甾体激素

45
3、抗孕激素药物
H3C
OH
17
CH
H3C N
11
OH
17
CH3
10
10
9
O
炔诺酮
O
米非司酮
Mifepristone
米非司酮是以炔诺酮为先导物，其11-二甲氨基苯基的 引入是导致由炔诺酮这一孕激素转变为抗孕激素的主 要原因，而丙炔基的引入让其在保持口服活性的情况 下更加稳定，9，10位双键的引入使得整个甾体母核共 轭性增加。
46
五、肾上腺皮质激素 类药物
Adrenocorticoid Hormones
结构特点
• 孕甾烷基本母核 • 含有△4-3，20-二酮、21-羟基 功能基， • 11-位含有羟基或氧
18
20
17
21
19
10
13
48
按生理作用分类
• 盐皮质激素
17
糖皮质激素
17
17位无羟基 为皮质酮类化合物
17位含有羟基 为可的松类化合物
32
1、雄性激素
C17引入α-CH3，位阻作用,可口服
OH CH3
17
O
甲睾酮 Methyltestosterone
17β位的OH由仲醇变为叔醇，位阻增加，羟基
难以代谢，可以口服。
为常用的口服雄激素，作用强度同丙酸睾酮。
33
2、同化激素
在睾酮的4位及9α位引入卤素，或除去19-甲基，均可使 蛋白同化作用增强，雄性作用降低。
为5α-还原酶抑制剂，降低血浆和前列腺组织
中二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。
临床上用于治疗良性的前列腺增生。
35
四、孕激素和抗孕激素
Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones
四、孕激素和抗孕激素
Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones
14.5 Å
O H
3.88Å
14.5Å
3.88Å
O H
H O
8.55Å
H O
8.55Å
反式己烯雌酚
雌二醇
立体结构相似性
24
己烯雌酚的合成
O OCH3 CN 安息香缩合 CHO O H3C OCH3 OCH3 H3C H3CO OCH3 CH3 CH3 脱甲基 Grigard加成 OCH3 H3C H3C OCH3 OCH3 H3C HO OH
Megestrol
CH3
由于6位羟基化 是黄体酮失活的主要途径，因此C6 位引入双键、Cl原子或CH3，均可阻止其代谢，提高 孕激素活性，而且可以口服。
41
2、半合成孕激素
O
17
CH3 OCOCH3
O
17
CH3 OCOCH3
O CH3
O
3
7
6
CH3
醋酸甲羟孕酮 Medroxyprogesterone
F O
10
甾体药物命名（命名规则）
• 命名规则： • 1、若取代基为实线连接，代表其处于环平 面上方，用表示，若取代基为虚线连接， 代表其处于环平面下方，用表示 • 双键上的取代基及非环上取代基可不用注 明位置
11
甾体药物命名（命名规则）
• 2、用‘去甲基’表示比原母核失去一个角 甲基；用‘降’表示比原母核环缩小一个 碳原子；用‘高’表示比原母核环扩大一 个碳原子 • 此规则一般用于修饰母核
于不孕症的治疗；
他莫昔芬对乳腺雌激素受体亲和力较大，主要用于
治疗乳腺癌。
26
3、抗雌激素
• 枸橼酸他莫昔芬 • Tamoxifen Citrate
三苯乙烯类 –以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物 具有二苯乙烯的基本结构 –双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基 –此取代基是很多药物中的结构基元
27
三、雄性激素、同化激素和抗雄性激 素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists
第十五章 甾体激素药物
（Steroid Hormones Drugs）
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1
简介
• 甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系 统时发现的内源性物质，具有极重要的 医药价值 –在维持生命、调节性功能、对机体发育、 免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方 面有明确的作用
2
简介
四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核
49
盐皮质激素
• 醛固酮及去氧皮质酮 • 主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡 • 代谢拮抗物作为利尿剂
17位无羟基 为皮质酮类化合物
50
糖皮质激素
• 主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育 等有密切关系,临床大剂量应用主要用于 四抗：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克
醋酸甲地孕酮 Megestrol
都是强效口服孕激素，其活性分别是炔诺酮的20、12及50倍， 是目前最常用的口服避孕药。
42
2、半合成孕激素
2）19-去甲睾酮类孕激素
－－以睾酮为先导化合物
OH
17
OH
CH
17α位引入乙炔基
O
17
O
睾酮
19-甲基去掉
10
妊娠素
OH
17
CH
O
炔诺酮
43
2、半合成孕激素
3
HO
4
3 4
5
H
睾酮 Testosterone
雄甾酮 Androsterone
结构特点: C10-含角甲基（C19-CH3） 4-烯-3-酮结构 C17含OH或O
31
1、雄性激素
雄激素衍生物
OR
17
C17-OH成酯,前药,长效
R= -COC2H5
O
R= -COC4H7
丙酸睾酮 戊酸睾酮
17位OH做成酯后，脂溶性增强，油注射液不易 进入水相体液，吸收缓慢，成为长效制剂。
12 11 1 2 10 9 13
17
R1
16
R2 D
C
14 8 7 6
D
15
R A B
C
A
3 4 5
B
甾
3
甾体激素-结构分类
• 雌甾烷类 • 雄甾烷类 • 孕甾烷类
12 11 2 1 10 13 17
C
9
D
16 15
A
5 4
B
6
8 14 7
甾烷
20 18 21
18 19
18 19
雌甾烷
雄甾烷
2、非甾体雌激素
CH3 OH HO H3C
二苯乙烯类
己烯雌酚 Diethylstilbestrol
最早用于临床的非甾体雌激素，其活性和雌二醇近似； 口服有效，制备方便，可代替天然雌二醇而广泛应用于临床;
反式有效，顺式无效。
分子中两个苯环取代相对称 含有两个酚羟基
23
2、非甾体雌激素
25
O
HO Zn, HOAc OCH3 还原 OCH3 OH H2O 脱水 OCH3 烷基化
3、抗雌激素
R OR1
R=Cl
R1=CH2CH2N(C2H5)2
氯米芬 Clomifene
R=CH2CH3 R1=CH2CH2N(CH3)2
他莫昔芬 Tamoxifen
有明显的抗雌激素活性。 氯米芬对卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用
5
甾体激素-作用分类
雌性激素 性激素 孕激素 糖皮质 （抗炎） 肾上腺皮质激素 盐皮质（保钠排水） 孕甾烷 ----雌甾烷 雄性激素及蛋白同化激素 --雄甾烷
6
甾体药物命名（命名方法）
• 例
雌甾
O
17
雄甾
HO
3 4
5
21
H O
11
O
17
CH2OH OH
孕甾
8
O
甾体药物命名（命名方法）
• 2、在母核前注明取代 基的位置、构型和名 称（烷烃、羟基、卤 素）
孕甾烷
雌激素
雄激素
孕激素、 肾上腺皮质激素
4
天然甾体激素的主要立体结构
所有的甾体激素均以热力学最稳定的椅式全反式骈联成 结构平展的刚性骨架：
HO H R H HO

稠合：反-反-反 处于甾环上方的键称β键， 以实线表示， 处于甾环下方的键称α键， 以虚线表示。
雌二醇 Estradiol
活性最强的内源性雌激素；
体内迅速代谢失活，作用时间相当短暂；
口服给药活性很低； 寻找口服有效及长效的药物。
18
1、甾体雌激素
雌二醇的结构改造
• 目的：口服、长效
• 成酯 • 炔基化 • 成醚
HO
OH
19
雌二醇的结构改造
酯类衍生物
OR'
17
R= RO
3
CO
, R'= H
在胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，
临床只能进行以油剂肌肉注射。
38
2、半合成孕激素
1）孕酮类孕激素
－－以黄体酮为先导化合物 甲地孕酮，甲羟孕酮 2）19-去甲睾酮类孕激素 －－以睾酮为先导化合物 炔诺酮，左炔诺孕酮
39
2、半合成孕激素
1）孕酮类孕激素 －－以黄体酮为先导化合物
O
20 17
简介
雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。
蛋白同化激素 ：化学结构修饰的结果得到一些雄性活性
很微，而蛋白同化活性增强的新化合物
雄性活性： 维持雄性生殖器的发育，促进第二副性
征的发育。