盐酸艾司洛尔注射液的处方工艺研究
2023年盐酸艾司洛尔注射液行业市场调研报告
2023年盐酸艾司洛尔注射液行业市场调研报告
概述：
盐酸艾司洛尔是一种高效的镇痛剂，适用于各种手术的镇痛，临床应用广泛。
近年来，随着手术类型和手术难度的增加，对镇痛剂的需求量也在不断增加。
在此背景下，盐酸艾司洛尔注射液行业市场逐渐发展壮大。
本文将对该行业市场进行深入的调研分析。
一、市场需求
盐酸艾司洛尔注射液是一种常用的高效镇痛剂，适用于多种手术的镇痛，并可用于急救、疼痛症状缓解等方面。
随着手术技术的进步和手术类型的增加，对镇痛剂的需求量不断增加。
同时，各大医院和诊所对质量、效果可靠的镇痛剂的需求也在不断增加。
因此，盐酸艾司洛尔注射液的市场需求不断增加。
二、市场竞争
当前，盐酸艾司洛尔注射液的市场竞争十分激烈，主要企业有罗氏、拜耳、杭州中美等。
这些企业均在保证产品质量的同时，通过不断创新提高产品的竞争力。
例如，罗氏公司推出了盐酸艾司洛尔注射液乳腺癌晚期的适应症，拓展了产品的应用范围，提高了产品的市场竞争力。
三、市场价格
随着市场竞争的加剧，盐酸艾司洛尔注射液的价格也在不断下降。
当前，市场主流价格在10元左右/支，与竞争对手相比，价格相对较低。
四、市场前景
由于盐酸艾司洛尔注射液具有广泛的应用和市场需求，目前市场前景良好。
随着手术技术和手术难度的不断提高，对镇痛剂的需求量也在不断增加。
因此，预计在未来一段时间内，盐酸艾司洛尔注射液行业市场将继续保持稳定的增长态势。
综合来看，盐酸艾司洛尔注射液行业市场前景广阔，需求量不断增加，竞争激烈但价格合理。
对于企业来说，维护产品质量与创新将是获得市场优势的关键所在。
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
艾司洛尔
中华心血管病杂志2009，37（3）：195-209
静脉注射艾司洛尔治疗急性心肌梗死 并发急性心力衰竭的疗效及安全性
• 入组：11例AMI患者并发AHF, Killip Ⅱ- Ⅲ级， 在标准抗缺血、抗心力衰竭治疗（如静脉应用吗 啡、利尿剂、硝普钠、硝酸酯类药物欠佳），且 伴有血压和心率较基线水平升高的条件下，给予 静脉注射艾司洛尔。
2006 年“室性心律失常的诊疗和心源性猝死预防指南” （ACC/AHA/ESH）
爱络对特定室性心律失常的急性处理
• （1）静脉应用β受体阻滞剂治疗伴有冠心病或特 发性反复发作的单形VT（Ⅱa类推荐、证据水平C）
• (2)反复发作的多形性VT,尤其是 在怀疑或不排除 心肌缺血的情况下，静脉应用β受体阻滞剂有效 （Ⅰ类推荐，证据水平B）
中国心血管杂志，2012，17（2）：15-17
静脉注射艾司洛尔治疗急性心肌梗死 并发急性心力衰竭的疗效及安全性
中国心血管杂志，2012，17（2）：15-17
指南推荐
当急性心力衰竭因心肌缺血发作而 被诱发或加重时，尤其伴有血压高，心 率快时更应在积极控制心力衰竭的基础 上使用静脉β受体阻滞剂。 艾司洛尔起效快，方便调控，为首选 的静脉β受体阻滞剂。
2009年3月----ß 阻滞剂在心血管疾病应用专家共识 （中华医学会心血管病学分会）
艾司洛尔对抗交感风暴特殊作用
• 交感风暴-----24小时自发2次或2次以上的室速 或室颤,需要紧急治疗的临床症候群 • 静脉β受体阻滞剂是治疗交感风暴唯一有效药 物。 • 对于急性缺血所致的室性心律失常电风暴， 静脉β阻剂是联合应用静脉胺碘酮是合理的
规格：2ml:0.2g
盐酸艾司洛尔合成
盐酸艾司洛尔合成盐酸艾司洛尔（Escitalopram oxalate）是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），常用于治疗抑郁症和焦虑症。
它通过增加脑内5-羟色胺的浓度来改善患者的情绪和心理状态。
盐酸艾司洛尔的合成方法有多种，下面我将为大家介绍一种常见的合成路线。
合成盐酸艾司洛尔的第一步是合成艾司洛尔（Escitalopram）。
艾司洛尔是通过对氰基苯甲酸乙酯与（S）-环丙磷酸二甲酯进行反应得到的。
该反应需要通过催化剂的作用，如：碘化氢和氢氧化钠。
反应过程中，氰基苯甲酸乙酯与（S）-环丙磷酸二甲酯发生酯交换反应，生成艾司洛尔。
第二步，合成盐酸艾司洛尔的过程中，需要将艾司洛尔与盐酸反应，生成盐酸艾司洛尔。
这个步骤是通过将艾司洛尔溶解在氯化氢溶液中，在恒温搅拌下反应一段时间得到的。
反应结束后，通过过滤或结晶的方式得到盐酸艾司洛尔。
合成盐酸艾司洛尔的这个过程，需要控制反应条件和催化剂的使用量，以确保反应的高效性和产物的纯度。
此外，还需要对产物进行合适的分离和纯化处理，以得到高纯度的盐酸艾司洛尔。
盐酸艾司洛尔作为一种常用的抗抑郁药物，具有较好的疗效和安全性。
它的主要作用机制是通过增加脑内5-羟色胺的浓度来改善患者的情绪和心理状态。
它具有选择性作用于5-羟色胺再摄取通道，并减少5-羟色胺在神经突触中的再摄取，从而增加5-羟色胺的浓度。
这种增加的5-羟色胺能够调节神经系统的功能，改善患者的情绪和心理状态。
盐酸艾司洛尔在临床上广泛应用于治疗抑郁症和焦虑症。
它的治疗效果已经得到了广泛的验证和认可。
临床研究表明，盐酸艾司洛尔可以显著减轻抑郁症和焦虑症的症状，改善患者的生活质量。
同时，盐酸艾司洛尔还具有较好的耐受性和安全性，副作用相对较少。
盐酸艾司洛尔是一种常用的抗抑郁药物，通过增加脑内5-羟色胺浓度来改善患者的情绪和心理状态。
它的合成方法主要包括合成艾司洛尔和盐酸反应两个步骤。
合成过程需要控制反应条件和催化剂的使用量，以确保产物的纯度。
艾司洛尔
• 用法用量：成人先静脉注射负荷量(0.5mg/kg）
约1分钟，后静脉应用维持量，自
0.05mg/kg/min起，4分钟后若疗效理想继续维
持，疗效不佳可重复给予负荷量并将维持量以
0.05mg/kg/min幅度递增
体重 负荷量 维持 0.05 0.10 0.15 0.20 （kg） 0.5mg/kg 量 mg/kg/min mg/kg/min mg/kg/min mg/kg/mi n 40 2ml 12ml/h 24 ml/h 36 ml/h 48 ml/h 50 60 70 ≥80 2.5ml 3ml 3.5ml 4ml 15 ml/h 18 ml/h 21 ml/h 24 ml/h 30 ml/h 36 ml/h 42 ml/h 48 ml/h 45 ml/h 54 ml/h 63 ml/h 72 ml/h 60 ml/h 72 ml/h 84 ml/h 96 ml/h
爱
络
—盐酸艾司洛尔注射液
药理作用
• 一种高选择性β 1肾上腺素受体阻滞剂，主要 作用于心肌β 1受体：降低心率 • 40-100倍高剂量时，支气管及血管平滑肌β 2 受体才被抑制
药理特点
• 起效快：静脉注射1分钟起效
• 超短效：分布半衰期2分钟，消除半衰期9分钟，5
分钟内可达到稳态血药浓度
• 易控制：通过调整维持量的大小控制其作用强弱
• 安全性高：一旦出现不良反应，终止滴注后10分
钟，β 受体阻滞作用恢复50％，20分钟作用消失，
30分钟血流动力学效应恢复正常
临床应用
• 房颤，房扑时控制心室率 • 窦性心动过速 • 不稳定性心绞痛，急性心肌梗死的早期治疗 • 围手术期高血压或心动过速
用法用量
• 规格：2ml:200mg
盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度
审评四部审评七室赵慧玲摘要本文对现阶段盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度制定的现状及审评中存在的问题进行分析讨论，提出了一些建议。
关键词盐酸艾司洛尔注射剂；稳定性；有关物质；方法学验证；限度盐酸艾司洛尔是一种选择性肾上腺受体（心肌选择性）阻滞剂，适用于需要短期控制的室上性心动过速，手术中和手术后的心动过速和高血压。
盐酸艾司洛尔注射液在美国1986年12月已由FDA批准百特医疗用品公司产品上市。
到目前为止尚无进口产品。
国内在1996年批准齐鲁制药厂和山东省医药工业研究所制药厂的本品新药上市，质量标准于2003年转正。
在审评本品时发现：各申办人所提供的稳定性研究的结果不一致，部分品种在放置过程中无降解产物，故制定标准中未定入有关物质检查项；部分申办人的研究结果证明降解产物略有变化，故将此项检查订入质量标准，限度为1.0％或1.5％。
后续审评中发现申办人经HPLC方法研究、质量和稳定性对比，其有关物质质量达不到已批准上市的药品1.5％限度，分别要求限度放宽到2.0％、3.0％、4.0％或6.0％等。
由于杂质的检查方法和限度制定直接关系到药品质量与安全性，我们对盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度制定进行了回顾分析。
1 质量标准回顾1.1 原料药的质量标准由于历史原因，原料药的质量标准中，有关物质检查采用TLC方法，用于检查合成过程的工艺杂质及降解产物。
1.2 制剂的质量标准由于含量测定采用HPLC法，原料药控制了有关物质检查，制剂未定有关物质检查项，显然认为此制剂稳定，没有必要将有关物质检查项定入标准。
1.3 标准中存在的问题本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。
有文献报道，本品小水针的剂型采用最终灭菌后并不稳定，放置24个月后水解，降解产物可达8%。
由于历史原因未对其降解产物进行深入研究，造成我国批准的转正质量标准较低。
1.3.1 分析方法不当分析研究结果存在较大差距的原因，可能是分析方法不一致，而导致在稳定性研究时未能检测出肯定会产生的降解产物。
盐酸艾司洛尔注射液Esmolol-详细说明书与重点
盐酸艾司洛尔注射液Esmolol【成份】主要成份为盐酸艾司洛尔，化学名称：4-（3-异丙氨基-2-羟基丙氧基）苯丙酸甲酯盐酸盐。
化学结构式：分子式：C16H25NO4·HCl分子量：331.84辅料名称：2ml：0.2g：三水醋酸钠；95%乙醇；1.2-丙二醇；冰醋酸；注射用水。
10ml：0.1g：三水醋酸钠；冰醋酸；注射用水。
【性状】本品为无色或微带黄色的澄明液体。
【适应症】1.用于心房颤动、心房扑动时控制心室率。
2. 围手术期高血压。
3. 窦性心动过速。
【规格】2ml：0.2g；10ml：0.1g【用法用量】1．控制心房颤动、心房扑动时心室率成人先静脉注射负荷量：0.5mg/kg/min，约1分钟，随后静脉点滴维持量：自0.05mg/kg/min开始，4分钟后若疗效理想则继续维持，若疗效不佳可重复给予负荷量并将维持量以0.05mg/kg/min的幅度递增。
维持量最大可加至0.3mg/mg/kg/min，但0.2mg/kg/min以上的剂量未显示能带来明显的好处。
围手术期高血压或心动过速(1)即刻控制剂量为：1mg/kg30秒内静注，继续予0.15mg/kg/min静点，最大维持量为0.3mg/kg/min.(2)逐渐控制剂量同室上性心动过速治疗。
(3)治疗高血压的用量通常较治疗心律失常用量大。
【不良反应】大多数不良反应为轻度、一过性。
最重要的不良反应是低血压。
有报道使用艾司洛尔单纯控制心室率发生死亡。
1.发生率>1%的不良反应：注射时低血压(63%)，停止用药后持续低血压(80%)，无症状性低血压(25%)，症状性低血压(出汗、眩晕)(12%)，出汗伴低血压(10%)，注射部位反应包括炎症和不耐受(8%)，恶心(7%)，眩晕(3%)，嗜睡(3%)。
2.发生率为1%的不良反应：外周缺血，神志不清，头痛，易激惹，乏力，呕吐。
3.发生率<1%的不良反应：偏瘫，无力，抑郁，思维异常，焦虑，食欲缺乏，轻度头痛，癫痫发作，气管痉挛，打鼾，呼吸困难，鼻充血，干罗音，湿罗音，消化不良，便秘，口干，腹部不适，味觉倒错，注射部位水肿、红斑、皮肤褪色、烧灼感，血栓性静脉炎和外渗性皮肤坏死，尿潴留，语言障碍，视觉异常，肩胛中部疼痛，寒战，发热。
10盐酸艾司洛尔
【药物名称】盐酸艾司洛尔Esmolol Hydrochloride[国家基本药物]【药物类别】抗心律失常药【药物别名】Brevibloc【分子式成分】化学名:4-｛［3-［（1-甲基乙基）氨基］-2-羟基］丙氧基｝苯丙酸甲酯盐酸盐。
【制剂规格】注射液：10ml:0.1g、10ml:2.5g。
粉针剂：200 mg/2 ml。
【药理毒理】本品为超短效的选择性β1-受体阻滞剂，主要在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1-受体，具有减缓静息和运动心率，降低血压，降低心肌耗氧量的作用。
输注本品200～300 μg/(kg。
min)能明显减慢清醒动物和人的静息心率，降低血压。
对接受冠状动脉手术的患者，预防性使用本品，能明显降低插管及手术刺激所致的高血压、心动过速及心律失常。
动物实验证明艾司洛尔无内在拟交感活性，治疗剂量无明显的膜稳定作用。
本品在100～300 μg/(kg。
min)时，对轻至中度慢性阻塞性肺病不会引起明显的支气管痉挛，但在高于40～100倍剂量时，可抑制支气管及血管平滑肌的β2-受体，引起气道阻力的增加。
健康人静滴400 μg/(kg。
min)，2 h后达稳态血药浓度1.59 mg/L，表观分布容积为3.43 L/kg。
药物在体内迅速分布和消除，分布半衰期仅2 min，清除半衰期为9 min，其迅速起效及较短的半衰期对于临床状况不稳定的患者，可以在几分钟内达到预期的临床效果。
本品在血液中经红细胞中的脂酶作用，代谢成其酸性代谢物和甲醇，24 h末约73%～88%的代谢物由尿排出体外，原药仅占2%。
肾功能不全者，半衰期延长，血药浓度增高，本品的蛋白结合率为55%。
【药动学】在体内可迅速被红细胞内酯酶水解而失活，t1/2约9.2min，静脉给药6～10min作用最大。
【适应证】室上性心动过速、房颤、房扑。
也用于高血压。
【不良反应】常见低血压、心动过缓、多汗、眩晕、头痛、乏力、雷诺综合征等，尚可见恶心呕吐、皮疹以及支气管痉挛等。
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节湿度的办法来控制药物的释放度。
参 考 文 献 圉 ８ 湿 度 ．ｈ释放 度的 关 系 ２
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图 ９ 湿ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ度 －ｈ释 放 度 的关 系 ４
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１ ５ 湿 度 对 释 放 度 影 响 的研 究 将 湿 度 与 释 放 度 分 别 进 行 ． 零级模型 （ Ｑ＝ａ ｔ； ｇ ｃ 型 （ ＋ｂ）Ｈｉｕｈ模 Ｑ＝ａ ｔ ． ） 和 研 究 ， ＋ｂ‘ ５ 拟 ０ 用 Ｓ Ｃ ７将 实 验 数 据 进 行 处 理 。 湿 度 对 释 放 度 线 性 回归 。 Ｐ９ 做
盐 酸 艾 司 洛 尔 注 射 液 的 处 方 工 艺 研 究
奚伟 国， 贾红 圣 （ 苏省健 雄职 业技 术学院 化学 工程 系 太仓 ２ ５ １ ） 江 １ ４ １
摘要 ： 目的 研 究盐酸艾司洛 尔注射液的制备工 艺。 方 法 对 缓冲 剂和稳定 剂用量、Ｈ 值、 ｐ 活性 炭用量 等条件进 行 了筛选。结 果 加 入
２ 结’ 论
Ｉ ｃ 模型 （ ｌ ｈ ｉ
＋ｂ ‘ ｔｎ５ ）
益 肝 灵 缓 释 胶 囊 释 放 度 符 合 Ｈｉ ｃ ｇ ｈ模 型 。 湿 度 是 影 响 ｕ
益 肝 灵 缓 释 胶 囊 释 放 度 的重 要 因 素 ， 且 湿 度 与 释 放 度 之 间 并 存 在 回归 ， 度 的 变 化 会 引起 药 物 释 放 度 的变 化 ， 以 通 过 调 湿 可
ｙ ４６ ２ ∞ ｘ＋ － ． ３ １ ７３ ３
［］ 挺 ， ２陈 陈庆 华 ． 性 包 衣 技 术 ． 分 散 体 与 有 机 溶 液 包 衣 方 法 的 水 水 比较 ［］ 中 国 医 药工 业 杂 志 ，０ ０ ３ （ ） ７ Ｊ． ２ ０ 。１ １ ： ．
［］ Ｕ ． ｅ ｂ ｔ Ｄｒｇ Ｄ ｖ Ｉ ｄ Ｐ ａｍ． ９ ４ ２ （ ０ ： ２ ７ ３ Ｒ． Ｎ ｓ ｉ ． ｕ ｅ ．ｎ ． ｈ ｅ １ ９ ， ０ ２ ） ３ ０ ． ｔ
ｔ ｅ ｅ ｅ ｉ ｎ ， ｈ ａ ｉ ｆｂ ｆｅ ｎ ｔ ｂ ｌ ｅ ， Ｈ， ｈ ａ ｉ ｆａ ｔｖ ｔ ｄ ｃ ｒ ｏ ｌｔ ｅ ａ ａ ｉ ｅ ｓ ｌ ｔｏ ｎ ｖ ｌ ｈ ｘｐ ｒｍｅ ｔ ｔ ｅ ｒ ｔ ｏ ｕ ｆ ｒａ ｄ ｓａ ｉｉ ｒ ｐ ｔ ｅ ｒ ｔｏ ｏ ｃ ｉ ａ ｅ ｈａ ｃ ａ ｏ ｐｒ ｐ ｒ ｔｖ ｏ ｕ ｉ ｎ ｉ ｏ — ｏ ｚ ｕ ｅａ ｔ ｅ ｏ ｄ ｔｏ ｓ ｅ ｐ ｒｍｅ ｒ ｅｅ ｔ ｄ ｒ ｓ ｅ ｔｖ ｌ ＲＥＳ ｍ ｎｄ ｏ ｈ ｒ ｃ ｎ ｉｉｎ ｘ ｅ ｉ ｎｔｗｅ ｅ ｓ ｌｃ ｅ ｅ ｐ ｃ ｉ ｅｙ． ＵＬＴ Ｔｈ ｐ ｉ ａ ｏ ｉｉ ｎ ｒ ｓ ａ ｅ ｏ ｔｍ ｌｃ ｎｄ ｔｏ ｓ ｗｅ ｅ ｅ ｔｂ— ｌ ｈｅ ｓ ｆ ｌ ｗｓ： ｍｏｏ ｄ ｏ ｈｌｒｄ ０％ ， ｏ ｉ ｍ ｉ ｄ ｏ ｎ ｐ ｓ ａ ｅ ０． ｉ ｄ ａ ｏ ｌ ｓ ｏ Ｅｓ ｌｌｈｙ ｒ ｃ ｏ ｉ ｅ １ ｓ ｄ ｕ ｄ ｈｙ ｒ ｇｅ ｈｏ ｐｈ ｔ ７１％ ， ｉ ｄ ｕ ｈ ｄｒ ｇｅ ｏ — ｄ ｓ ｉ ｍ ｙ ｏ ｎ ｐｈ ｓ ｏ
［］ 玉 丽 ， 三 华 ， １宋 詹 白宏 灿 ． 酸 氟 桂 嗪 与 稚 体 外 系 症 状 （］．中 华 盐 Ｊ 中 西 医 杂 志 。０ ４ ５ １ ：８１ ． ２ ０ ， （） １ ．９
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Ｓ ｒ ｉ Ｐｈ ｒ ａ ｅ ｔｃｌ ｏ ｒ ａ Ｖｏ ２ Ｎｏ． ０２ １ ｔａｔ ａｍ ｃ ｕ ｉａ Ｊ ｕ ｎ ｌ １ ２ １ ０ ０
间呈 现 出 Ｈ ｇ ｃ ｉｕ ｈ模 型 。 从 图 像 上 可 以 看 出 随 着 湿 度 的增 大 ， 释 小 丸 的 释 放 度 缓
１ ％盐酸艾司洛 尔和 Ｏ ７ ％磷 酸二 氢钠， ． ％磷 酸氢二 钠， ． ０ ．１ １７ ０９％氧 化钠， ｐ 值在 ４ ５ ．． 入 ０ １ 调 Ｈ ． ～５ ５ 加 ． ％的活性 炭。 ０ ＂ 通蒸汽 灭 菌 １０２流 （
３ｒｎ ０ｉ ａ 。制剂质量符合药典有关注射剂的质量标准。结 论 本品制备工艺可靠， 于工业化生产， 适 质量可控。
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