 绪论
缬沙坦研发背景
2
分子式：C24H29N5O3 摩尔质量：435.52 g/mol
缬沙坦 Valsartan
3 单一对映体药物
第一章 绪论
白色粉末 无嗅 略吸湿
乙醇等醇类试剂易溶 氯仿微溶
理化性质及功效
乙酸乙酯等酯类可溶
烷烃类及水中不溶
熔点范围（游离酸形式）：90-110℃ 可进行二级电离
降血压
治疗心力衰竭
干预糖尿病
HN
COOR CN
O
O N Bu 3 SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
我国企业采用合成路线 J. Med. Chem. 为基础
合成制备
原料缬氨酸 光学纯度 副反应 水解反应 重结晶
第一章 绪论
WO 2003/089417 Ⅰ晶型 同质多晶
第一章 绪论
课题工作与意义
对缬沙坦结晶过程 ，晶态转相过程分别进行了研究； 建立了缬沙坦冷却结晶耦合萃取转相工艺 1.缬沙坦固体形态学研究 转相机理，晶胞参数，所属晶系，晶体结构，同质多晶行为，形貌观察 2.缬沙坦热力学性质研究 测定缬沙坦的溶解度，数据模型化，考察水增溶效应，计算结晶热 3.缬沙坦冷却结晶过程研究及工艺开发 过程分析，介稳区研究，诱导期研究，超声波影响，结晶操作参数 4.基本无定形缬沙坦制备过程研究 溶剂遴选，乳化溶剂扩散技术研究，建立耦合工艺，萃取转相研究， 干燥条件考察，溶剂分离回收方案，产品系统表征
第一章 绪论
课题工作与意义
前期工作发现，基本无定形缬沙坦制备过程需要两个步骤： 粗品原料的结晶提纯，晶态缬沙坦的烘干转相
现行“放桶”静臵工艺问题严重
开发节能环保的缬沙坦精制工艺
必须采用乙酸乙酯，不能更换试剂；
基本无定形态，XRPD图中 5.2°（±0.2°）有衍射峰；
实现“釜内”操作，解决过滤及烘干问题，精制收率高于80% 产品杂质含量及溶剂残留量符合质量标准
高血压属于进行性心血管综合症 我国患者在1亿人以上，致死量100万人/年
神经节阻滞剂 （化学药物治疗） 利尿降压药
血管扩张剂
中枢降压药
紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 “沙坦”类
α-阻滞剂 β-受体阻断剂
转换酶抑制剂
“普利”类
第一章 绪论
理化性质及功效
1
O N COOH N N HN N
(S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5基) [1,1’-联二苯]-4-基]-甲基}–缬氨酸
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第二章
形态学
缬沙坦样品制备 晶态、基本无定形态、纯化无定形态
实验
晶态缬沙坦脱溶剂过程
-5℃条件 酯含量60% 脱溶剂 制备50%，45%，40%，30%，15%，5%样品
60 ℃条件 制备酯含量低于0.5%样品 分析表征
X-射线粉末衍射（XPRD） 傅立叶红外分析（FT-IR） 差示扫描量热分析(DSC) 热重分析(TG-DTA) 固相 C13-核磁共振光谱(C13-SSNMR) 环境扫描电子显微镜（ESEM） 光学显微镜
第一章 绪论
现存问题
不能实现“釜内”结晶操作，采用“放桶”静臵工艺
冷冻析晶周期长（30-40h），能耗高； 精制收率低于80%
固液分离周期长；效果差，酯含量高于50%
烘干周期长（48h以上），步骤复杂（逐步升温，回烘）
烘干过程乙酸乙酯排放量大，不能回收，污染环境
第一章 绪论
“放桶”静臵工艺
重复实验
保护肾功能，延缓肾病发展
第一章 绪论
J. Med. Chem.合成路线
NH 2 CH 3 C CH 2 OH CH 3 缩合
合成制备
CH 2 Br
COO H O CH 3
SO Cl2 酰氯 化
SOCl2 环化
N
O
H 3C
MgBr
格氏 反应 ，水 解， 溴化 CN
O H3C H 2N CH 3 COO R 缩合 HN COOR CN 戊 酰化 N Cl COOR CN
第一章 绪论
更适合作为药物的活性成分 无定形缬沙坦 纯化无定形
乙醇、丙酮 乙酸乙酯、水 真空干燥 喷雾干燥
无定形
无定形态相比晶态具有更高的生物利用度
第一类基本 无定形
第二类基本 无定形
第一章 绪论
第二类基本无定形 第一类基本无定形
无定形
基本无定形缬沙坦XRPD图谱
兼具晶态、无定形态特点 国际市场热门产品 乙酸乙酯为精制试剂 固体形态、溶剂残留品种不侵权
同质多晶
WO 2004/083192 A1
12种 晶型
Ⅱ晶型
CN 1763017 A H晶型
选用溶剂：烷烃、酮、酯、乙腈 结晶方法：冷却、蒸发、溶析 加热转晶、乳液悬浮转晶、研磨转晶
第一章 绪论
缬沙坦多晶型物 存在条件苛刻
同质多晶
仅给出参考XRPD图谱，未给出熔点值 产品结晶度较低
烘干后部分转为无定形态 检测溶剂残留品种
O
R为
CH 2
O N Bu 3SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
欧洲专利合成路线
CH 2 Br CH 2 OH COCL CH 3 COONa CHCO OH NaOH CN CN COCL ， D MSO
合成制备
CHO
CN
O H 3C H2N CH 3 COOR 缩合 R为 CH 2 N Cl 戊酰 化 COOR CN
45℃的原料液倒入结晶桶，臵于-20℃的冰库中冷冻析晶
溶液降温速度 2 K/min
晶浆聚结体
滤饼
第一章 绪论
重复实验
5
10
15
20
25
30
35
40
缬沙坦滤饼XRPD图谱
2 Theta
“放桶”静臵冷冻工艺制备的缬沙坦为晶态产品 不为胶体 确定按结晶的研究方法进行分析
第一章 绪论
现存问题初步分析
缬沙析晶后迅速聚结，晶浆失去流动性 导致固液两相不易分离 结晶体系的传热传质效果差 导致冷冻析晶周期长，最终精制收率低 滤饼含酯量高，致密 逐步升温，缓慢脱除残留溶剂，产品取出粉碎 延长了烘干周期
第二章
分析表征
形态学
结果与讨论
X-射线粉末衍射表征（XRPD）
A：缬沙坦湿滤饼 （乙酸乙酯 60% ）
B：缬沙坦干燥产品（乙酸乙酯 ≤0.5%）