雄激素受体与热休克蛋白90的关系
穿心莲治疗肺炎网络药理学分子机制研究-束沛
Medicine，Shenyang 110032，Liaoning，China）
Abstract：Objective To analyze Chuanxinlian（Andrographis Herba）in the treatment of pneumonia based on network pharmacology. Methods The ingredients of herb and their corresponding targets were collected from traditional Chinese medicine system pharmacology database（TCMSP），the targets related to pneumonia were collected from Comparative Toxicogenomics Database（CTD），and match the collected herb targets with disease targets；Herb ingredients-targets network and protein interacting network were built by Cytoscape software；ClueGO was used to enrich the gene ontology and pathway；Finally，the candidate targets were mapped to the graph of the most relevant pathway. Results The 24 herb ingredients and 71 candidate targets were screened out from TCMSP and CTD，and including 45 core targets；The items of GO function enrichment analysis：molecular function 54 items，biological process 295 items，cellular component 5 items，a total of 36 related pathways were obtained from KEGG pathway analysis. Conclusion The results of this study preliminarily analysised and predicted the molecular mechanism of Chuanxinlian（Andrographis Herba）treating pneumonia through“multi-ingredients，multi-targets，multi-pathways”，and provide a scientific basis for further experimental research on its ingredients and mechanism research.
木贼-青葙子药对治疗糖尿病视网膜病变作用机制网络药理学研究
木贼-青葙子药对治疗糖尿病视网膜病变作用机制网络药理学研究李潇然1，王娟2，王世东1，姜淼2，张华1，顾浩21.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700摘要：目的 运用网络药理学方法探讨木贼-青葙子药对治疗糖尿病视网膜病变的作用机制。
方法 应用TCMSP、ETCM、Uniprot数据库检索木贼和青葙子药物成分及靶点，应用GeneCards、OMIM数据库检索糖尿病视网膜病变基因，通过Venny软件获得交集靶点，利用Cytoscape3.6.1软件构建靶点关系网络，录入String 平台构建蛋白相互作用（PPI）网络，并应用RGUI软件对靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析。
结果 筛选出木贼活性成分10个，青葙子活性成分2个，β-谷甾醇为两药共有成分。
获得木贼靶基因295个，青葙子靶基因88个，疾病基因共2702个，疾病-药物交集靶点134个，PPI网络核心靶点为JUN、MAPK1、RELA、AKT1、TNF。
GO功能富集分析发现，靶点所在的细胞组分主要为膜区，生物学过程主要富集在脂多糖应答及氧化应激反应，分子功能主要为调节细胞因子活性和调节细胞因子受体结合。
KEGG通路富集分析发现，糖基化终末产物通路为核心通路。
结论 木贼-青葙子药对治疗糖尿病视网膜病变的作用机制涉及多种复杂的生物学过程，主要作用靶点集中在膜区由糖基化终末产物介导的AGE→RAGE通路中，针对视网膜血管的炎症、坏死、增殖等诸多病理过程。
关键词：木贼；青葙子；糖尿病视网膜病变；网络药理学中图分类号：R259.872；R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2021)02-0028-07DOI：10.19879/ki.1005-5304.202005585 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Study on Mechanism of Equiseti Hiemalis Herba - Celosiae Semen Pair for DiabeticRetinopathy Based on Network PharmacologyLI Xiaoran1, WANG Juan2, WANG Shidong1, JIANG Miao2, ZHANG Hua1, GU Hao21. Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China;2. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China Abstract: Objective To investigate mechanisms of Equiseti Hiemalis Herba - Celosiae Semen pair in treating diabetic retinopathy (DR) based on network pharmacology. Methods The main active components and targets of Equiseti Hiemalis Herba and Celosiae Semen were obtained by TCMSP, ETCM and Uniprot Database. The diabetic retinopathy genes were collected by GeneCards and OMIM database. After that, the common targets were obtained through Venny software, and component-target network map was constructed using Cytoscape3.6.1 software. Protein-protein interaction network (PPI) was constructed by String website. Finally, RGUI software was used to complete GO function and KEGG pathway enrichment analysis of the targets. Results Ten active components of Equiseti Hiemalis Herba and 2 active components of Celosiae Semen were screened out, including β-sitosterol, a common component of both herbs. In addition, 295 targets related with Equiseti Hiemalis Herba, 88 targets related with Celosiae Semen, 2702 target genes related with DR, and 134 disease-drug intersection targets were obtained. JUN, MAPK1, RELA, AKT1, and TNF were core targets of PPI network. GO enrichment analysis found that the cell component where the targets were located was mainly the membrane area, the biological process was mainly enriched in the lipopolysaccharide response and oxidative stress response, and the molecular function was mainly to regulate基金项目：国家自然科学基金（81603401、81873181、81473367）；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（Z0659、Z0647）；北京市科技计划（Z121100*********）通讯作者：顾浩，E-mail：**************cytokine activity and regulate cytokine receptor binding. KEGG enrichment analysis found that the glycation end products pathway was the core pathway. Conclusion The mechanism of Equiseti Hiemalis Herba - Celosiae Semen pair for DR involves a variety of complex biological processes, and the main target is concentrated in the AGE→RAGE pathway mediated by advanced glycosylation end products in the membrane area, targeting many pathological processes such as inflammation, necrosis, and proliferation of retinal blood vessels.Keywords: Equiseti Hiemalis Herba; Celosiae Semen; diabetic retinopathy; network pharmacology糖尿病视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症，是导致成年人失明的主要原因之一[1]。
雌激素受体信号转导途径和功能_吴艳
当前雌激素替代疗法虽然在女性一级和二级心血管疾病防治中尚存在争议因此应用植物雌激素及选择性雌激素受体调节剂作为雌激素替代疗法的选择成为研究的热点之一随着基础及临床研究的更加系统与深入将有助于认识雌激素及其受体在心血管系统中的作用机制这些研究将帮助人们探讨更年期疾病治疗的最佳方法
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安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2012 Feb； 16（ 2）
参考文献：
［1］ Orshal JM，Khalil RA． Gender． sex hormones，and vascular tone［J］． Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（ 2） ： 233 － 49．
［2］ Dubey RK，Imthurn B，Barton M，et al． Vascular consequences of menopause and hormone therapy： importance of timing of treatment and type of estrogen［J］． Cardiovasc Res，2005（ 66） ： 295 － 306．
前列腺癌雄激素依赖特性转变的生物学机制的研究进展
的病例 出 现 ＡＲ过度 表达 ， 治疗前 则 无 １ 有 雄激 而 例 素 受体 过 表达现 象 出现 。单 链 构 象 多 态 性 分 析 表 明
这些 过 度表 达 的 ＡＲ基 因均属 野生 型 。此外 ， 项研 多
究 也表 明 ， Ｐ ＨＩ Ｃ细胞 的 ＡＲ表达 明显 高 于 ＨＤＰ Ｃ细 胞 。Ｐ ａ细胞 通过 ＡＲ 的 扩增 来 适 应 低 水 平 的血 清 Ｃ
１ ＡＲ与 ＨＩ Ｃ发 生 的关 系 Ｐ
的表达水平 降低 了， 但是 现在 的研 究 资料 表 明 ， 大多 数
ＨＩ Ｃ仍 然稳 定表 达 ＡＲ。ＡＲ在 ＨＩ Ｃ进 展 过 程 中 Ｐ Ｐ 不 但没 有 消失 ， 而且 在抗 雄激 素 治疗后 反 而有基 因扩
ＡＲ属于 配基激 活 的核 转 录 因 子超 家 族 成 员 ， 其 结构 可分 为 ： Ｎ末 端结 构域 ， ① 主要涉 及转 录 调控 ； ②
ＡＲ在 ＨＩ Ｃ的发 生 、 展 中起 着 至关 重 要 的作 Ｐ 发
用， 大部 分 ＨＩ Ｃ细 胞 中 ， 有 ＡＲ 的 表 达 ， 通 过 Ｐ 均 且
雄激 素 ， 细胞 对 低 浓 度 雄 激 素 的 敏感 性 增 加 。ＡＲ 使
过表 达 既是 肿瘤 细胞 对 雄 激 素 低 浓 度 环境 的适 应 性
合结 构域 ， 位 点可 影 响受 体 与 配 体 的 结合 特 异 性 ， 该
使得 睾酮 和 双氢 睾 酮 外 的Biblioteka 其他 激 素 与 ＡＲ 的亲 和性
增加 。而铰链 区 的 突 变 主 要 是 Ｄ ＮＡ 结 合 结 构 域 和
配基 结合 结 构 域 的 延 长 ， 而 提 高 了 ＡＲ 的 转 录 活 从 性 。因此 ， 突变使 Ｐ ａ 胞 能够在 雄激 素 低 浓度 ＡＲ Ｃ 细 的去 势环 境 中生 存 下 来 ］ 并 显 著 影 响 着 Ｐ ａ的进 ， Ｃ 展， 同原发 肿 瘤相 比 ， 发 生转 移 的 Ｐ ａ细胞 中 ＡＲ 已 Ｃ 突变 频率 明显 增 高口 。对 ＨＤ Ｃ细胞株 的研究 发现 ， ］ Ｐ Ｃ末 端配基 结合结构域 Ｔ ７ Ａ点 突变能改变 Ａ ８７ Ｒ的功
孕激素受体
孕激素受体综述孕激索在女性生殖系统中起着重要的作用,这些生理作用主要是通过与孕激索受体结合表达的。
孕激索受体(progesterone receptor , PR)是核受体超家族成员之一。
主要有两种亚型PRA和PRB。
孕激素受体在介导与调节卵巢、子宫和乳腺的功能及生殖活动中起着关键的作用。
一、孕激素受体的结构和功能。
1. PR的结构孕激素受体(PR)按照氨基酸序列从N- -末端到C- -末端可分为A、B、C. D、E、F6个区域(图1)。
当有激囊等配体存在时，与E区的激索或配体结合部位(ligand bindingdomain,LBD)结合，这个区是结构最大功能最复杂的区域;当无配体存在时, D区即铰链区,可结合热体克蛋白(heat shock protein 90 . HSP90) .从而阻止了各受体之间形成二聚体。
C区是受体与DNA结合的区域(DNA binding domain , DBD) ,能与基因调控区的特定DNA序列结合。
A/ B区为高度可变区,是受体与抗体结合的部位。
F区则起调节转录激活的作用。
2. PR的亚型与功能PR的亚型与功能PR主要包括2种亚型PRA和PRB。
在多数情况下, PRB转录活性较强，而PRA则对PRB的转录活性有抑制作用,同时PRA可使孕激素拮抗剂产生抗雌激索样作用，而PRB则无此作用。
PRA和PRB的不同功能是由其结构的差别引起的:特异性反式激活作用决定簇AF1、AF2、AF3和ID可介导孕激素受体的调节,如上图AF1. AF3和ID位于A/B区, AF2位于E区;AF1、AF2和AF3均可单独激活转录.并对启动子和特异细胞起增效作用:AF1和AF2是PRA和PRB所共有的.而AF3是PRB特有的,位于PRB的上游区;ID是两者共有的, 却只在PRA.上起作用,能抑制AF1、AF2、ER ,但不能抑制AF3的功能,另外ID有利于PRB与辅助因子(SMRT)结合,而PRA不能有效地募集辅助激动子,故PRB活化转录作用强于PRA;PRA不仅活化转录作用弱,而且还可抑制PRB的功能,并可通过非PR结合的磷酸化途径抑制雌激素受体,雄激素受体,糖、盐皮质激索受体介导的转录作用。
糖皮质激素受体及其反应元件-ggtaca-tgttct-中文
《生命的化学》1997 年 17 卷 4 期
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图 2 P 盒内氨基酸残基与激素反应元件结合的 特异性
GR DBD P 盒中的第二个氨基酸残基是 Ser2440, 在 ER DBD 为 G ly。将 GR DBD 的 Ser2440 突变为 G ly2440 是突变体与 ER E 结 合的必需条件, 同时, 该突变体与其它多种激 素反应元件结合的亲和力亦明显提高, 提示 Ser2440 是通过降低 GR 与其他反应元件的 亲和力这一机制而提高 GR 与 GR E 结合的 特异性的。 用 EGA 突变体进一步表明, 将 Ser2440 突变为不含羟基的A la2440 后, 则该 突变体能与 ER E 结合, 说明 Ser2440 的羟基 对 GR 与 GR E 的特异结合是极其重要的, 这 可能是由于 Ser2440 的羟基可以和 A rg2470 形成氢键, 进而使 GR DBD 的结构发生改 变, 结果使 GR 更易于和 GR E 特异地结合 (图 2)。
受体 DBD 的结构改变不仅与临床上许 多受体病有关, 而且可能还决定了不同人群 中的多态性。就受体病而言, 许多甾体激素抵 抗症是由于受体DBD 突变造成的, 如在发病 率较高的睾丸女性化病人中, 较常见的雄激 素受体突变是 P 盒的 V a l2433 突变为 Phe2 433。 由于 V a l2433 对 GR 与 GR E 的特异结 合非常重要, 推测雄激素受体的这一突变严 重影响了受体与雄激素反应元件的特异结 合, 从而使受体失去 DNA 结合活性, 并表现 为睾丸女性化。另有报道, 在两个男性乳癌患 者中亦发现有雄激素受体的 DBD 突变, 即 A rg2469 突变为 G lu2469, 这两个患者均表现 为 雄激素部分抵抗症[ 6 ]。由于男性乳癌患者
雄激素受体与妇科肿瘤
用 主要起 拮抗雄激 素和促蛋 白质代谢等作 用 ， 近年来 ， 雄激 素 及 Ａｌ ｌ在各种肿 瘤 中 的作用 也 为人 们关 注 ， 它在 不 同肿 瘤 中 的作 用 报 道 不 一 ， 即使 相 同 肿 瘤 报 道 也 不 一 致 。
１８ 年 Ａｌ的 分 子 结 构 得 以 阐 明 ， Ａｌ的 分 子 量 为 ９９ ｌ 人 ｌ １０ Ｄ的 蛋 白质 ， ９０个 氨 基 酸 组 成 。 整 个 分 子 包 含 三 个 １Ｋ 由 １ 不 同 的 功 能 区 。 ① 雄 激 素 结 合 区 （ Ｂ ） 该 区 能 与 雄 激 素 及 ＡＤ，
经 期和绝经 后子 宫内膜 （ 些病人 临床上 有子 宫 持续 出血 或 这 子 宫 内膜 厚 ４ｍ ） 的 Ａｌ 发 现 Ａ 主 要 分 布 于 非 恶 性 子 宫 ｎ ａ中 ｌ， Ｒ
内 膜 间 质 和 雌 激 素 受 体 阳性 子 宫 内膜 癌 中 不 典 型 增 生 的 内膜 腺 上 皮 ， 认 为 雌 激 素 受 体 阳 性 子 宫 内 膜 癌 中 Ａ 主 要 参 与 他 Ｒ 细 胞增生 ，ｌ 子宫 内膜腺 体染 色强 阳性可 能是 恶性 标 志 ＝ Ａｌ在 但 也 有 不 同 的 研 究 结 果 ， Ｓｓｋ 等 分 离 出 ２ 如 ａａｉ ９例 子 宫 内 膜 癌 病 人 的 Ｄ Ａ， 现 Ａ Ｎ 发 Ｒ基 因 中 含 Ｃ Ｇ重 复 序 列 的 等 位 基 因 Ａ
研 究 表 明 ， 宫 颈 癌 的 发 生 中 ，ｌ 的 作 用 超 过 Ｅ 在 Ａｌ Ｒ和 Ｐ Ｒ ￣ｖｒ ｌ 等 用 免 疫 组 化 方 法 检 测 出 １ 例 子 宫 颈 中颈 腺 癌 的 Ａ ｅ １ Ｒ 表 达率 ３％ ，ｌ Ｐ ３ Ｅｌ Ｒ不 表 达 。 Ｄｖｕｓ ｕ 、 ｅｏａｓ ｘ等 用 免 疫 组 化 法 ｏ
肾上腺皮质激素类药物
应均有效。
炎症早期——抑制渗出，水肿，血管扩张等缓 解炎症症状，消除红、肿、热、痛
炎症后期——抑制毛细管和成纤维C增生，抑 制肉芽组织增生。
炎症过程与GCS抗炎作用环节：
病因：物理、化学、生物、免疫
炎症介质
细胞因子
GCS
病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬 症状：红、肿、热、痛（炎症急性期）
炎症介质
[作用原理] 受体+热休克蛋白等——复合体 ——不具有生物活性。 热休克蛋白解离
激素+受体（GR）——激素-受体复合物（活化） ——细胞核内，调控DNA转录过程生成新 的 mRNA ，诱导蛋白质合成，引起相应的 生物效应 。
GC CBG
CBG
GCS与GR结合进入细胞核内，与nGRE结合
GGRR使解转与用HHH炎合A录DHG磷因ssspsppPN7p症成R因990脂而-90A010EI。细GP子的酶发上结C胞（作A挥的合S因2与G如抗用，n使GCG子GG转炎许受脂RRRR而作录多阻皮E结HH引Hs结用炎因s，素p合ps7起9p0。合症0子9-细进1I0P炎合因后活胞入症成子，性因细反增的通蛋子胞应加生核过合白。，成内成m-HH1抑s减HRs，，p减Hp7s9Ns制0p少0p与A少9IA9P0了P0，的，-1缓作）
稳定溶酶体膜，减少内热源的释放，降低 体温。
☆ 注 意：
➢ 不能中和、不能破坏内毒素，
➢
对细菌外毒素无效
抗休克 为综合作用。包括抗炎和抗毒，改
善休克时的心血管功能状态；
兴奋心脏。
扩张痉挛的血管，改善微循环。
稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的
形成。
➢MDF
抑制心脏→心缩力下降 收缩内脏血管的作用。
香豆素类化合物抗肿瘤机制的研究进展
香豆素类化合物抗肿瘤机制的研究进展黄思思1周芊芊1罗婷1谢伟全1,2（1. 南华大学药学院 衡阳 421001；2. 桂林医学院药学院 桂林 541001）摘 要香豆素类化合物是传统的中草药成分，在自然界中普遍存在。
近年来，其抗肿瘤作用得到了广泛的关注。
研究表明，香豆素类化合物可通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞分裂周期、抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞迁移和侵袭、抗氧化以及调控多种蛋白和酶的活性等机制发挥抗肿瘤作用。
本文综述了近年来香豆素类化合物抗肿瘤机制的研究进展，以期为香豆素类化合物的进一步研究和开发提供理论基础和依据。
关键词香豆素 抗肿瘤 机制中图分类号：R965 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2022)01-0070-05Research progress in anti-cancer mechanism of coumarinsHUANG Sisi1, ZHOU Qianqian1, LUO Ting1, XIE Weiquan1,2(1. School of Pharmacy, University of South China, Hengyang 421001, China;2. School of Pharmacy, Guilin Medical University, Guilin 541001, China)ABSTRACT Coumarins are traditional herbal ingredients that are commonly found in nature. In recent years, their anti-tumor effects have received widespread attention. Researches have shown that coumarins exert anti-tumor effects through inducing apoptosis, blocking cell cycle, inhibiting tumor angiogenesis, tumor cell migration and invasion and antioxidation, and regulating the activities of various proteins and enzymes. This article reviews the recent research progress in the anti-tumor mechanism of coumarins so as to provide theoretical basis for the further research and development of coumarins.KEy wORDS coumarins; anti-tumor; mechanism据全球最新统计数据显示，2020年全球约有1 930万例新增癌症病例和近1 000万例癌症死亡病例[1]，癌症的发病率和死亡率逐年上升，已成为威胁人类健康的主要原因之一。
Kennedy病的分子生物学机制研究进展
综 述R eviewＫｅｎｎｅｄｙ病的分子生物学机制研究进展张社卿综述余龙郑惠民审校第二军医大学长海医院神经科，上海２００４３３【摘要】Ｋｅｎｎｅｄｙ病又称为Ｘ连锁隐性遗传性脊髓延髓肌萎缩，目前国内报道仅有一例，但未经基因诊断证实。
其临床特征是进行性四肢近端无力和肌肉萎缩，逐渐累及延髓肌肉，出现舌肌萎缩、构音障碍、吞咽障碍等球麻痹表现。
致病原因是位于Ｘ染色体长臂上的雄激素受体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）基因的异常。
在正常个体雄性激素受体基因第一个外显子中的ＣＡＧ多态性重复一般在１１～３５次，而在患者和女性携带者中该等位基因的ＣＡＧ重复数一般在４０～６２次，造成雄激素受体蛋白氨基端的多谷氨酰胺链（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｔｒａｃｔ）延长，这种突变的雄激素受体与配体本身结合后即由胞浆转入细胞核内，出现神经元核内的包涵体（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｎｔｒａｎｕｃｌｅａｒ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ，ＮＩＩ），后者是导致神经元变性、坏死的可能原因。
【关键词】 ｋｅｎｎｅｄｙ病；分子生物学【中图分类号】 Ｒ３９４【文献标识码】 Ｃ【文章编号】 １００９－３２５７（２００６）０６－００３５－０４１Ｋｅｎｎｅｄｙ病的临床Ｋｅｎｎｅｄｙ病又称为Ｘ连锁隐性遗传性脊髓延髓肌萎缩（Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｓｐｉｎａｌ ａｎｄ ｂｕｌｂａｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ，ＳＢＭＡ），于１９６８年由Ｋｅｎｎｅｄｙ首先系统描述了它的临床和遗传学特征，所以后来的文献中就习惯地称之为Ｋｅｎｎｅｄｙ病［１］。
据估计在本病能被充分认识的国家和地区，其发病率是１／４０ ０００，但相当一部分病人很可能未被正确、及时诊断［２，３］。
该病的临床特征是男性成年期发病，以进行性四肢近端无力和肌肉萎缩为主要表现，逐渐累及延髓肌肉，出现舌肌萎缩、构音障碍、吞咽障碍等球麻痹表现。
其首发症状一般出现在青春期，由于雄性激素不敏感，造成突变基因携带者个体的乳房女性化，某些患者出现睾丸发育不良，后者是造成患者成年期不育或者阳痿等的直接原因。
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雄激素受体与热休克蛋白90的关系 【摘要】雄激素未与雄激素受体（ar）结合时，雄激素受体位于胞浆中，与热休克蛋白90（hsp90）结合。当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素受体与hsp90解离，进入细胞核，作为转录因子，调节靶基因的转录，编码特定基因产物。 【关键词】雄激素受体（androgen receptor, ar）；热休克蛋白90（heat shock protein, hsp90） 【中图分类号】r326 【文献标识码】b 【文章编号】1005-0515(2011)05-0314-02 前列腺癌是原发于前列腺上皮细胞的恶性肿瘤，在西方发达国家中占成年男性恶性肿瘤死亡原因的第二位，近年来前列腺癌在我国的发生率也呈逐年上升趋势[1]。 雄激素和雄激素受体(androgen receptor, ar)在前列腺的生长发育、功能维持、以及前列腺癌的发生发展过程中均发挥着极为重要的作用[2]。 雄激素对前列腺细胞具有双重作用：在雌激素的协同下，既能诱导前列腺腺体及间质的增生，还能抑制前列腺上皮细胞的死亡，从而导致前列腺肥大(benign prostate hyperplasia, bph)或前列腺癌(prostate cancer, pc)的发生。在雄激素对前列腺发挥生物学效应的过程中，雄激素受体(androgen receptor，ar)起着十分重要的中间介导作用。 1 雄激素受体（ar） ar是核受体超家族一员，90kda蛋白，位于xq11.12，orf ：2730bp，918aa。ar由转录激活区（transcriptional activation domain，tad）、dna结合区（dna binding domain, dbd）和激素激活区（hormone binding domain, hbd），又称为配体结合区（ligand binding domain, lbd）组成。dbd区与其他类固醇激素受体高度同源，有2个锌指结构，与dna结合有关。n 端与雄激素转录激活有关。c端含有铰链区和lbd，与二聚化功能和雄激素结合有关[3]。 在没有激素作用下，ar存在于胞质中，与至少三种热休克蛋白（hsp90，hsp70，hsp56）结合，热休克蛋白有稳定ar的作用。血清中的睾酮（testosterone，t）进入细胞后，通常在5α还原酶的作用下转变为二氢睾酮（dihydrotestosterone，dht）。睾酮及二氢睾酮都能与ar结合，但二氢睾酮具有更高的亲和力（约为睾酮的2～10倍），因此dht是胞内与ar结合的主要的雄激素[4]。ar的lbd在与配体雄激素结合后，构象发生转变，引起热休克蛋白的解离，ar穿过核孔进入核中。在核内，ar通过dna结合域(dbd) 与含有雄激素反应元件(androgen response element, are) 的靶基因序列结合，募集共调节分子，如ara、cbp、p300、tif2、src- 1等，调控基因转录[5]。目前，部分ar抑制剂就是通过促进ar共抑制因子（如nor）的表达，抑制共激活因子（smrt）或促进降解而发挥作用的。 2 热休克蛋白90 由上可见，hsp90的分子伴侣功能是ar功能正常发挥的前提。hsp90是一种高度保守的应激蛋白，在所有的真核细胞中均有表达。尽管hsp90是热休克蛋白，它在非应激细胞中的含量仍然很高(占胞质蛋白的1％～2％)，它作为管家基因的表达产物，控制着多种蛋白质的活动、运输和更新。hsp90像其他分子伴侣一样帮助新合成的蛋白质分子正确折叠，同时还可以影响很多分子的信号转导活动，如它对核内类固醇受体的活性调节就起着重要作用[6]。 hsp90 对底物有一定选择性，大多数底物是细胞信号转导相关的蛋白激酶及某些转录因子。hsp90 能够与这些底物（客户蛋白）结合，使之维持稳定的构象，不被细胞内的蛋白酶降解，以便在合适条件下可被激活。目前发现的hsp90客户蛋白已超过50种，包括核内受体（ar，er，pr）；激酶蛋白(如v-src、erbb2、raf-1，akt，cdk4、cdk6)；肿瘤特异性的蛋白(如突变型p53、bcr-abl融合蛋白)等[7]。 hsp90主要以同源二聚体形式存在，在发挥分子伴侣功能时，它的n端行使着“分子钳” 的作用。hsp90包含3个结构域：一个大约25 kda的n端结构域（ntd），一个大约35kda的中间结构（md），以及一个大约10kda的c端结构域（ctd）。其中，n端结构域包含atp结合位点，而c端结构域在hsp90的同源二聚体化中起一定的作用。另外，n端结构域和中间结构域还是许多合作伴侣的结合位 点[8]。hsp90伴侣功能的活性中心位于其n端的腺苷酸凹槽，其天然底物为atp，凹槽具有弱atp酶活性，能将atp水解为adp。结合atp后，hsp90构型由开放式转变为封闭式，完成对底物蛋白的折迭。近来发现hsp90的碳端也有类似的活性中心，与其伴侣功能相关[9]。 hsp90功能的发挥依赖于结合辅助因子伴侣形成的分子伴侣复合物以及氨基末端结合的核苷酸。当辅助分子伴侣hsp70、hsp40、hip和hop与hsp90结合时，形成中间复合物，此时的底物蛋白容易通过泛素——蛋白酶体途径被降解；当与atp连接并水解，此时中间复合物转变为成熟复合物，辅助分子伴侣也被替换为p23 、p50/ cdc37及免疫亲和素，这种状态下才能促使hsp90靶蛋白构象成熟，从而行使其功能[10]。许多与肿瘤发生和进展有关的蛋白分子皆为hsp90的底物蛋白。hsp90抑制剂能够抑制atp的连接与水解，将hsp90锁定在中间复合物状态，从而使底物蛋白通过泛素——蛋白酶体途径被降解[11]。 除了辅助伴侣分子的结合以及atp的结合与水解，后转录加工，如超磷酸化（hyper-phosphrylation）,s-硝酸化（s-nirtalization），以及可逆的超乙酰化(hyper-acetylation)都能调节hsp90的分子伴侣功能[12]。 展望： 研究ar，hsp90，hdac6三者关系将为预防及治疗前列腺癌提供 新的治疗策略。 基于雄激素及雄激素受体(ar) 在前列腺癌的发生、发展中所起的关键作用，所以可以广泛采用雄激素阻断疗法治疗前列腺癌。但是虽然早期显著疗效，大部分前列腺癌仍会进展为雄激素非依赖性生长阶段，预后很差。因此，对ar信号通路及调节机制的研究是很有必要的。但是，ar与前列腺癌的具体发生机制、ar后转录加工修饰的作用及调节因子、不同的信号通路之间的的联系等问题尚不清楚，有待于进有一步的研究。 虽然hsp90在正常细胞中也广泛存在，但正常细胞中hsp90多以非复合物式存在，而在肿瘤细胞中hsp90多以复合物形式存在。这时，hsp90具有更高结合客户蛋白的能力。因而，目前hsp90抑制剂应用于临床前列腺癌的治疗。但是，不同hsp90抑制剂的原理不同，如hsp90抑制剂17-aag在抑制ar核定位的同时，还引起ar降解和严重的细胞毒性。 通过探索ar和hsp90的关系，开发治疗前列腺癌新靶点，将有可能为前列腺癌患者带来福音。 参考文献 [1]jemal a,siegel r, ward e, et al.cancer statistics [j].ca cancer j clin, 2007,57(1): 43-66
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