热休克蛋白90抑制剂研究进展

群凋亡， 并且能够延长接种有 Ｋ６ ５２细胞群、 具有严
１Ａ Ｇ仍具敏感性。因此， ７Ａ 有人提出将 １Ａ Ｇ与 ７ Ａ
重免疫缺陷的 小鼠的 生存期。 还有研究者 「 川发现
经Ｇ Ａ处理后的细胞 Ａｔ ｋ降解， 半衰期缩短。此外， Ｇ Ａ可使癌细胞对化疗药物敏感性增加。针对于
此， 有人建议将具有非特异性杀伤肿瘤细胞特性的 化疗药物与 以 联合使用协同杀伤癌细胞。还有人 建议合成抗 Ｈ ｒ 单克隆抗体与 Ｇ ｅ２ － Ａ的复合物， 以 及磷酸肌醇 ３ 激酶抑制剂 Ｌ ２４０ Ｇ Ｙ９０２与 Ａ的二聚
组织， 增加抗肿瘤的特异性。 ３３ ７ Ａ ． １Ａ Ｇ作为核素靶向载体的应用前景 近年来， 使用核素内照射疗法治疗实体肿瘤倍
受关注。 被用作放射源的核素有９ ９ ）１碘 ０ ０ 、 忆（ ｙ ２ ５
（５ 、 袜（８ ｀ １ ｏ、 衫（， ） １ ）１ １Ｒ）１ ６ ）” ” ｍ 和 ２ ８ ８ ｅ ６ ６ ， １ ８ ６ 钦（ Ｈ Ｓ
的生长。现综述近年来有关 Ｈ Ｐ０ Ｓ９ 抑制剂在肿瘤治疗方面的研究进展。
关键词 热休克蛋白质类９ ； ０肿瘤； 治疗 ‘ 中图分类号 Ｒ ３． 文献标识码 Ａ ７０５ ３
文章编号 １０－２５ ０ ） ０６０ ００８２ （０５０－ ８－ ２ ２０ ４
近年来， 随着对肿瘤在分子水平上认识的不断 深人， 阻碍肿瘤发生发展信号通路的药物逐渐成为 抗肿瘤药物研究的热点领域， 但临床疗效仍不甚理 想。１９ 年 Ｋｅｎ ９９ ａｉ首先提出了多点攻击（ ｕｉ ｉ ｌ ｍ ｌ－ ｔｈ ｔ
肿瘤作用。ＨＦ１ Ｉ ａ － 是一种控制多种基因表达的转 录因子， 这些基因表达的蛋白产物在肿瘤生长中起
重要作用， 包括肿瘤血管生成、 葡萄糖转运及糖酵
ＨＦ１ ｐｌｃｂＲｆ 和 ２ ＢＡ， － 低氧诱导因子一 （Ｉ ｌ） ｏｒｌ １ － ａ ｌ ＨＦ ａ 等， 解， Ｉ－。高表达是肾细胞癌发生的主要原因。 ａ －
力。Ｋｍｌ ２将１Ａ Ｇ ａａ等［ ７ Ａ 加人表达 ＨＰ。 ｏ ］ Ｓ９ 的细胞
孵育液中， 逐渐增加其浓度， 以限制细胞（ 包括肿瘤 细胞和正常细胞） 中的 Ｈ Ｐ０与生物素一 Ｍ结合， Ｓ９ ‘ 〕 的〔”。 ， ，
３ 一 １ 丙烯胺基一 ・ 氧基格尔德霉素 ７ １ 去甲 ７
国 外医学肿瘤学分册２０ 年２ ０５ 月第３ 卷第２ Ｆｒｇ Ｍｄ ｎ ｌ ， ｕ ２０ ， ３， ２ ２ 期 ｏｉ ｅ Ｓ Ｏｃ Ｓ ｔ ｅ ａ ５ Ｖｌ ２ Ｎ． ｅｎ ｃ ｉ ｏ ｅ Ｆｂ ｒ ０ ｃ ｒｙ ｏ ． ｏ
热休克蛋白９ 抑制剂研究进展 ０
崔云综述 刘璐审校
摘要 热休克蛋白９（ Ｓ９） ０ ＨＰ０ 抑制剂能够抑制 Ｈ Ｐ０促使在肿瘤生长信号通路中起重要作 Ｓ９ ， 用的Ｈ Ｐ０ Ｓ９ 效应蛋白通过泛素化降解， 从而阻断肿瘤增殖生长信号通路的多个靶点， 有效阻止肿瘤
发生、 发展起着重要作用。ＨＰ０ Ｅ Ｓ９ 与 Ｒ相互作用，
使Ｅ Ｒ稳定行使其功能。根赤壳菌素可降解 Ｅ － Ｒ
解 〔〕 ’， ， 使其以活性形式存在， ‘ 促进肿瘤生长转移。
因此， 可以通过抑制 ＨＰ０ Ｓ９ 使效应蛋白降解， 达到 多点攻击， 从而抑制肿瘤生长。由此，Ｓ９ 抑制剂 ＨＰ０
应运而生。
３ １ 杭肿瘤作用 ．
目 前国际上对于 Ｇ Ａ的研究方兴未艾， Ｇ 但 Ａ 对机体有显著的肝毒性， 不能用于人体。因而研究 人员合成出了一种无毒性的 Ｇ Ａ衍生物 １一 ７丙烯胺
测定其Ｉｓ 并分别测定 ＡＰ Ｃ 值， 。 Ｔ 对细胞中ＨＰ０的 Ｓ９ ， Ｃ 值。结果表明， Ｉ。 肿瘤来源 Ｈ Ｐ０ １Ａ Ｇ的亲 Ｓ９ 与 ７ Ａ 和力明显高于正常组织来源ＨＰ０通常为１ 倍， Ｓ９， ０ ０
抑制其行使正常的分子伴侣功能， 最终导致效应蛋 白降解， 继而阻断肿瘤赖以生存的信号通路网络。
最近研究发现， 在体内作为分子伴侣的热休克 蛋白９（ ９） ０ Ｐ０ Ｈ Ｓ 对肿瘤发生发展起着重要作用， 成
为治疗肿瘤的新靶位。Ｈ Ｐ０的效应蛋白是在肿瘤 Ｓ９
也就是说，Ｓ９ 抑制剂是通过抑制 Ｈ Ｐ０ ＨＰ０ Ｓ９ 这一靶 点， ＨＰ０ 导致 Ｓ９ 效应蛋白降解， 阻断肿瘤生长转移
Ｉａ 等〔发现Ｇ ｓｃ ‘ ａｓ 〕 Ａ可使肾 癌细胞中ＨＦＩ 解。 Ｉ 。降 －
雌激素受体（Ｒ 是一种激素依赖性转录因子， Ｅ） 属于 类固醇激素受体超家族中的一种， 对人类乳腺癌的
信号 刺激和 代谢 要作用〔 。 Ｓ９可以 物质 起重 ’ ＨＰ０ ］ ’ ，
稳定效应蛋白的构象， 防止它们由泛素化的途径降
然科学基金资助项目（０７５０ ３４００ ） 基金项 目 国家自 １ ９ ０ 东南大学医学院核医学技术研究中心 作者单位 ２００ 南京，
生 相关。 ｎ ［报道经Ｇ Ａ 等［ ９ ］ Ａ治疗后的 细胞会出 现
Ｂｒ ｂ蛋白 ｃ Ａｌ 产物的破坏，Ａ可诱导来源于慢性粒 － Ｇ
细胞白血病的细胞群（ ５２ 及转染了 Ｂｒ ｂ基 Ｋ６ ） ｃ Ａｌ －
这种高亲和力与 Ｈ Ｐ０多聚复合体的存在方式及 Ｓ９
Ｔ 酶活性有关。由于非应激状态下的正常 基一 一 １ 去甲氧基格尔德霉素（７ Ａ ，３ ４ ３８ｎ 其高Ａ Ｐ ７ １Ａ Ｇ Ｃ１ ３ ０） ＨＮ 组织 ＨＰ０的表达量极低， Ｓ９ 而肿瘤组织中呈高表 它是在 Ｇ Ａ分子结构基础上将其 １ 的甲氧基 ７位 达， 所以当１Ａ Ｇ ７Ａ 进人体内以后， 能够发挥与肿瘤 （Ｈ０ 置换为丙烯胺基（Ｈ ＝ ＨＣ ２ Ｈ Ｃ ３） Ｃ Ｚ Ｃ －Ｈ－ ）从 Ｎ ， 来源Ｈ Ｐ。 Ｓ９ 的靶向结合作用， 从而主要聚集在肿瘤 而大大降低了 Ｇ Ａ的毒性， 在非中毒剂量下可有效
ｍｄｉ） 论［。 理 核 是 用 一 实 ｏｌ 理 １ 该 论的 心 利 某 靶位 ａｙ ｔ ７
现对信号通路网络的多点阻断， 从而彻底摧毁肿瘤 赖以生存的整个信号通路网络。因此， 寻找有效的 靶位是这一理论应用于肿瘤治疗的关键。
１ 概述
Ｈｐｐ ／ｔＣｃ ／５， ｌ ２） ｏ ６ Ｓ，ｄ ７ｐ Ｓ ／ ３ 形成复合体， ／０ ｉ ３ ０ ｂ ｐ ａ
信号网络通路来抑制肿瘤的。 众多研究者已经证明了Ｇ Ａ和根赤壳菌素的抗
生长转移的信号通路中起重要作用的蛋白激酶和转
录因 其中 子， 包括酪氨酸激酶受体Ｈｒ １、 ｅ２ － ２ 血管内 １
皮生长因子受体、Ｄ ４ｃｃｎ Ａ ｔ Ｃ Ｋ ， ｉ Ｄ 、 ｙｌ ， 突变型 户３ ｋ ，
它们对乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 胃癌、 视网膜母细 胞瘤和肾癌等肿瘤生长转移的血液供应、 营养支持、
ｐ１ Ｃ Ｂ 剂 ２ Ｂ－Ｌ ０Ｂ 抑制 联合应用对慢性粒细胞性白 Ａ 血病
患者进行治疗， 增加患者对化疗药物的敏感性。目 前， Ａ Ｇ是第 １ １ Ａ ７ 个进人 Ｉ 期临床试验阶段的 Ｈ Ｐ Ｓ
９ 抑制剂〔， 期临 ０ ８ １Ｉ 床试验在计划中。
３２ ７ Ａ ． １Ａ Ｇ与 Ｈ Ｐ０的亲和力 Ｓ９ 不同来源的 Ｓ９ 对 ７ Ｈ Ｐ０ １Ａ Ｇ具有不同的亲和 Ａ
因的细胞发生凋亡。 ｈｔ 等〔 证实了根赤壳菌 Ｓｉｓ ‘ ｏｕ “ 〕
素也可诱导表达 Ｂｒ ｂ慢性粒细胞性白血病细胞 ｃ Ａｌ －
万方数据
国 外医学肿瘤学分册２０ 年２ ０５ 月第３ 卷第２ Ｆｒｇ Ｍｄ ｎ ｌ ， ｒ ｒ２０ ， ３， ２ ２ 期 ｏ ｉ ｅ Ｓ Ｏｃ Ｓ ｔＦｂ ａ ５ Ｖｌ ２ Ｎ． ｅｎ ｃ ｉ ｏ ｅ ｅ ｕ ０ ｃ ｙ ｏ ． ｏ
活性是因其抑制蛋白激酶的活性所致。然而， 近年 来报道它们在体内是作为 Ｈ Ｐ０的抑制剂来发挥 Ｓ９
抗 肿瘤作 用的〔１即 １ ， 在体内 ， ７ 可以与ＡＰ Ｔ 竞争结合
Ｈ Ｐ０ Ｓ９ Ｎ端的结合位点， 从而改变 Ｈ Ｐ０ Ｓ９ 构象， 使 其不能与效应蛋白及其他小分子蛋白（ Ｈ Ｐ０ 如 Ｓ７，
３ 等， ２ 常用制剂有针剂（ｅ ｌ ）种子（ｅ ｓ、 Ｐ ｎｅｅ 、 ｄｓ ｓ ｄ）微 ｅ 球（ｉｏ ｈｒ ）聚氨基葡糖（ｈｏ ｎ ｐｘ和 ｍｃｓ ｅｓ、 ｒｐ ｅ ｃｔａ ｃ ｌ ） ｉｓ ｏ ｅ ｍ
胶体（ ｌｄ 等Ｉ种形式〔 ”。 ｃｌ ｓ Ｌ ｏ ｉ） ｏ ” 〕 其机制是将点状 一
放射源置于病变部位或其周边， 通过放射源发出的 射线在有效射程内使肿瘤组织发生变性、 坏死， 从而 前， 有 很大的 关性。 ｕ ［ 的 相 Ｘ 等 １ 研究小 ５ １ 组发现Ｈｒ ｅ２ 减轻射程以外邻近正常组织的放射性损伤。目 － 是对 １Ａ Ｇ最具敏感性的 Ｈ Ｐ０效应蛋 白之一， 关于此方面研究的热点主要是研制合适的制剂载 ７Ａ Ｓ９ 体， 使得给药后放射性核素主要浓聚在肿瘤组织， 并 １Ａ Ｇ可以有效地使 Ｈｒ 通过泛素化的途径降 ７Ａ ｅ２ － 使血液及肿瘤以 解［ｏ ｋ和Ｈｓｉ等［１还发现人类结肠癌 在肿瘤组织内有较长时间的滞留， ７ Ｃｒ ７ 。 ｏｅ １７ ｌ ａ ｔ。 ６〕 ， 器官内聚集的放射性核素尽可能减 细胞经 １Ａ Ｇ处理后 ， Ｓ９ ７ Ａ Ｈ Ｐ０的效应蛋 白 Ｒｆ ， 外的正常组织、 ａ ｌ － Ａｔ细胞外信号调节激酶一 和一、 ｋ、 １ ２磷脂酞肌醇激酶 少。１Ａ Ｇ的特性使其可能成为比较理想的载体。 ７Ａ ７ Ａ １ 位有一经基，１ ２ 信号通路受到抑制， 细胞周期停滞， 甚至发生凋亡。 因为在 １Ａ Ｇ的化学结构中， １ 均为活泼基团， 可用放射性核素进行标 Ｅｏｎ ’ ｇｉ等［报道， ０ｇ ｇ ｒ ‘ ］ 将６ｍ／ 剂量１ Ａ 静脉 位有一胺基， ｋ ７ Ａ Ｇ以 记。并且， Ａ Ｇ与肿瘤来源的 Ｈ Ｐ０亲和力高， １ Ａ ７ Ｓ９ 团注方式注人小鼠体内， 分钟内血液中１Ａ Ｇ浓 ５ ７ Ａ 如果将其作为核素的载体， 可以运载核素到达肿瘤 度可达５８ １． ｌ可分布于全身除脑之外 ． 一９３ ， Ｗ 岁ｍ 组织， 形成对肿瘤的靶向聚集和协同杀伤作用。这 各个组织， 且没有引起明显毒副作用。 减少药物用量， 形成一种 Ｎ ｍｎ ａ 等［ ｌ １研究发现高浓度的１ Ａ ｉ ａｐ ｉ ９ ｍ ａｌ 」 ７ Ａ Ｇ 样可以在提高疗效的同时， 高效低毒、 安全易行、 效价比高的治疗恶性肿瘤的新 可诱导来 自慢性粒细胞性 白血病 的细胞及转染 技术。此外， １Ａ Ｇ与放射性核素相结合这一 采用 ７ Ａ Ｂ ＲＡ Ｌ Ｃ －Ｂ 基因的细胞凋亡， Ｂ ＲＡ Ｌ激酶抑制 用 Ｃ －Ｂ 手段， 在小剂量时可适用于肿瘤及其转移灶的定位 剂治疗也能得到同样结果， 但是慢性粒细胞性白血 大剂量时可适用于肿瘤及其转移灶的治疗， 因 病细胞对 ｐ１ ０ｂ ２０｀＇ ＢＡ抑制剂很快产生耐受， － 而对 诊断，