第八章 主要组织相容性抗原
《免疫学》主要组织相容性抗原 ppt课件
河南工业大学生物工程学院生物技术系
2
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二、人类 HLA复合 体
HLA复合体：第六号染色体, 100余个基因座位，按其产物的 结构、分布与功能分为三群。
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因：包括HLA-A、-B、-C，其编码的抗原参与递呈 内源性抗原。
*2非．经HL典AI-类II类基基因因:包括HLA-E、-G、-F,其生物学功能尚不清楚。
（anchor residue）。
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２．参与T细胞限制性识别
３．MHC分子的其他生物学作用 * 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与对免疫应答的遗传控制
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医学的关系
(一) HLA与疾病的相关性 (三) HLA与同种器官移植
携带某一HLA型别的个 * 供、受者间组织相容性主 体对特定疾病表现为易 要取决于HLA型别相合程 感性或抗性的现象。 度。
第八章 主要组织相容性抗原
一、基本概念
* 组织相容性抗原/移植抗原：引起排斥反应的抗原，代表个体特异性的抗原。 * 主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。
* 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：
染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间 相互作用及诱导免疫应答。
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* 人类MHC → HLA复合体 → 编码HLA抗原; * 小鼠MHC → H-2复合体 → 编码H-2抗原;
概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原
医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
免疫学 第8章 MHC
共用基序 X-Y-X-X-X-X-X-X-V/I/L
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特定MHC凭借共用基序 选择性结合抗原肽，有一 定的专一性；不同MHC等位基因产物提呈同一抗原 分子不同表位-----不同个体应答程度不同 包容性：并非一对一；一种类型MHC识别带有共同 基序的片段。
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第四节 MHC的生物学功能
Байду номын сангаас
一、提呈抗原分子参与免疫应答 1. MHC限制性（MHC restriction） 2. 参与构成自身免疫性 （autoimmunity） 3. 疾病易感性 4.构成种群基因结构的异质性 二、参与固有免疫应答 1. 编码补体成分 2. 调节NK细胞活性 3. 参与炎症反应
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HLA系统基因命名
HLA-A*0103 *前为基因座位，后为等位基因 HLA-DRB1*1102 1102号等位基因
单元型：染色体上MHC不同基因座位 等位基因的特定组合。 HLA-DQA1*0501 AND HLADQB1*0201
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连锁不平衡：分属两个或两个以上基因 座位的等位基因，同时出现在一条染色 体上的几率高于随机出现的频率。 HLA-DRB1*0901 HLA-DQB1*0701 15.6% 21.9%
3
次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反应的一群抗原。
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概 述
一、MHC分子的发现：
二战期间，医学发展和战时创伤治疗需要引发 了对移植的大量研究。
小鼠移植排斥基因位点的发现 人移植排斥基因位点的发现 17号染色体 6号染色体
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8_主要组织相容性复合体
第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex)
▪概 念
➢ 主要组织相容性复合体的生物学功能并非主宰移植物排斥， 因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的；
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-E:
由重链(a链)和b2-m组成 , 表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层 细胞表面高表达； 是表达于NK细胞表面CD94/NKG2家族的专一性配体， 可抑制NK细胞对自身细胞的杀伤。
在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-G:
MHC 的生物学功能
* 经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞， 参与特异性免疫应答。
这是MHC主要的生物学功能。
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
MHC 的生物学功能
T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。
➢ CD4 Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽； ➢ CD8 CTL识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽； ➢ 形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的
▪ 主要参与调控固有免疫应答，或者参与抗原加工，不显示 或仅显示有限的多态性。
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
➢ MHCⅠ类基因及其产物
小鼠：第17号染色体的H-2----- K、D、L位点 --- 编码Ⅰ类分子的α链 人 ：第6染色体短臂6p21.31 ---- B、C、A三个座位 --- 编码Ⅰ类分子的α链
主要组织相容性抗原
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
是用抗体在人类白细胞表面鉴定出的主要组织相容性抗原。
HLA复合体（human leukocyte antigen complex）
是编码人类主要组织相容性抗原HLA的一组紧密连锁的基因 群。 位于人类第6号染色体上。
3、HLA Ⅲ 类基因
位于类和类基因区之间
补体（C2、C4、Bf）的基因 细胞因子（TNF-α、LT）基因 热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）基因 HLA Ⅲ类基因及非经典Ⅰ类和Ⅱ类基因统称为免疫应答相关基因。
《免疫学》——第八章 主要组织相容性抗原
二、小鼠H-2复合体
定器官移植排斥反应的抗原。
《免疫学》——第八章 主要组织相容性抗原
主要和次要组织相容性抗原
主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen） 是能构引起迅速而强烈的移植排斥反应的组织相容
性抗原。
次要组织相容性抗原 （minor histocompatibility antigen） 是能构引起缓慢而较弱的移植排斥反应的组织相容 性抗原。
《免疫学》Байду номын сангаас—第八章 主要组织相容性抗原
主要和次要组织相容性抗原
《免疫学》——第八章 主要组织相容性抗原
概述
20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在 不同染色体上的多个基因决定。其中第17染色体上的H-2基因是一基 因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主 要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。
第八章主要组织相容性复合体
TCR的共受体
辅助性T细胞
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
� 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合 和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证 与T细胞的作用。
� 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位， 再与不同的T细胞TCR结合。
� 两类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合 的肽也各有自己的特点。
Class II molecules
1/1
两端是开放的
13－17个氨基酸残 基 锚定残基沿肽全长 分布
连续地结合在结合 槽底部
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
MHCⅠ分子与肽段的相互作用
� 在MHCⅠ分子结 合的肽段内，某 个位点和羧基端 常有相同（或性 质相似）的氨基 酸（锚定残基） 。
� 锚定位：抗原肽 上能和MHC分子 抗原结合槽相互 作用的特定位点 。
� 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 � 概念区分：
� MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 � MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原
第二节 人类MHC分子的结构
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
� 1、MHCⅠ类分子的基本结构 � 含有两条多肽链： α链和β链 � α链(重链) � 有五个结构域: 1、 2、 3、
一、 人的MHC（HLA）基因结构
TNF-肿瘤坏死因子
二、 MHC的遗传特性
� MHC的单体型遗传 � MHC在一条染色体上的组合，称单体型。 � 单体型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系
列等位基因的特殊组合。 � MHC是以单体型遗传的。 � HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完
全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基 因不常连锁。
第八章主要组织相容性抗原
•Listing of HLA class II alleles
HLA-DR Serology
α-Chain
Alleles DRA*0101?102
HLA-DQ Serology
Alleles
DQA1*0101?105 DQA1*0201
HLA-DP Serology
Alleles
DPA1*0103?104 DPA1*0201?202
Question
n 请根据下列HLA表型结果, 写出父、母、 子各自的HLA的单元型和基因型;
HLA-B Serology B7 B8 B13 B14 B15 B18 B27 B35 B37 B38(16) B39(16) B40 B41 B42
Alleles B*0702?706 B*0801?803 B*1301?303 B*1401,1402 B*1501?531 B*1801?803 B*2701?710 B*3501?518 B*3701?702 B*3801?802 B*39011?909 B*40011?008 B*4101,4102 B*4201,4202
第八章主要组织相容性抗原
多态性(polymorphism)现象
n MHC的多态性（polymorphism）
•群 体
n 原因：
n 复等位基因（multiple alleles）
n 共显性（codominance）
n MHC的多基因性（polygenic）
•个 n MHC is composed of many genes.
(Histocompatibility Antigen) ■ 决定着组织相容性的抗原，代表了个体
组织的特异性。
第八章主要组织相容性抗原
第八章 MHC
HLA 基因第III区
Class II Class III Class I
DP DQ DR
C4B C4A Bf C2 HSP TNF
B
C
E
A
H
G F
主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体 C4、C2和B因子以及TNF- 和TNF-（淋巴毒素） 的基因等。
三、免疫功能相关基因
第二节
1.单体型遗传方式
DR
DRB3 DRB4 DRB5
第 II 区
DP
DPA1 DPB1
DQ
DQA1 DQB1
DM
DMA DMB
HLADM 链
第三节
MHC 分子的基本结构与组织分布 MHC 分子的基本结构
MHC-I
2 1
MHC- II
1 1 肽结合区
3
2m
2
2
IgSF 跨膜区 胞浆区
一、 MHC分子的基本结构
MHC- I
MHC- II
1- domain
Peptide-binding cleft
2 - domain
N
2-microglubulin
C
3 - domain
2、MHC-II类分子
链: 35 kDa 链：28 kDa
MHC-II类分子
肽结合区：1+ 1 ， 与抗原肽结合的部位，多态性区 域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和 亲和力） 免疫球蛋白样区： 2+ 2 ，与免疫球蛋白的恒定区有同源性 MHC-II类分子的2与CD4分子结合 跨膜区：将MHC-II类分子固定于细胞膜上。 胞浆区：与细胞内外信息传递有关。
B1*0101 杴 B1*1605 （已发现 527 余个复等位基因） B3*0101 杴 B1*0301 （已发现 23 个复等位基因） B4*0101 杴 B1*01011（已发现 5 个复等位基因） B5*0101 杴 B1*0203 （已发现 5 个复等位基因） A1*0103 杴 A1*0401 （已发现 23 个复等位基因） B1*0101 杴 B1*6501 （已发现 125 个复等位基因） A1*0101 杴 A1*0601 （已发现 34 个复等位基因） B1*0201 杴 B1*0611 （已发现 73 个复等位基因） （无多态性） （无多态性）
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第八章主要组织相容性抗原第一部分学习习题一、填空题1．人类MHC称为______，其编码产物称为_________；小鼠MHC 称为__________，其编码产物称为________2. HLA复合体位于人________上，______类基因集中于远离着丝点一端，_____类基因集中于近着丝点一端3．HLA复合体的特征：_______、________、_______________。
4．经典的HLA I类和 HLA II类基因编码的产物的主要功能是________。
二、多选题[A型题]1．将健康人的组织或器官来替代患者丧失功能的组织和器官，常常会发生排斥反应，此时HLA分子被认为是A.同种异型抗原B.异嗜性抗原C.异种抗原D.同种抗原E.改变的自身抗原2．与强直性脊柱炎密切相关的HLA分子是：A.HLA-A5B.HLA-B8C.HLA-B7D.HLA-B27E.HLA-DR33.关于MHC I类分子的叙述，下列哪项是正确的？A．MHC-I类分子的肽链均为MHC编码B．参与B淋巴细胞的发育C．为二条相同的重链和二条相同的轻链组成的四肽链结构D．参与外源性抗原的提呈E．HLA I分子由第六染色体短臂上HLA复合体编码4.关于MHC II 类分子的叙述，下列哪项不正确的？A.2条多肽链均为MHC编码B.人类的MHC-II类分子包括HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DPC.主要存在抗原提呈细胞的表面D.广泛分布于各种有核细胞表面E.HLA I分子由第六染色体短臂上HLA复合体编码5.移植抗原是：A.CD分子B.CKC.AMD.HLA分子E.Ig分子6．根据HLA单倍体遗传特征，同胞之间有一个单倍体相同的机率为A.10%B. 25%C.50%D.75%E. 100%根据HLA单倍体遗传特征，同胞之间有两个单倍体完全不同的机率为A.10%B. 25%C.50%A.D.75% E. 100%8.HLA单倍型是指：A.同一条染色体上HLA等位基因的组合B.在两条染色体上HLA等位基因的组合C.个体所有HLA表型的组合D.个体所有HLA表型的一半E.某一个体HLA分子的型别9.HLA的表型是指A. HLA基因在体细胞一条染色体的组合B. HLA基因在体细胞两条染色体的组合C. 一条染色体上的基因组合D. 两条染色体上的基因组合E. 某一个体HLA分子的型别10．HLA分子多态性部位是：A.肽结合区B. Ig样区C.跨膜区D.胞浆区E. 以上都不是11．MHC分子参与下列哪些细胞的分化过程？A.造血干细胞分化为淋巴干细胞B.淋巴干细胞分化为前T淋巴细胞C.前T 细胞分化为成熟T淋巴细胞D.成熟T淋巴细胞分化为记忆T淋巴细胞E.淋巴干细胞分化为B细胞12．亲代与子代间必然有一个HLA单倍型相同是因为A.单倍型遗传方式B.高度多态性现象C.连锁不平衡D.性连锁遗传E.等位基因同源染色体之间的交换13．HLA II类分子表达在：A.T淋巴细胞表面B.血管内皮细胞表面C.APC表面D.肝细胞表面E.上皮细胞表面14．为病人做器官移植HLA配型时，下列供者中哪个最合适？A.病人父母B. 病人妻子C.病人同胞兄弟姐妹D.病人子女E. 病人同卵双生同胞兄弟姐妹15．静止T淋巴细胞表达哪类MHC分子？A.只表达MHC I类分子B.只表达MHC II类分子C.同时表达MHC I、 II 类分子D.同时表达MHC II 、 III 类分子E.同时表达MHC I、 III 类分子16．活化的人T淋巴细胞表达哪类MHC分子？A.只表达MHC I类分子B.只表达MHC II类分子C.同时表达MHC I、 II 类分子D.同时表达MHC II 、 III 类分子E.同时表达MHC I、 III 类分子17. MHC分子被T细胞的TCR识别的部位在：A.肽结合区B. Ig样区C.跨膜区D.胞浆区E. 胞膜外区18．MHC分子与抗原肽结合的部位在：A.多态性区B. 非多态性区C.跨膜区D.胞浆区E. 胞膜外区19．MHC是指:A.染色体上编码组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群B.染色体上编码次要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群C.染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群D.染色体上编码移植抗原的一组紧密连锁基因群E.染色体上一组基因群20．下列哪种疾病与HLA分子无关？A.强直性脊柱炎B. 多发性硬化病C.类风湿性关节炎D.血友病E. I型糖尿病21.下列哪项不是HLA复合体基因编码的产物？A.MHC I类分子的α链B.MHC I类分子的β链C．MHC II类分子的β链 D.MHC II类分子的α链E. C2、C4 、TNF[B型题]A. HLA-A、HLA-B、HLA-C基因座位B. HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR基因座位C. C2、C4、Bf基因座位D. HLA-A、HLA-B基因座位E. HLA-DP、HLA-DQ基因座位1．编码HLA I类分子的基因座位2．编码HLA II类分子的基因座位3．编码HLA III 类分子的基因座位A. MHC-I类分子B. MHC- II 类分子C. MHC- III 类分子D. TCRE. BCR4.与CD4分子结合的配体是5.与CD8分子结合的配体是A. 淋巴细胞B. 血小板C. B淋巴细胞、巨噬细胞D. 成熟的红细胞E. NK细胞6.通常不表达HLA I 、II类抗原的细胞是7.表达丰富的HLA II类分子的细胞是A.HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代B.群体中基因座位上存在众多的复等位基因C．HLA各基因并非随机性地组成单倍型A．HLA基因在同一染色体上的组合E. 某一个体HLA分子特异性型别8.连锁不平衡是指9.HLA高度多态性是指10.单倍型遗传方式是[C型题]A.MHC限制性识别B. 呈递抗原C.两者均有D. 两者均否1．MHC I类分子参与2．MHC II类分子参与A.HLA I类分子α1α2区B. HLA II类分子α1β1片区C.两者均是D. 两者均否3．与抗原肽结合的部位4．与CD4分子结合的部位5．与CD8分子结合的部位[X型题]HLA具有高度多态性，其原因是A. HLA基因为单倍型遗传B. 复等位基因C. HLA基因均为共显性D. HLA连锁不平衡E. HLA分子间有共同抗原MHC分子的功能表现有A. 参与抗原的处理和呈递B. 约束免疫细胞间相互作用C. 参与对免疫应答的遗传控制D. 参与对T细胞的成熟和分化E. 诱导自身混合淋巴细胞反应经典HLA-I类分子表达在哪些细胞表面？A. 所有有核细胞表面B. 血小板C. 网织红细胞D. 成熟滋养层细胞E. 神经细胞HLA II类分子表达在哪些细胞表面？A. 静止T细胞B. B淋巴细胞C. 巨噬细胞D. 树突状细胞E. 活化的Th细胞HLA复合体的遗传特征是：A. 单倍型遗传B. 性连锁遗传C. 高度多态性D. 连锁不平衡E. 同源染色体交换6．可溶性HLA I、II类分子可出现在下列哪些体液中A. 血液B. 精液C. 尿液D. 唾液E. 乳汁7．关于HLA复合体的叙述，下列哪些是正确的?A.位于人的第六号染色体短臂上B.HLA I、II类基因编码的产物又称为移植抗原C. 免疫应答基因位于HLA复合体内D. 与免疫应答、免疫调节密切相关E. 为一群紧密连锁的基因三、名词解释：1．MHC复合体2．HLA抗原四、问答题1．何为HLA基因复合体的多基因性和多态性？试述其生物学意义。
2．比较HLA I类和HLA II类分子在结构、组织分布和与提呈抗原肽的方面的特点。
3．试述MHC的主要生物学功能及其与临床医学的关系。
第二部分：参考答案一、填空题1．HLA复合体 HLA抗原 H-2复合体 H-2抗原2. 第六染色体的短臂 HLA- I HLA- II3．多基因性高度多态性单元型遗传和连锁不平衡4．提呈抗原二、多选题[A型题]1 A，2 D，3 E，4 D，5 D，6 C，7 B，8 A，9 E，10 A，11 C，12 A，13 C，14 E，15 A，16 C，17 A，18 A，19 C，20 D，21 B[B型题]1 A，2 B，3 C，4 B，5 B，6 D，7 C，8 C，9 B，10 A1 C，2 C，3 C，4 D，5 D[X型题]1 BC，2 ABCDE，3 ABC，4 BCDE，5 ACD，6 ABCDE，7 ABCDE三、名词解释（见网络可见内容）四、问答题1． HLA复合体的多基因性是指HLA复合体中，结构和功能相似的基因座有多个。
多态性是指随机婚配的群体中,同一基因座位上有众多的等位基因，可编码二种以上产物。
HLA复合体是目前已知人类基因组中最复杂的多态性系统。
因为HLA复合体中基因座位众多，每一基因座均有众多复等位基因,•各座位等位基因随机组合,导致HLA基因型的极端复杂性和表型的极端多样性。
人是二倍体生物，HLA复合体中的等位基因均为共显性，从而增加了HLA表型多样性。
HLA表型的多样性一方面有利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的生存，因为MHC的主要生物学功能是提呈抗原，启动特异性免疫应答，其多样性赋予群体（多态性）和个体（多基因性）提呈抗原的多样性。
另一方面在群体中难以寻找到HLA型别完全一致的个体,可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。
2．HLA I类和HLA II类分子在结构、组织分布和提呈抗原方面的比较：3．MHC的主要生物学功能是抗原提呈。
MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽，形成MHC分子-抗原肽复合物，以MHC限制性的方式供T细胞识别，启动特异性免疫应答。
其中MHC-I类分子提呈的抗原肽由CD8+T细胞识别，MHC-II类分子提呈的抗原肽由CD4+T细胞识别。
另外由于MHC分子的多样性，与抗原提呈相关的功能还表现在以下几个方面：（1）MHC分子参与TCR库的发育和成熟, 决定特定抗原肽是否被提呈及提呈的效率,从而决定个体对特定抗原是否应答及应答的强度。
（2）MHC分子决定个体的组织相容性。
（3）MHC分子参与群体水平的免疫调节。
MHC与临床医学有着密切的关系，主要表现以下在四个方面：(1)HLA与疾病的关联，即携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象，如携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎；（2）HLA抗原表达异常与疾病有关，如多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如，而自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。
(3)器官移植时，供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度，从而决定移植排斥反应的发生与否或发生的强度；(4)HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。