正确认识二甲双胍的禁忌症_张俊清

Chinese Journal of New Drugs 2011，20（21）2116中国新药杂志2011年第20卷第21期［作者简介］张俊清，女，教授，从事内分泌疾病诊治的临床和科研工作。

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·综述·正确认识二甲双胍的禁忌症张俊清（北京大学第一医院内分泌科，北京100034）［摘要］二甲双胍是有丰富的疗效和安全性循证医学依据的一类口服降糖药，被推荐为2型糖尿病的一线治疗药物和联合治疗的基础用药。

但其产品说明书中列举的不良反应和使用禁忌，使部分医生和患者对二甲双胍的使用存在顾虑。

文中论述了二甲双胍与胃肠道症状、乳酸酸中毒和肝肾功能异常的关系，旨在正确认识二甲双胍的禁忌证，使其合理使用，发挥其在2型糖尿病治疗中的作用。

［关键词］二甲双胍；药物不良反应；药物禁忌症［中图分类号］R977．15［文献标志码］B ［文章编号］1003－3734（2011）21－2116－03Correct understanding of the contraindications of metforminZHANG Jun-qing（Department of Endocrinology ，the First Hospital of Peking University ，Beijing 100034，China ）［Abstract ］Metformin is a widely used oral hypoglycemic agent ，and its efficacy and safety have been con-firmed by a large number of evidence-based studies．It is recommended as the first-line treatment and a basal drug in combination therapy of type 2diabetes．However ，its side effects and contraindications let doctors and patients worry about to use of it．This article focused on the gastrointestinal symptoms ，lactic acidosis ，liver and kidney functions related to the use of metformin in order to correctly understand the contraindications and rational use of metformin in the treatment of type 2diabetes．［Key words ］metformin ；adverse drug reaction ；drug contraindication 1二甲双胍在2型糖尿病治疗中的地位从20世纪50 60年代双胍类降糖药被开发并批准用于治疗糖尿病以来，二甲双胍已经在临床应用了50多年，在疗效和安全性方面积累了丰富的循证依据。

二甲双胍直接作用于葡萄糖的代谢过程，通过抑制肝糖异生，减少肝糖输出；通过促进葡萄糖的无氧酵解，增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性；还可以抑制肠道吸收葡萄糖。

因此，二甲双胍与其他口服降糖药物不同，能通过多种途经降低血糖，适用于2型糖尿病的各个阶段。

由于二甲双胍不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，单独应用不会引起低血糖。

1998年公布的UKPDS 结果首次肯定了二甲双胍可以降低肥胖2型糖尿病患者的大血管并发症发生风险［1］，使其在降糖外的临床获益被逐渐认识。

由于二甲双胍降糖疗效肯定，不增加体重，可以改善多种心血管危险因素，延缓动脉粥样硬化，特别是近年来不断开发的新的临床适应症和潜在获益，进一步巩固了其在2型糖尿病药物治疗中的地位，被各种2型糖尿病治疗指南或共识推荐为2型糖尿病患者的一线治疗药物以及药物联合治疗和胰岛素治疗的基础，除非患者有禁忌症或不能耐受。

2正确认识二甲双胍的不良反应和禁忌症尽管二甲双胍对2型糖尿病患者近期的血糖控制和远期的心血管保护都有着非常重要的作用，已被指南推荐为2型糖尿病的一线和基础用药，但由于其产品说明书中列举的不良反应和使用禁忌，使Chinese Journal of New Drugs 2011，20（21）2117中国新药杂志2011年第20卷第21期部分医生和患者仍然对二甲双胍的使用存在顾虑。

因此，如何正确认识二甲双胍的不良反应和禁忌症，掌握适应症，合理使用，充分发挥其在2型糖尿病治疗中的作用，具有重要的临床意义。

2．1二甲双胍与胃肠道症状胃胀、腹泻、恶心和腹部不适是二甲双胍的常见不良反应，文献报告可达20%以上，但一般反应轻微短暂，多在用药早期出现，具有自限性，因为严重胃肠道症状不能耐受而停药的患者比例小于5%。

对有胃肠道反应的患者，可以从小剂量开始使用，根据患者状况，逐渐增加剂量，多数患者随着用药时间延长，症状可以逐渐被耐受或消失。

二甲双胍日剂量在500 2000mg 范围内，降糖疗效呈现剂量依赖性，随剂量增加而疗效增强，但日剂量超过1000 2500mg 时，胃肠道反应并没有剂量依赖性，不会随着剂量的增加而增加［2］。

目前，临床应用的缓释和肠溶制剂也可以减少患者的胃肠道症状。

2．2二甲双胍与乳酸酸中毒由于另一种双胍类降糖药———苯乙双胍在使用过程中因出现乳酸酸中毒的严重不良反应而退市，因此，二甲双胍是否会引起乳酸酸中毒一直备受关注，COSMIC 研究［3］和Co-chrane 荟萃研究［4］最终解决了这个问题。

事实上，避开禁忌症，在有效治疗剂量范围内，二甲双胍引起乳酸酸中毒非常罕见。

COSMIC 研究是一个大样本随机平行研究，目的是与其他常用糖尿病治疗药物比较，揭示二甲双胍的安全性。

研究中所有入组患者排除了二甲双胍的相对和绝对禁忌症，且样本规模足以检测二甲双胍相关性酸中毒，结果显示二甲双胍的安全性与其他常用糖尿病治疗药物没有差异，尤其是治疗中没有出现乳酸酸中毒。

2006年最新发表的Cochrane 研究结果显示，乳酸酸中毒发生率在二甲双胍治疗组为6．3例/10万患者-年，而非二甲双胍治疗组为7．8例/10万患者-年。

美国1995年二甲双胍以前2型糖尿病乳酸酸中毒发生率为0．169例/1000患者-年［5］，而1995－1996年的发病率降为0．047例/1000患者-年［6］，1995－1997年为0．032例/1000患者-年［7］，提示苯乙双胍而非二甲双胍与乳酸浓度升高相关。

二甲双胍和苯乙双胍分子结构的差别导致两者理化特性差异，可能是两者引起乳酸酸中毒发生率不同的原因。

苯乙双胍为亲脂性，与细胞膜内部结合，亲和力高，且主要通过4-羟基化代谢清除，在约10%人群中，参与此代谢过程的酶存在不同的多态性，这种遗传差异和苯乙双胍的清除水平相关，导致其代谢清除难以预测，可能增加乳酸酸中毒危险。

二甲双胍为亲水性，与细胞膜表面结合，亲和力低，能快速被清除，对氧化磷酸化无影响，对血浆乳酸的影响极小。

此外，二甲双胍能增加乳酸的氧化，使乳酸转变成二氧化碳离开体内，因此不会造成严重的乳酸酸中毒，而使用苯乙双胍后乳酸的氧化并不增加，这也可能是其导致乳酸酸中毒发生率比二甲双胍高的一个原因［8］。

但是，临床上与全身性缺氧相关的情况，如心肺功能衰竭、急性心肌梗死、休克或肝功能异常，乳酸产生增加，可能诱发乳酸酸中毒，应禁忌使用二甲双胍。

肾功能异常（如慢性肾功能不全、继发于其他全身性疾病的肾功能异常或碘造影剂造成暂时性肾功能减退）的情况下，二甲双胍和乳酸的排泄减少，可使二甲双胍在血浆中积聚，超过有效药物浓度范围，导致乳酸水平升高，故应避免使用二甲双胍。

2．3二甲双胍与肾功能损伤肾脏是二甲双胍排泄的主要途径，服药12h 内，通过肾小球滤过及肾小管分泌，90%以原形从肾脏清除。

肾功能受损的患者使用二甲双胍可能导致药物在体内蓄积，增加乳酸酸中毒发生的风险，应作为二甲双胍的使用禁忌症。

2002年发表在欧洲内科学杂志的一项研究［9］显示，将393例使用二甲双胍并伴有轻度肾功能不全的2型糖尿病患者随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，一组停用二甲双胍，观察4年。

结果显示，继续使用二甲双胍组比停止使用组有降低血清肌酐和尿蛋白的趋势，但没有显著统计学差异。

由此证明，使用二甲双胍并不会导致肾脏损害恶化。

2009年发表在世界药物学杂志的另一项报告［10］，246例慢性肾脏受损的患者平均使用二甲双胍（1．0g ·d －1）1年，并不增加患者住院和死亡风险。

因此，对于无其他肾脏疾患或肾功能无损害的2型糖尿病患者，均可使用二甲双胍，但是对于基础存在肾脏功能受损的患者，使用二甲双胍时仍应慎重，以避免增加乳酸酸中毒风险。

2．4二甲双胍与肝功能二甲双胍通过胃肠道吸收进入血液循环后，几乎不与血浆蛋白结合，不经过肝脏代谢，在体内也不降解，直接作用于肝脏和肌肉，减少肝脏糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。

由此可见，二甲双胍无肝毒性，肝功能无损伤的患者在常规用药范围内服用，不会对肝功能造成损害。

2002年Chinese Journal of New Drugs 2011，20（21）2118中国新药杂志2011年第20卷第21期发表在Diabetes Care 上的一项研究显示［11］，219例肝功能轻度异常（ALT ≥1．0且＜2．5倍正常值上限）的2型糖尿病患者经过二甲双胍治疗后，约80%的患者ALT 下降，68%ALT 恢复正常。

非酒精性脂肪肝患者通常合并转氨酶升高，一个随机研究评价了二甲双胍对非酒精性脂肪肝患者的治疗效果［12］。

34例患者随机分为低脂低热量的单纯饮食控制组和饮食控制加二甲双胍850mg ，bid 治疗组，治疗6个月，有关代谢指标如血糖、BMI 、血胰岛素水平和血胆固醇水平两组都有明显改善，血浆C 肽和胰岛素抵抗指数只在二甲双胍加饮食控制组得到了明显改善。

观察期内两组患者AST 和ALT 都随治疗的时间延长而下降，但二甲双胍组下降的幅度更大（ALT ：P =0．003，AST ：P =0．0001）。

二甲双胍加饮食控制组在观察结束时ALT 和AST 达到正常的比例分别为59%和75%，而单纯饮食控制组仅分别为38%和26%。

可见，非酒精性脂肪肝患者合并转氨酶升高，不是使用二甲双胍的禁忌症。

酗酒和肝硬化特别是伴有脑病的患者，可能存在动脉低氧血症，增加乳酸酸中毒的发生风险，应禁忌使用二甲双胍。