胰岛素药动学与药效学分析

胰岛素药动学与药效学分析
北京积水潭医院

胰岛素原、胰岛素、C肽
C 31 肽
赖氨酸
1
精氨酸 二肽连接
二肽连接
1 1 A链 B
• • •
21
30
链
86 氨基酸 9000分子量 51氨基酸 5800分子量 唯 降血糖激素 唯一降血糖激素 3020 分子量 只表示B细胞分泌功能
胰岛素原＝胰岛素＋C肽 胰岛素＝A链＋B链 3个SS C肽 31氨基酸
《Joslin 糖尿病学》, 2007；69－70

胰岛素的分布
• 胰岛素以游离单体循环于血液中，其分布容积接近于细胞外液的分布 容积 • 在饥饿情况下，胰腺大约每小时分泌40ug（1U）胰岛素输入门静脉， 门静脉血液中胰岛素浓度达到 门静脉 液中胰岛素浓度达到2‐4ng/ml g/ （50‐100μU/ml / ），外周循环达 到0.5ng/ml（12μU/ml） • 饭后 门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高 外周循环中伴以平行而较 饭后，门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高，外周循环中伴以平行而较 小的升高 • • 胰岛素治疗的目标就是模拟这个方式 但是要用皮下注射达到这个目标是困难的

胰岛素的半衰期
• 正常人和无并发症糖尿病病人胰岛素血浆半衰期大约是5‐ 6分钟 • 产生抗胰岛素抗体的病人该数值可以增大 • 胰岛素原的半衰期比胰岛素长（约为17分钟），胰岛素原 的作用强度仅为胰岛素的2%，胰岛素原约占免疫反应 胰岛素原约占免疫反应“胰 胰 岛素”的10% • C肽以和胰岛素克分子数相等的量分泌，但其肝脏清除率 低 半衰期长（约30分钟），所以其血浆分子浓度较高 低，半衰期长（约 分钟） 所以其血浆分子浓度较高

胰岛素的消除
• 胰岛素的降解主要在肝、肾和肌肉中 • 经门静脉到达肝脏的胰岛素约50%被破坏，而不进入全身循环 被破坏 而不进入全身循环 • 胰岛素由肾小球滤过并由肾小管再吸收，在该处也降解胰岛素 • 严重肾功能损害影响循环中胰岛素消除速率的程度大于肝脏疾 病 肝脏接近全力降解胰岛素也不能代偿肾脏分解激素的损失 病，肝脏接近全力降解胰岛素也不能代偿肾脏分解激素的损失 • 外周组织如脂肪也能灭活胰岛素，但意义不大

胰岛素的降解
• 肝脏中胰岛素蛋白水解的降解作用，主要在激 素及其受体的内在化以后发生 少部分发生在 素及其受体的内在化以后发生，少部分发生在 细胞表面 • 内在化的主要途径是受体介导的细胞内吞作用， 胰岛素及其受体的复合物被内在化进入称为核 内体的小囊泡中开始代谢 • 有些胰岛素被送到溶酶体降解

胰岛素的降解
• 内在化的胰岛素被细胞代谢的程度随细胞类型的不同而 不同 • 在肝细胞中，内在化胰岛素的50%以上被降解 • 内皮细胞的大部分内在化胰岛素是未受损的释放出来， 这与胰岛素分子由血管内向细胞外间隙的细胞转运有关 • 在骨骼肌与脂肪组织中，其内皮细胞形成紧密接合，便 于胰岛素在其靶组织中传递

1922年 胰岛素首次问世
• 加拿大医生班庭和他的助手贝斯特 • 1923年班庭获诺贝尔奖，至2011年9月，他是最年轻的诺贝尔医学奖得主， 当时他32岁。

1923年礼来推出了世界上第一个动物胰 岛素并进行大规模生产
上市当年即有7500位医师对2万5千例糖尿病患者使用了该药
在随后的50年间，至少挽救了3000万糖尿病患者

根据作用时间分类
速效 胰岛素 预混人胰岛素 预混 胰岛素 预混胰岛素类似物 胰岛素类似物 短效 胰岛素 人胰岛素
长效 胰岛素 长效人胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin
中效 胰岛素 中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)
10

不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示
速效胰岛素类似物 常规人胰岛素 NPH胰岛素 诺和平 甘精胰岛素
时间（小时）
11

说明书中关于药物代谢内容
• 诺和灵R注射液、诺和灵N注射液：胰岛素在血液中的半衰期只 有几分钟，所以胰岛素制剂的时‐效特征完全由其吸收特点所决 定 • 优泌林R注射液、优泌林N注射液：胰岛素的药动学不能反映该 激素的代谢作用 • 诺和锐注射液：与可溶性人胰岛素相比，其皮下吸收速度更快。 诺和锐注射液 与可溶性人胰岛素相比 其皮下吸收速度更快 在体外试验中，本品在与胰岛素和胰岛素样生长因子受体的结 合方面与人胰岛素非常相似。与胰岛素受体的解离本品与人胰 岛素是相等的

说明书中关于药物代谢内容
• 优泌乐注射液：按同样的摩尔数比较，赖脯胰岛素与人胰岛素等效， 但它起效快，作用持续时间更短。体外试验中，包括与胰岛素受体部 位的结合以及对生长中的细胞的作用，本品与人胰岛素相似。与胰岛 素受体结合后的解离与人胰岛素相同 • 诺和平注射液：本品皮下注射的终末半衰期是由皮下组织的吸收速率 决定的。体外试验表明，本品与胰岛素和胰岛素样生长因子‐1两种受 体的亲和力小于人胰岛素，对细胞生长的影响也小于人胰岛素 • 甘精胰岛素：当静脉注射时，甘精胰岛素的半衰期和人胰岛素近似。 在胰岛素与其受体结合的动力学方面，甘精胰岛素同人胰岛素极为相 似

静脉给药
• • • 含精蛋白的胰岛素：不能用于静脉输液。 诺和锐注射液：如有必要，本品可由专业医务人员经静脉给药。 优泌乐注射液：必要时，优泌乐还可以静脉内给药，例如用于控制酮 症酸中毒和急性疾病期间的血糖水平，或者用于控制手术中和手术后 的血糖水平。 • • 诺和平注射液 由于可能导致重度低血糖 本品绝不能静脉注射 诺和平注射液：由于可能导致重度低血糖，本品绝不能静脉注射。 甘精胰岛素：切勿静脉注射甘精胰岛素。甘精胰岛素的长效租用与其 皮下组织内注射有关。如将平均皮下注射的药物剂量注入静脉内，可 发生严重低血糖。