喹诺酮类药物关键中间体3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成方法综述

丙烯酸酯反应，故通常在环化前引入 N1-取代基[9-11]。
O
O
O
Rs, X
Y Y
EtO M gCH (CO O Et)2 或 EtO 2C H LiCO 2Li
A
O
O
Rs,
X
Y
C
OEt
碱
N H -R 1
Rs,
X
Y
B
R5 O
R6
OEt COOH
R7
X
N
R1
D
1)H C(O Et)2 A C 2O
2)R 1NH 2
模生产的氟喹诺酮类抗菌药物有诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、
环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、芦氟沙星、左旋氧 氟沙星、斯帕沙星等十几种，临床上广为使用[4-5]。
氟喹诺酮类抗菌药物都含有6-氟-4-喹诺酮基本母核，合成方 法很多。采用3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯作为关键中间体合成氟 喹诺酮类药物的新工艺，能缩短工艺流程，显著提高反应总收率，
减少三废，具有很好的工业化前景。
1 氟喹诺酮类药物合成方法综述
氟喹诺酮类药物一般是由含氟苯环环合成含氟喹啉类化合物
后与哌嗪缩合而得。此类药物含有共同的母环，母环的合成有下
列典型方法。
1.1 经Gould-Jacobs环化反应合成母环 经Gould-Jacobs环化反应来完成(如图1)。取代苯胺与烷氧亚
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经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙
酯缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩合 精制得到。经8步反应制得目标物1，总收率39 %[14-16]。
以N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯作为关键中间体的新工艺合成左 旋氧氟沙星，总收率为52.3 %，合成路线缩短了3步，减少了中间 过程中化学原料的损失使原子经济性提高，反应条件温和，反应 后处理简单，符合绿色化学发展方向[17](如图3)。
fluoroquinolones
1.2 经分子内亲核取代反应合成母环 采用分子内亲核取代反应是广泛用于合成喹诺酮或 1，8-萘啶
母环的方法。卤代苯甲酰氯(图 2A)先进行缩合反应并部分脱羧得 卤代苯甲酰乙酸乙酯(图 2B)，随后引入氨基亚甲基(图 2C)，在碱 存在下发生分子内亲核取代反应，环合后水解得喹诺酮(图 2D)或 1,8-萘啶。象 Gould-Jacobs 方法一样，N1 取代基既可在环化前， 也可以在环化后引入。但由于相应的伯胺能很方便迅速地与乙氧
Zeng Zhiling (Foshan Polymer Advanced Technology & Supplies CO., Ltd., Shude 528300, China)
Abstract: Ethyl N,N-dimethylaminoacrylate is an important intermediate on the prosess of synthesis of FQNS medicine. The paper reviewed methods of synthesis of FQNS’s mother circus ring, especially summarized the methods of synthesis of ethyl N,N-dimethylaminoacrylate in abroad documents, and compare these methods.
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2012 年 第 15 期 第 39 卷 总第 239 期
喹诺酮类药物关键中间体3-N,N-二甲氨基丙烯酸 乙酯合成方法综述
曾志玲
(佛山市珀力玛高新材料有限公司，广东 顺德 528300)
[摘 要]3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯是合成氟喹诺酮类药物新方法中的关键中间体。文章依据大量的国内外文献资料，综述了氟喹诺酮类化
甲基丙二酸酯(EMME)反应得到苯胺亚甲基丙二酸酯，加热环合， 得到相应的4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，再用适当的卤代烷对其进行 N1位烷基化反应，形成喹诺酮-3-羧酸酯，最后用酸性或碱性水解 即得目标物。此方法的缺点是不能将环丙基、苯基和特丁基这样 的仲碳或叔碳取代基引入N1位[6-7]。
Rs,
X
A
Keywords: ethyl N,N-dimethylaminoacrylate；FQNS；synthesis
氟喹诺酮类抗菌素是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗 感染药物，其结构简单、杀菌谱广、疗效好、毒副作用小、给药
方便、价格适中，是目前在临床上唯一一类可与β-内酰胺类药物 相提并论的全合成抗菌药，已在临床上得到广泛应用[1-3]。自1985 年我国投产第一个氟喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星以来，我国已规
合物母环的合成方法，重点总结了国外资料中关于 3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，并对其各种合成方法进行了比较。
[关键词]3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯；氟喹诺酮；合成
[中图分类号]TQ
[文献标识码]A
[文章编号]1007-1865(2012)15-0032-02
Advance on Studies of Ethyl N,N-dimethylaminoacrylate Coupling
EMME
NH2
EtO2C CO2Et
加热
Rs,
X NH
B
R5 O R6
O OEt
H+
R6
或OH-,H+
R5 O
COOH
R7 X N
D R1
R7 X N
E R1
OH
Rs,
XN
C
COOEt
R1-Y
Y=Br,I
图 1 Gould-Jacobs 环化反应成喹诺酮 Fig.1 Via Gould-Jacobs reaction for the synthesis of
图 2 Gould-Jacobs 环化反应的改良方法 Fig.2 Via SNi for the synthesis of fluoroquinolones
1.3 经N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯作为关键中间体合成母环 近来有很多关于成喹诺酮母核合成新方法的文献，采用β-取
代氨基丙烯酸作为重要中间体，使原来需要3~4步反应合成母环的
反应一步就可完成。下面以左氧氟沙星合成为例看β-取代氨基丙 烯酸对合成反应的影响[12-13]。
左旋氧氟沙星的传统方法主要以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，
[收稿日期] 2012-09-02 [作者简介] 曾志玲(1983-)，女，佛山人，大学毕业，主要研究方向为医药材料。
2012 年 第 15 期 第 39 卷 总第 239 期