阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与炎症细胞因子

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与炎症细胞因子邵亮　李南方★[摘 要]　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS ）是一种以睡眠时出现上气道咽腔水平反复的塌陷为主要特征，造成间断低氧、反复觉醒、睡眠片段化的睡眠疾病，其发病机制仍未明确。

但越来越多的证据表明OSA 与炎症密切相关，肥胖、间断低氧、机械应力损伤是造成OSA 炎症的主要因素。

系统性和局部性的炎症可能是OSA 发病机制的原因之一。

[关键词]　阻塞性睡眠呼吸暂停；炎症；肥胖；上气道Advances in the research on association between obstructive sleep apnea syndrome and inflammatory cytokinesSHAO Liang, LI Nanfang ★(Hypertension Center, People's Hospital of Xinjiang Autonomous Region, Institute of Hypertension in Xinjiang Autonomous Region, Xinjiang, Urumqi 830001, China)[ABSTRACT]　Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is characterized by recurrent upper airway collapses occurring at pharynx level during sleep and results in intermittent hypoxia, arousal and sleep fragment. Nonetheless, underlying pathogenesis for OSA is still unclear. There is mounting evidence indicating that OSA is related to in flammation. Obesity, hypoxia and repeated mechanical trauma are the main pathogenesis of in flammation in patients with OSA. Systemic and local in flammations are possibly involved in the pathogenesis of OSA.[KEY WORDS]　Obstructive sleep apnea; In flammation; Obesity; Upper airway随着缺氧诱导因子（hypoxia-inducible transcription factor ，HIF ）与核转录因子-κB （NF-κB ）作为低氧造成炎症反应的信号通路的关键环节被揭示，低氧与炎症的关系逐渐被广泛接受，人们发现无论是高原病患者的IL-6、IL-7、C 反应蛋白（CRP ）水平，还是肾、肺移植中移植器官的TLR-4（toll-like receptor-4，一种参与非特异性免疫的蛋白）表达水平都是增加的，表明缺血缺氧与炎症反应密切相关[1]，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome ，OSAS ）作为一种特殊形式的间断性低氧性疾病日益受到人们的重视，OSAS 患者的NF-κB 转录水平增加，导致其调控的炎性因子的表达也相应增加，大量基金项目：国家重点基础研究发展计划（973计划）项目（2012CB517802）资助作者单位：新疆自治区人民医院高血压中心，新疆高血压研究所，新疆，乌鲁木齐 830001★通讯作者：李南方，E-mail: lnanfang2010@细胞因子和黏附分子的产生和释放形成级联效应，最终导致系统性炎症反应和组织损伤[2]。

OSAS 与炎症之间的关系一直是学者关注的热点，目前诸多的研究结果不尽相同甚至矛盾，我们复习了相关文献，在此做一综述。

1　OSAS 与系统性炎症1997年Vgontzas 首先报道在OSAS 患者中IL-6的水平明显升高，并与体重指数相关，认为OSAS 的患者存在全身的炎性反应，随后的许多研究均提示OSAS 患者血清的IL-6、IL-8、CRP 、TNF-α等炎性因子是升高的。

尽管许多研究结果都认为OSAS 中存•综 述•在系统性炎症（Systemic inflammation），但Arnardottir 等[3]回顾了相关文献发现大多数研究的对照组体重指数均小于OSAS组，而且只有在肥胖的人群中这些炎性因子与OSAS才是相关的，反之则没有这种现象，他们的队列研究结果（N=454）表明，IL-6与OSA 的严重程度（参数包括呼吸暂停次数，氧减指数，总低氧时间，平均氧饱和度）的相关是建立在肥胖的基础上的，CRP则只与平均氧饱和度水平相关，同时在非肥胖组中并没有观察到这一现象，这与另一项大型研究结果相似[4]，而针对亚洲人的研究结果却肯定了二者独立相关的关系[5~7]。

Steiropoulos等[8]将肥胖患者分为OSA组和对照组（两组除腹围、腰围、BMI匹配外，但颈围有明显差别），检测IL-2、CRP、TNF-α和纤维蛋白原水平，发现OSA组的TNF-α水平高于对照组，并与颈围、睡眠参数（呼吸暂停指数，氧减指数）相关，其余的IL-6, CRP和纤维蛋白原则没有差异，提示OSAS的TNF-α的水平可能更多的受到低氧的影响，而后两者则与脂肪组织更加密切。

TLR-2，TLR-4不仅识别多种病原微生物及其产物，也参与氧化应激、缺血再灌注等非炎症反应的多种内源性损伤因素的识别，并启动包括一些蛋白（例如MyD88和IRAK）的一个信号级联，这个信号级联导致转录因子NF-κB的激活，诱导促炎细胞因子和直接参与适应性免疫应答的效应细胞因子的分泌。

新近的研究发现，在OSAS患者血清的单核细胞中TLR-2，TLR-4的表达明显增加，同时相应的mRNA的表达也明显增加，并与AHI、TST <90 %（氧饱和度小于90%的时间）相关，进行CPAP（持续正压通气）后TLR-2、TLR-4水平下降[9]。

巨噬细胞移动抑制因子（migration inhibitory factor，MIF），主要以前体形式储存于包括垂体前叶细胞在内的多种细胞胞浆内，糖皮质激素和缺氧诱导MIF的生成，并与之形成反馈机制，通过激活和促进TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ等炎性细胞因子表达，NO的释放，COX-2的诱导直接促使炎症的发生。

Edwards等[10]通过24小时动态测定OSAS与非OSAS患者血清中MIF和糖皮质激素的值，发现两组糖皮质激素的水平分泌趋势相似，但前者MIF水平的波动较后者高25%，糖皮质激素与OSA的相关数据无相关，但MIF水平与呼吸暂停指数、氧减指数相关，并由此推测OSAS是气道炎症形成的原因之一。

一项包括23项研究（N=3835）的荟萃分析表明，通过CPAP治疗后可以明显降低OSAS患者的血清CRP、TNF-α水平，IL-6虽有下降趋势但未有明显差异，另一项荟萃分析结果也发现治疗可以降低血清CRP水平[11,12]，但遗憾的是没有对体重进行校正，因而无法确切观察肥胖对之的影响。

综上结果提示OSAS的炎性反应可能主要与肥胖和间歇性低氧造成的氧化应激有关，由于脂肪组织与多数炎症因子产生联系紧密，因此，肥胖因素在研究OSAS患者的炎症情况中总是扮演了“挥之不去”的角色，同时脂肪组织与低氧对不同的炎性因子水平的影响可能是有差异的，而且不同的人群中脂肪组织对低氧的反应不同，这可能是造成不同研究结果的原因之一。

2 OSAS与局部炎症越来越多的证据表明，在OSAS患者鼻咽腔局部环境存在明显的局部炎症（local inflamation），而且与低氧及氧化应激密切相关。

在小鼠模型的研究中发现，接受正负压力诱导的气道塌陷使得促炎症因子表达显著增加。

模型组喉组织的巨噬细胞炎症蛋白（MIP2），TNF-α、IL-1β，P选择蛋白等相关基因表达水平分别是对照组的40，24，47和7倍，而且在软腭组织也有类似结果[13]。

Hauber[14]也证实OSAS患者咽部漱液淋巴细胞计数水平升高，Aihara[15]检测到呼气的冷凝液中的IL-6、IL-8、CRP、TNF-α、VEGF 水平升高，并与呼吸紊乱指数与氧减指数相关，而上述炎性因子在血清中的含量则与腰围明显相关，不同部位的炎性因子水平并无相关性。

细胞间粘附因子（ICAM-1）、IL-1水平也可以一定程度反应炎症状态，尽管痰液中炎症细胞和二者在呼出的冷凝液、血清水平较健康对照组明显升高，但肥胖、OSA和肥胖伴OSA组间并没有差异[16]。

Akpinar[17]也观察到OSAS患者唾液中髓过氧化物酶抗体（MPO）和血清CRP水平较对照组明显升高，并通过多元回归和相关分析发现唾液和血清中的MPO、血清中的CRP均独立于体重指数、年龄与呼吸暂停低通气指数相关。

Karamanlı[18]的研究结果发现在中重度的OSAS患者中，坚持使用CPAP治疗3个月后，治疗前后体重没有明显变化，咽腔中的CRP、IL-6、TNF-α水平明显下降，但在血清中的相关指标没有明显变化，同时反映氧化应激程度的硝基络氨酸等指标在口鼻部和血液中的指标都有所下降，继而认为CPAP的治疗可以改善口鼻局部的炎性和氧化应激状态，以及周身的氧化应激程度，也有力的证明了OSAS是造成局部炎症的主要原因。

另外，随着研究的深入，中重度的吸烟作为OSA的危险因素逐渐被肯定，一方面其加剧了气道粘膜水肿程度，引起气道特别是鼻咽部的狭窄；另一方面尼古丁通过作用于中枢神经的烟碱样受体，促进兴奋性神经递质的释放，夜间可以出现类似戒断反应，表现为觉醒指数增高和睡眠周期改变，降低神经对咽部肌肉的调控能力，进一步加重气道塌陷[19]。

目前认为，睡眠过程中吸气时气道内负压造成气道内压力剧烈波动和上气道肌肉扩张，反复气道塌陷、再开放是促使上气道炎症发生的主要原因，咽部肌肉以及肌群的神经损伤是其重要的病理生理的结果，二者之间可能形成恶性循环，进一步加重了OSAS[20]。

很多研究发现在手术后的病理组织中存在上气道粘膜的水肿和肌肉组织的重构，炎症细胞数量增多、诸多炎症因子浓度及其mRNA水平表达的增加。

随着炎性因子大量聚集，炎症细胞的渗入，鼻咽、口咽、舌咽及会厌部粘膜层的感觉神经感知（包括温度觉、压力觉、触觉等）功能出现减退，不仅粘膜层，而且在肌肉层内神经标志物PGP9.5水平也明显增加[21，22]，提示肌肉去神经化明显，同时存在局部神经的脱髓鞘、肌纤维的聚集和萎缩以及其他神经轴突以芽生方式进行代偿支配等改变[23]。