10蛋白质的结构与功能预测
蛋白质结构和功能预测研究及其应用
蛋白质结构和功能预测研究及其应用蛋白质是生命的基础单位，它们在细胞内扮演着重要的角色。
了解蛋白质的结构和功能预测对于生物学、药学等领域有着重要的意义。
本文将介绍蛋白质结构和功能预测的研究现状及其应用。
一、蛋白质结构预测蛋白质结构预测是一项重要的研究领域。
蛋白质结构的预测可以帮助我们理解蛋白质的功能、作用机制以及与其他分子的相互作用。
目前，蛋白质结构预测的方法主要有两种：实验方法和计算方法。
实验方法包括X射线晶体学、核磁共振、电镜等，这些方法可以得到蛋白质的精确结构。
但是，这些实验方法费时费力，而且不适用于所有蛋白质。
计算方法包括基于序列的预测方法、基于比较模型的预测方法和基于物理模拟的预测方法。
其中，基于序列的预测方法是最常用的方法之一。
这种方法利用蛋白质序列信息来预测它的三维结构。
基于比较模型的预测方法则是通过比较已经知道结构的同源蛋白质来预测目标蛋白质的结构。
基于物理模拟的预测方法则是通过计算机模拟蛋白质的物理过程来预测其结构。
现在，计算方法已经成为蛋白质结构预测的主流。
不断提高的计算机性能、先进的算法和更多的实验数据为蛋白质结构预测提供了更好的基础。
在未来，蛋白质结构预测将继续发展和完善，为生物科技的发展奠定更加坚实的基础。
二、蛋白质功能预测蛋白质的功能是由其结构所决定的。
因此，对蛋白质结构的预测也间接预测了其功能。
但是，对于很多蛋白质来说，只知道其结构并不能完全揭示其功能。
在大规模测序的时代，生物学家们面对着海量的序列数据。
对于这些序列，不仅需要进行结构预测，还需要进行功能预测。
目前，蛋白质功能预测的主要方法有三种：基于相似性、基于机器学习和基于结构。
基于相似性的功能预测方法依赖于已知功能的同源蛋白质。
这种方法的基本思想是，如果两个蛋白质的序列相似度高，则它们的功能也可能相似。
但是，这种方法有其局限性，因为不同的蛋白质可能具有相似的结构和序列，但是它们的功能却不同。
基于机器学习的功能预测方法则是通过构建模型来预测蛋白质的功能。
蛋白质结构与功能预测
蛋白质结构与功能预测在生命的微观世界里，蛋白质扮演着至关重要的角色。
它们如同一个个小巧而精密的机器，执行着各种各样的生物功能，从催化化学反应到传递信号，从构建细胞结构到抵御病原体。
要理解蛋白质如何发挥这些作用，关键在于揭示其结构与功能之间的神秘关系。
而蛋白质结构与功能的预测，正是现代生物学和医学领域中的一项关键挑战。
蛋白质的结构可以说是其功能的基础。
就像一座建筑的设计决定了它的用途，蛋白质的三维结构决定了它能够与哪些分子相互作用，从而实现特定的功能。
想象一下，一个蛋白质就像是一把精心设计的钥匙，只有其结构与目标“锁孔”（即其他分子）完美匹配，才能顺利地开启相应的生物过程。
那么，如何进行蛋白质结构的预测呢？一种常见的方法是基于同源建模。
这就好比找到了一把已知形状的钥匙（已知结构的同源蛋白质），然后根据新蛋白质与这把已知钥匙的相似性，来推测新蛋白质这把“钥匙”的形状。
然而，这种方法并非总是万无一失。
如果找不到足够相似的同源蛋白质，或者新蛋白质具有独特的结构特征，那么预测的准确性就会大打折扣。
除了同源建模，还有从头预测的方法。
这就像是在没有任何参考的情况下，完全凭借对蛋白质结构形成原理的理解来构建模型。
这需要对蛋白质折叠的物理化学规律有深入的认识，以及强大的计算能力。
但目前，从头预测仍然面临着诸多困难，例如计算量巨大、难以准确模拟复杂的分子相互作用等。
在预测蛋白质结构的道路上，实验技术也在不断发展。
X 射线晶体学和核磁共振（NMR）技术曾经是获取蛋白质结构的“黄金标准”。
通过 X 射线衍射，我们可以得到蛋白质晶体中原子的排列信息，从而精确地确定其结构。
而 NMR 则可以在溶液状态下研究蛋白质的结构动态变化。
然而，这些技术都有各自的局限性。
获取高质量的蛋白质晶体并非易事，而且对于一些大分子量、柔性较大的蛋白质，X 射线晶体学和 NMR 可能都难以给出满意的结果。
近年来，冷冻电镜技术的出现为蛋白质结构研究带来了新的曙光。
蛋白质结构和功能预测方法
蛋白质结构和功能预测方法蛋白质是生物体中最重要的分子之一，它们参与了几乎所有生命活动的调控。
了解蛋白质的结构和功能对于深入研究生物学、药物设计以及疾病治疗都至关重要。
然而，实验方法获得蛋白质的结构和功能信息并不容易，费时费力。
因此，开发蛋白质结构和功能预测方法成为了科学家们的追求。
蛋白质结构预测是指通过计算机模拟和建模方法，预测未知蛋白质的三维结构。
理论上，已知蛋白质序列可以由这样的方法推测出其三维结构。
然而，蛋白质的三维结构由于受到许多因素的影响，如氨基酸之间的相互作用力、构象空间的限制等，因此结构预测的准确性较低。
目前，蛋白质结构预测方法主要有两类：序列比对和结构比对。
序列比对方法通过比较已知蛋白质序列与待预测的蛋白质序列之间的相似性，来预测其结构。
这些方法基于两个基本原理：序列保守性和序列-结构相关性。
序列保守性指的是在进化过程中，蛋白质序列的某些部分往往会保持不变，这是因为这些部分具有重要的功能。
序列-结构相关性则指的是蛋白质序列和其结构之间存在一定的统计关系。
基于这些原理，序列比对方法可以将待预测的蛋白质序列与已知蛋白质序列进行比较，从而推测出其结构。
另一种常用的蛋白质结构预测方法是通过结构比对来实现的。
结构比对方法将待预测的蛋白质结构与已知蛋白质结构进行比对，从而推测出其三维结构。
这些方法通过比较蛋白质间的结构相似性，来预测待预测蛋白质的结构。
结构比对方法主要有两种：序列比对和结构比对。
序列比对方法通过比较已知蛋白质序列与待预测的蛋白质序列之间的相似性，来预测其结构。
这些方法基于两个基本原理：序列保守性和序列-结构相关性。
序列保守性指的是在进化过程中，蛋白质序列的某些部分往往会保持不变，这是因为这些部分具有重要的功能。
序列-结构相关性则指的是蛋白质序列和其结构之间存在一定的统计关系。
基于这些原理，序列比对方法可以将待预测的蛋白质序列与已知蛋白质序列进行比较，从而推测出其结构。
另一种蛋白质结构预测方法是通过结构比对来实现的。
蛋白质结构与功能预测
蛋白质结构与功能预测蛋白质是生命活动的主要承担者，它们在细胞内执行着各种各样的功能，从催化化学反应到传递信号、运输物质等等。
要深入理解蛋白质的作用机制以及设计新的药物和生物技术应用，准确预测蛋白质的结构和功能至关重要。
蛋白质的结构决定其功能。
蛋白质的结构可以分为四个层次：一级结构、二级结构、三级结构和四级结构。
一级结构指的是蛋白质中氨基酸的线性排列顺序。
这就像是一串珠子，每个珠子就是一个氨基酸。
不同的氨基酸有着不同的性质，它们的排列顺序蕴含着蛋白质功能的最初密码。
二级结构则是局部的规律性结构，常见的有α螺旋和β折叠。
想象一下，这就像是把绳子按照一定规律拧成麻花或者折叠起来。
α螺旋就像是一个弹簧，β折叠则像是把纸张反复折叠。
三级结构是整个蛋白质分子的三维空间构象，是由二级结构进一步折叠、盘绕形成的。
这时候，蛋白质已经有了比较完整的形状，各个部分相互作用，共同决定了蛋白质的功能。
四级结构是指多个具有独立三级结构的多肽链通过非共价键相互结合形成的更复杂的结构。
就好比几个独立的小团队组合在一起，形成一个大的团队，发挥更强大的作用。
那么，如何预测蛋白质的结构呢？传统的方法包括基于同源建模的技术。
如果我们已经知道了一个与目标蛋白质相似的蛋白质的结构，就可以以这个已知结构为模板，来构建目标蛋白质的结构模型。
这就像是照着一个相似的样板来制作新的物品。
还有基于物理化学原理的方法，通过计算蛋白质中原子之间的相互作用来预测结构。
这就像是通过分析每个零部件之间的相互作用力，来推测整个机器的最终形态。
近年来，随着技术的发展，深度学习方法在蛋白质结构预测中取得了显著的成果。
这些方法可以自动从大量的蛋白质数据中学习到结构的特征和规律，从而提高预测的准确性。
了解了蛋白质的结构，接下来谈谈如何预测其功能。
功能预测的一种常见方法是基于序列相似性。
如果一个新发现的蛋白质与已知功能的蛋白质在序列上有很高的相似性，那么很可能它们具有相似的功能。
蛋白质结构与功能预测
Phyre • Phyre
-/~phyre/
• 3d-PSSM的升级版，增加了fold数据，并且性 能上提高10％-15％，采用了新的分析界面
输入用户Email（必需） 蛋白质描述（选填）
序列提交框（氨基酸单字母）
+ 在既没有已知结构的同源蛋白质、也没有 已知结构的远程同源蛋白质的情况下，上 述两种蛋白质结构预测的方法都不能用， 这时只能采用从头预测方法，即直接或仅 仅根据序列本身来预测其结构。
从头预测方法一般由下列3个部分组成：
+ 蛋白质几何的表示方法
– 由于表示和处理所有原子和溶剂环境的计算量 非常大，因此需要对蛋白质和溶剂的表示形式 作近似处理。
二级结 构预测
序列比对 靶 标 蛋 一 致 性 白模型
序列比对 结果
模板 长度
折叠子描述 模板蛋白结 构分类信息
+ 可视化分析蛋白质的高级结构，有利于从 原子间相互作用的层次理解生命活动过程 的信息控制机制，更加有效地揭示分子在 完成其功能过程中的演化情况，了解蛋白 质分子结构和各种微观性质与宏观性质之 间的定量关系。
a. 人谷胱甘肽-S-转硫酶pi第56到59位残基的β转角连接了来自相同主 链的两段β折叠链，β转角区域内第一个Asp的α羰基氧与其后第三位α
氨基成氢键； b. 来自人细胞珠蛋白的两段α螺旋由β转角连接。
+ 无规卷曲的结构特征为：
– 无规卷曲的特点为在主链骨架上无规则盘绕， 其构象状态仍遵循物理化学原理，但波动性较 大，对温度变化敏感；
– 通过表面对应区域的形状和理化性质互补以及 多位点协同实现与相应分子的特异性相互作用， 通常表面粗糙；
– 球状蛋白结构有柔韧性，且总处于亚稳定状态； 可通过动态结构变化改变其活性
蛋白质结构与功能的计算预测与设计
蛋白质结构与功能的计算预测与设计在生命科学领域中，蛋白质是最为重要的分子之一。
蛋白质的结构与功能紧密相关，因此准确地预测和设计蛋白质的结构与功能具有非常重要的意义。
这篇文章将探讨蛋白质结构与功能的计算预测与设计方法。
一、蛋白质结构的计算预测蛋白质的结构预测是研究蛋白质的三维立体结构的问题。
由于传统实验方法如X射线晶体学和核磁共振技术需要耗费大量时间和资源，因此发展计算方法成为研究蛋白质结构的重要途径。
1.同源建模同源建模是蛋白质结构预测中最常用的方法之一。
该方法基于已知结构的同源蛋白质，通过比对并建立同源蛋白质的模型来预测目标蛋白质的结构。
同源建模方法可以快速高效地预测目标蛋白质的结构，但前提是目标蛋白质的同源蛋白质已知。
2.蛋白质折叠动力学模拟蛋白质折叠动力学模拟是通过计算机模拟蛋白质的折叠过程来预测其结构。
该方法通常基于分子动力学原理，利用蛋白质的力场参数，通过模拟分子之间的相互作用力来计算蛋白质的折叠过程。
这种方法对于复杂的蛋白质结构预测具有一定优势，但其计算量较大，需要高性能计算设备支持。
二、蛋白质功能的计算预测与设计除了预测蛋白质的结构，还可以通过计算方法来预测蛋白质的功能。
蛋白质的功能预测有助于理解蛋白质的生物学作用和开发新的药物。
1.序列比对分析蛋白质序列比对是功能预测的重要手段之一。
通过将目标蛋白质的氨基酸序列与已知功能蛋白质的序列进行比对，可以预测目标蛋白质的功能。
这种方法是基于蛋白质序列保守性的假设，适用于与已知功能蛋白质具有较高相似性的目标蛋白质。
2.基于结构的功能预测除了利用序列比对进行功能预测外，还可以基于蛋白质的结构进行功能预测。
通过分析蛋白质结构中的结构域、功能位点等特征，结合结构数据库和功能数据库的信息，可以预测目标蛋白质的功能。
这种方法适用于已知蛋白质结构但功能未知的情况。
三、蛋白质的计算设计蛋白质的计算设计是指基于计算方法，通过设计蛋白质的氨基酸序列来实现特定的结构和功能。
生物信息学中的蛋白质结构与功能预测
生物信息学中的蛋白质结构与功能预测蛋白质是生物体内的重要分子，它们在维持生命活动中起着至关重要的作用。
了解蛋白质的结构和功能对于深入理解生物学过程、疾病发展以及药物设计具有重要意义。
然而，实验测定蛋白质的结构及其功能是一项耗时费力且成本高昂的工作。
为了解决这一问题，生物信息学中的蛋白质结构与功能预测成为一种有效的方法。
蛋白质结构预测是生物信息学中的重要研究领域之一。
根据蛋白质的氨基酸序列，结合生物化学、物理化学以及计算机科学的方法，可以建立一系列模型和算法，预测蛋白质的三维结构。
蛋白质的结构是决定其功能的基础，通过结构预测可以揭示蛋白质的功能和相互作用，为后续进一步的研究提供指导。
在蛋白质结构预测中，常用的方法有同源建模、折叠动力学模拟和密度泛函理论等。
同源建模是基于已知蛋白质结构和与待预测蛋白质具有较高相似性的蛋白质序列进行模拟和比对，从而预测待预测蛋白质的结构。
折叠动力学模拟则模拟蛋白质在空间中折叠成稳定结构的过程，通过分子力学和数值计算方法，获得预测蛋白质结构的可能构型。
而密度泛函理论则是利用量子力学的计算方法，建立不同蛋白质结构和功能之间的关联，实现蛋白质结构预测和功能预测的目的。
除了蛋白质结构预测，生物信息学中的蛋白质功能预测也是一个重要领域。
蛋白质功能是指蛋白质在生物体内扮演的具体角色，如催化反应、运输分子以及信号传导等。
通过分析蛋白质的序列、结构、水平和进化等特征，可以预测蛋白质的功能。
常见的蛋白质功能预测方法包括序列比对、结构域分析和机器学习等。
序列比对是常用的蛋白质功能预测方法之一，它通过比对待预测蛋白质序列与已知功能蛋白质序列的相似性，推断待预测蛋白质的功能。
对于已知功能蛋白质序列，可以通过蛋白质数据库的检索和分析来获取。
结构域分析则是基于蛋白质中的功能结构域来预测其功能。
功能结构域是指蛋白质中识别和结合特定物质的功能区域，可以通过各种软件工具进行识别和注释。
机器学习是一种颇有潜力的蛋白质功能预测方法，它借助计算机算法和统计模型，通过对已知功能蛋白质的训练，预测待预测蛋白质的功能。
蛋白质的3D结构和功能预测
蛋白质的3D结构和功能预测蛋白质是构成生命体系的基本成分，在生物学领域中具有非常重要的地位。
为了更好地理解蛋白质的性质和功能，科学家们需要了解蛋白质的3D结构，以及如何从蛋白质的结构中预测出其功能。
在本篇文章中，我们将介绍蛋白质的3D结构和功能预测的相关知识，并探讨其中的一些挑战和前沿技术。
1. 蛋白质的3D结构蛋白质的3D结构是指蛋白质分子中氨基酸残基之间的空间排列方式。
蛋白质的3D结构对于其生物活性和功能起着至关重要的作用。
蛋白质的3D结构主要由其一级、二级、三级和四级结构的组合决定。
蛋白质的一级结构是指其氨基酸序列，而二级结构则是指氨基酸之间的氢键和羧基与氨基间的胺基合成物所构成的局部结构。
三级结构指的是整个蛋白质分子的立体结构，包括各个区域之间的相互作用。
四级结构指的是多个蛋白质子单位之间的互相组合形成的高级别结构。
2. 蛋白质的功能预测蛋白质的功能预测是指通过分析和预测蛋白质的氨基酸序列、3D结构和一些物理、化学和生物学特性，来预测蛋白质的功能。
蛋白质的功能很多，包括酶活性、信号传导、分子运输等等。
对于大多数蛋白质，特别是那些没有与已知蛋白质完全相同的序列（即没有同源性）的蛋白质，功能预测是非常具有挑战性的任务。
3. 蛋白质的功能预测挑战不同的蛋白质可能具有非常相似的3D结构，但是它们的功能可能完全不同。
这就意味着，蛋白质的3D结构与功能之间的关联是非常复杂而模糊的，这也是功能预测面临的主要挑战之一。
此外，蛋白质的结构和功能与环境有很大的关系，因此对于一些在特定环境下发挥作用的蛋白质，预测其功能也更加困难。
4. 蛋白质的功能预测技术针对以上挑战，科学家们开发了许多蛋白质功能预测方法。
其中一种常见的方法是对蛋白质进行结构生物信息学分析，该方法可以通过比对已知蛋白质的3D结构、同源序列、功能特征和一些生物学信息，来预测新的蛋白质的功能。
另外，一些计算机模型也能帮助预测蛋白质的功能。
例如，基于机器学习的方法可以通过对大量已知的蛋白质的结构和功能进行分析，来学习和预测新的蛋白质的功能。
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序列窗口 中心残基
窗口中各个残基对中心残基二级结构的支持程度
两个事件S和R的条件概率P(S|R) 即在R发生的条件下，S发生的概率
定义信息为：
发现关于二级结构的经验规则
基本思想是在序列中寻ห้องสมุดไป่ตู้规则二级结构的成核 位点和终止位点。
n 扫描输入的氨基酸序列，利用一组规则发现可能成 为特定二级结构成核区域的短序列，然后对于成核
区域进行扩展，不断扩大成核区域，直到倾向性因
子小于1.0为止。
n 规则：
n （i）α螺旋规则 n （ii）β折叠规则
延伸 成核区 延伸
序列到蛋白质所有原子三维坐 标的一种映射
n 蛋白质结构预测主要有两大类方法：
（1）理论分析方法
n 通过理论计算（如分子力学、分子动力学计算） 进行结构预测。
（2）统计的方法
n 对已知结构的蛋白质进行统计分析，建立序列到 结构的映射模型，进而对未知结构的蛋白质根据 映射模型直接从氨基酸序列预测结构。
n 二级结构预测问题是模式分类问题
n 二级结构预测的目标：
n 判断每一段中心的残基是否处于螺旋、折叠、 转角（或其它状态）之一的二级结构态，即三 态。
基本策略（1） 相似序列→相似结构
QLMGERIRARRKKLK
QLMGAERIRARRKKLK
结构？
基本策略（2） 分类分析
α螺旋
提取样本
聚类分析
第七章 蛋白质结构预测
第一节 引言
n 蛋白质结构预测问题 序列——结构——功能
….-Gly-Ala-Glu-Phe-….
FUNCTION
结构预测问题
….-Gly-Ala-Glu-Phe-….
?
FUNCTION
解决方法
….-Gly-Ala-Glu-Phe-….
！
FUNCTION
寻找一种从蛋白质的氨基酸线性
的4个残基形成转角。
则可以预测这样连续的4个氨基酸形成转角。
(iv) 重叠规则
n 对于螺旋和折叠的重叠区域，按{Pa}和{P}的 相对大小进行预测
n 若{Pa}大于{P}，则预测为螺旋； n 反之，预测为折叠。
(2) GOR方法 n 是一种基于信息论和贝叶斯统计学的方法
n GOR将蛋白质序列当作一连串的信息值来处 理
（ii）β折叠规则
n 相邻6个残基中若有4个倾向于形成β折叠，则 认为是折叠核。
n 折叠核向两端延伸直至4个残基的平均折叠倾 向性因子{P}<1.0。
n 若延伸后的片段的{P}>1.05，则预测为β折叠。
（iii）转角规则
转角的模型为四肽
fj 1fj2fj 3fj47.5 1 5 0
四肽片段Pt的平均值大于100，并且Pt 的均值同时大 于P 的均值以及P 的均值，则可以预测这样连续
n 第三代方法（考虑多条序列）
n 运用长程信息和蛋白质序列的进化信息
n 准确度有了比较大的提高
2、蛋白质二级结构预测方法
(1) 经验参数法
n 蛋白质二级结构的组成规律性比较强
n 三种基本二级结构平均占氨基酸残基的 85%
n 各种二级结构非均匀地分布在蛋白质中
n 有些蛋白质中含有大量的螺旋
n 如血红蛋白和肌红蛋白
预测….-Gly-Ala-Glu-Phe-….
学习分类规则
n 二级结构预测的方法大体分为三代：
n 第一代是基于单个氨基酸残基统计分析
n 从有限的数据集中提取各种残基形成特定二级结构的 倾向，以此作为二级结构预测的依据。
n 第二代预测方法是基于氨基酸片段的统计分析
n 统计的对象是氨基酸片段 n 片段的长度通常为11-21 n 片段体现了中心残基所处的环境
n 包括：
n 经验性方法 n 结构规律提取方法 n 同源模型化方法
第二节 蛋白质二级结构预测
蛋白质 序列： ↓
二级结构：
二级结构预测
蛋白质 序列：
二级结构：
QLMGERIRARRKKLK → STHHHHHHHHHHHHT
1、二级结构预测概述
n 蛋白质的二级结构预测的基本依据是：
每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定二 级结构的倾向。
例如：Glu主要出现在螺旋中 Asp和Gly主要分布在转角中 Pro也常出现在转角中，但是绝不会出现在
螺旋中
n 可以根据每种氨基酸残基形成二级结构的倾 向性或者统计规律进行二级结构预测
n 经验参数法由Chou 和Fasman在70年代提出 来
n 是一种基于单个氨基酸残基统计的经验预测 方法。 通过统计分析，获得的每个残基出现 于特定二级结构构象的倾向性因子，进而利 用这些倾向性因子预测蛋白质的二级结构。
n （iii）转角规则
n (iv) 重叠规则
（i）α螺旋规则
延伸 螺旋核 延伸
n 沿蛋白质序列寻找α螺旋核
n 相邻的6个残基中如果有至少4个残基倾向于形成 α螺旋，则认为是螺旋核。
n 从螺旋核向两端延伸
n 直至四肽片段的α螺旋倾向性因子的平均值 {P}<1.0为止。
n 将螺旋两端各去掉3个残基
n 剩余部分若长于6个残基，而且{P} >1.03，则预 测为螺旋。
一个氨基酸残基的构象倾向性因子定义为 Pi = Ai / Ti (i= ,β, t ,c)
式中下标i表示构象态 如螺旋、β折叠、转角、无规卷曲等；
Ti是所有被统计残基处于构象态i的比例； Ai是第A种残基处于构象态i 的比例； Pi大于1.0表示该残基倾向于形成二级结构构象i，
小于1.0则表示倾向于形成其它构象。
n 而一些蛋白质中则不含或者仅含很少的螺旋
n 如铁氧蛋白
n 有些蛋白质的二级结构以折叠为主
n 如免疫球蛋白 例：肽链Ala(A)-Glu(E)-Leu(L)-Met(M) 倾向于形成螺旋
肽链Pro(P)-Gly(G)-Tyr(Y)-Ser(S)则不会形成螺旋
n 每种氨基酸出现在各种二级结构中倾向或者 频率是不同的
n 在预测中心残基的二级结构时，以残基在特定环境形 成特定二级结构的倾向作为预测依据
n 这些算法可以归为几类：
（1）基于统计信息 （2）基于物理化学性质 （3）基于序列模式 （4）基于多层神经网络 （5）基于多元统计 （6）基于机器学习的专家规则 （7）最邻近算法
n 第一代和第二代预测方法对三态预测的准确率 都小于70%，而对折叠预测的准确率仅为 2848% n 其主要原因是只利用局部信息