临床药理学李俊第章 抗病毒药物的临床应用共43页文档
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《药理学》抗病毒药的临床应用 ppt课件
齐多夫定（AZT）
进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激 酶，胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5’ 磷酸化AZT （AZTTP ），可竞争性抑制病毒逆转 录酶对三磷酸胸苷的利用，使DNA链中止增长而阻 碍病毒繁殖。AZTTP对病毒的逆转录酶的亲合性比 对正常细胞DNA聚合酶强约100倍，因此具高选择 性的抗病毒作用。
阿糖腺苷
在体内也是通过转化为其三磷酸酯衍生物而干 扰DNA合成的早期阶段。 具有抗单纯疱疹病毒作用，临床上用以治疗单 纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺损病人的带状疱疹 和水痘感染，但对巨细胞病毒无效。 经静脉滴注给药，进入体内被腺苷脱氨酶脱氨 生成阿拉伯糖次黄嘌呤，抗病毒作用减弱。
由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化
扎那米韦
GS4071
奥司他韦
扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流感病毒神 经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放， 防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。 但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以 静脉注射、滴鼻或吸入给药。
对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的神经氨酸酶抑 制剂GS4071 。GS4071有较强的抑制神经氨酸酶的活性， 但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基 用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经 肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产 物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。
HO
O
HN
N
H2N N N HO
HO 喷昔洛韦
O
HN
N
H2N N N
NH2
O
CH3
O
伐昔洛韦 O CH3
N
N
H2N N N
泛昔洛韦
第43章 抗病毒药(药理学人民卫生出版社第8版)
非核苷逆转录酶抑制剂
• NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平 (nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。
• NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移 发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从 不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生 耐药性。
齐多夫定（ZDV）
ZDV是1987年第一个获准治疗艾滋病的药物。 当时为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症 状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他 抗HIV药合用。 引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨 骼肌和心肌毒性。
阿巴卡韦
是HIV逆转录酶抑制剂，为脱氧鸟苷核苷类药物，有显著 对抗HIV-I的活性, 竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病 毒DNA的延伸。
疯牛病
牛
1985年
H5N1禽流感 禽类，鸡鸭 1997年
尼巴病毒
狐蝠
1998年
猴痘
岗比亚土拨鼠 2003年
SARS病毒
狸
2003年
H1H1流感 猪
2009年
埃博拉病毒 疑是蝙蝠
2014
死亡率 30%-100% 30%-100% 50%～90% 61% 100% 33.3% 50%左右 10% 14%～15% 6.77% 70-90%？
病毒及其复制繁殖
• 病毒包括DNA及RNA病毒 • 病 毒 侵 入 人 体 的 过 程 ： 病 毒 吸 附 (attachment) 并 侵 入
(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用 宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗 传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)， 然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release) 出来。
抗病毒药的临床应用
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抗病毒药的临床应用
抗肝炎病毒药物
干扰素（Interferon, IFN）
Ø 干扰素是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种 生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、免疫调节及抗增殖等 作用。
Ø IFN可分为α、β、γ三种主要类型，分别为人白细胞 干扰素（α-IFN）、人成纤维细胞干扰素（β-IFN）和 人免疫细胞干扰素（γ-IFN）。IFN-α与-β主要与抗 病毒作用有关。
Ø 病毒不仅引起许多严重的传染性疾病，而且与不少恶性肿 瘤和某些严重的慢性疾病密切相关。
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抗病毒药的临床应用
抗病毒治疗的5个发展阶段
Ø 缩氨硫脲的临床有效应用为抗病毒治疗的开端； Ø 干扰素的成功应用开始了病毒性感染的生物治疗； Ø 碘苷的应用开始了以“竞争性抑制”为作用机制的治疗，
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抗病毒药的临床应用
膦甲酸钠（foscarnet，phosphonoformate，PFA）
【药理作用】本品对水痘疱疹病毒，甲型流感、乙型肝炎、 CMV、HIV等病毒均有抑制作用；本品对许多耐更昔洛韦的 CMV毒株和耐阿昔洛韦的单纯疱疹和带状疱疹病毒株仍具 抑制作用。
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毒血清试验阳性，或骨髓移植供者为排CMV病毒者，以预 防发生巨细胞病毒性疾病。
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抗病毒药的临床应用
更昔洛韦（ganciclovir，DHPG）与伐更昔洛韦 (valganciclovir)
【不良反应】 本品毒性大，常见的不良反应有： ①骨髓抑制作用； ②中枢神经系统症状，如头痛、精神混乱，偶可引起昏迷、 抽搐等； ③其他如皮疹、药物热、肝功能异常、恶心、呕吐等。
【药理作用】 本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三 氮唑核苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单 磷酸的合成，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制。其抗病毒 谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病 毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑 制作用。
抗病毒药物的合理应用48页PPT
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
抗病毒药物的合理应用
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6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
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7、心急吃不了热汤圆。
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8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
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9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
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10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
抗病毒药的临床应用
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阿昔洛韦（acyclovir，ACV）和伐昔洛韦 （Valaciclovir）
【临床应用】
本品主要适用于：
①单纯疱疹病毒感染，包括免疫缺陷患者中初发或复发性 HSV(I型及II型)所致皮肤及黏膜感染，新生儿HSV感染，单 纯疱疹脑炎、初发或复发性外生殖器病毒感染、疱疹病毒角 膜炎等； ②免疫缺陷患者的带状疱疹病毒感染； ③其他水痘。口服伐昔洛韦可用于初发或复发性外生殖器 HSV感染，免疫缺陷者HSV皮肤黏膜病。HSV所致复发性口唇 疱疹。
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常用抗病毒药物的临床应用
金刚烷胺（amantadine） 【药理作用】 本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干 扰病毒进入细胞，阻止病毒脱壳及其核酸的释放，并抑 制病毒装配，从而影响病毒的复制。 【临床应用】 本品主要用于甲型流感的防治，对乙型 流感无效。 【不良反应】 口服本药一般能很好耐受，无严重的肝， 肾和造血系统的毒性。常见的不良反应有中枢神经系统 和胃肠道反应。
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奥塞他米韦
【临床应用】 适用于甲型和乙型流感病毒（包括各种 亚型）患者的治疗和预防。 【不良反应】 口服本品后耐受性好。常见的不良反应 为轻度恶心、呕吐、大多在用药的2天内发生，疗程中逐 渐减轻或消失。与食物同服可减少胃肠道反应。
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利巴韦林（ribavirin，RBV）
【药理作用】 本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三 氮唑核苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单 磷酸的合成，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制。其抗病毒 谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病 毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑 制作用。
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奥塞他米韦
【药理作用】为神经氨酸酶(涎酶)抑制剂的乙酯前体药。 本品口服后在体内经酯酶的作用转变成活性形式GS4071， 后者与流感病毒表面的神经氨酸酶结合，抑制该酶切断 受感染细胞表面的唾液酸，因而抑制了新生的流感病毒 颗粒从受染细胞释出。对甲型和乙型流感病毒的各种亚 型均有强大抑制作用。对流感病毒和新城病病毒亦有一 定抑制作用。
抗病毒药物的合理应用课件
BILS197BS（美国Boehringer Ingelheim）------为抗疱疹病毒带来了新 希望
缬更昔洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸 收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。
其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。 总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过50个，大约44个。
➢ 阿巴卡韦（Abacavir、ABC、
➢ 依非韦伦（efavirenz,stocrin,施多宁）；
Ziagen）；
➢ 责纳米韦（zanamivir，扎那米韦）； ➢ 奈韦拉平（Nevirapine、维乐命、
➢ 奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦）；
Viramune）；
➢ 阿德福韦（adefovir）；
•抗病毒药物的合理应用
•20
阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax）
➢ 人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制HSV的DNAP，对细胞 的αDNAP也有轻度抑制作用。
➢ 【适应证】HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治疗， 对 HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染 和免疫缺 陷患者的水痘带状疱疹病毒感染
• 抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma) • 抗解旋酶-引物酶复合体的药物：BAY57-1293、
BILS197BS。
•抗病毒药物的合理应用
•15
常用抗病毒药的抗病毒谱：
• 金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效；
• 利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂， 能有效阻碍病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物， 对DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病 毒、单纯疱疹病毒等；
缬更昔洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸 收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。
其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。 总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过50个，大约44个。
➢ 阿巴卡韦（Abacavir、ABC、
➢ 依非韦伦（efavirenz,stocrin,施多宁）；
Ziagen）；
➢ 责纳米韦（zanamivir，扎那米韦）； ➢ 奈韦拉平（Nevirapine、维乐命、
➢ 奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦）；
Viramune）；
➢ 阿德福韦（adefovir）；
•抗病毒药物的合理应用
•20
阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax）
➢ 人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制HSV的DNAP，对细胞 的αDNAP也有轻度抑制作用。
➢ 【适应证】HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治疗， 对 HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染 和免疫缺 陷患者的水痘带状疱疹病毒感染
• 抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma) • 抗解旋酶-引物酶复合体的药物：BAY57-1293、
BILS197BS。
•抗病毒药物的合理应用
•15
常用抗病毒药的抗病毒谱：
• 金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效；
• 利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂， 能有效阻碍病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物， 对DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病 毒、单纯疱疹病毒等；
抗病毒药物的临床应用 ppt课件
ppt课件 18
二、 抗疱疹、CMV病毒药物
抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、泛昔洛韦 抗CMV药：更昔洛韦
ppt课件
19
阿昔洛韦
[药理作用与机制] 鸟嘌呤核苷类似物，选择性地被疱疹病毒的 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶（TK酶）磷酸化形成 活性抑制物，进而干扰病毒DNA复制。 对单纯疱疹病毒（HSV）作用强，可用于1型 和2型疱疹病毒、带状疱疹病毒和一些EB病 毒的治疗。对带状疱疹病毒作用弱8-10倍、 对巨细胞病毒病毒作用差。
ppt课件
12
第二节 抗病毒药物及其临床应用
一、抗流感病毒药物
二、抗疱疹、CMV病毒药物 三、抗肝炎病毒药物 四、抗HIV病毒药物
ppt课件 13
奥司他韦（oseltamivir，达菲）
扎那米韦（zanamivir）
【药理作用与机制】
神经氨酸酶抑制剂，抑制新生的流感病毒颗粒从受 感染细胞释出。
碘苷、齐多夫定、阿昔洛韦等 恩夫韦肽
吸附
穿入
脱壳
金刚烷胺
核酸复制、转录 及蛋白质合成
装配
沙奎那韦 利托那韦 (HIV蛋白酶抑制剂)
ppt课件 扎那米韦 奥司他韦
成熟 释放
9
3、抗病毒药物分类
作用机制分类
1、抑制病毒附着 恩夫韦肽 2、抑制病毒脱壳 金刚烷胺、金刚乙胺 3、抑制病毒基因复制 (逆转录酶抑制剂、DNA聚合酶） 核苷类： 拉米夫定、恩替卡韦、利巴韦林 非核苷类 ：奈韦拉平、依法韦仑 4、抑制病毒成熟 HIV蛋白酶抑制剂：沙奎那韦 利托那韦 5、抑制病毒释放 神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦 奥司他韦 6、影响宿主免疫系统 疫苗 干扰素 咪喹莫特
携带者
慢性HBV携带(耐受) ALT正常
二、 抗疱疹、CMV病毒药物
抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、泛昔洛韦 抗CMV药：更昔洛韦
ppt课件
19
阿昔洛韦
[药理作用与机制] 鸟嘌呤核苷类似物，选择性地被疱疹病毒的 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶（TK酶）磷酸化形成 活性抑制物，进而干扰病毒DNA复制。 对单纯疱疹病毒（HSV）作用强，可用于1型 和2型疱疹病毒、带状疱疹病毒和一些EB病 毒的治疗。对带状疱疹病毒作用弱8-10倍、 对巨细胞病毒病毒作用差。
ppt课件
12
第二节 抗病毒药物及其临床应用
一、抗流感病毒药物
二、抗疱疹、CMV病毒药物 三、抗肝炎病毒药物 四、抗HIV病毒药物
ppt课件 13
奥司他韦（oseltamivir，达菲）
扎那米韦（zanamivir）
【药理作用与机制】
神经氨酸酶抑制剂，抑制新生的流感病毒颗粒从受 感染细胞释出。
碘苷、齐多夫定、阿昔洛韦等 恩夫韦肽
吸附
穿入
脱壳
金刚烷胺
核酸复制、转录 及蛋白质合成
装配
沙奎那韦 利托那韦 (HIV蛋白酶抑制剂)
ppt课件 扎那米韦 奥司他韦
成熟 释放
9
3、抗病毒药物分类
作用机制分类
1、抑制病毒附着 恩夫韦肽 2、抑制病毒脱壳 金刚烷胺、金刚乙胺 3、抑制病毒基因复制 (逆转录酶抑制剂、DNA聚合酶） 核苷类： 拉米夫定、恩替卡韦、利巴韦林 非核苷类 ：奈韦拉平、依法韦仑 4、抑制病毒成熟 HIV蛋白酶抑制剂：沙奎那韦 利托那韦 5、抑制病毒释放 神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦 奥司他韦 6、影响宿主免疫系统 疫苗 干扰素 咪喹莫特
携带者
慢性HBV携带(耐受) ALT正常
第二十九章 抗病毒药物的临床应用
水解后
伐昔洛韦（前体药）
阿昔洛韦
• 阿昔洛韦为人工合成的鸟嘌呤核苷酸类似物。
• 被特异性胸苷激酶磷酸化，抑制疱疹病毒DNA多聚酶并掺入病毒DNA中，抑制病毒DNA合成。
• 对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型作用最强，对带状疱疹病毒的作用则较差，对EB病毒亦有一定作用，
对巨细胞病毒仅高浓度时具有抑制作用。
• 临床药理学（第6版）
• 临床药理学（第6版）
不良反应与防治
• 毒性大。 常见的不良反应有：
骨髓抑制作用，约40％的患者中性粒细胞减低。
中枢神经系统症状，如头痛、精神错乱，偶可引起昏迷、抽搐等，发生率约5％。
其他，如皮疹、药物热、肝功能异常、恶心、呕吐等。
• 临床药理学（第6版）
（四）膦甲酸钠（foscarnet，phosphonoformate，PFA）
• 临床药理学（第6版）
（四）抗病毒治疗疗程
治疗疗程根据患者情况而定: • HBeAg 阳性CHB：HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清转换后继续巩固治
疗至少3年。 • HBeAg 阴性CHB： HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限继续巩固治疗1年半。 • 肝硬化患者：需长期应用。 • 无论在治疗中还是治疗结束时都不宜减量给药 。
• 临床药理学（第6版）
三、直接抗病毒药物（directly acting antivirals, DAAs）
1. 以DAAs为基础的抗病毒方案包括1个DAA联合PR（聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林）， DAA联合利巴韦林，以及不同DAA联合或复合制剂。 2. 可以涵盖几乎所有类型的HCV现症感染者的治疗，尤其适用于PR治疗后复发或是对PR 应答不佳的患者。 3. 包括非结构蛋白（non-structural, NS）3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂和NS5A抑 制剂。