髓母细胞瘤4种分子亚型及针对性治疗
髓母细胞瘤的分子亚型分型
髓母细胞瘤的分子亚型分型髓母细胞瘤（medulloblastoma）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，为主要发生在小脑的原始神经外胚叶肿瘤。
目前的手术治疗结合放化疗的联合治疗策略使患者的总体5年生存率已达到50%以上。
尽管如此，由于大剂量放疗等给患儿带来的智力上的损伤严重影响到患儿及其家庭的生活质量，靶向治疗和个体化治疗已成为髓母细胞瘤研究领域最受关注的方向。
2007年WHO《中枢神经系统肿瘤分类》中髓母细胞瘤与形态学上相似的非典型畸胎瘤样横纹肌样肿瘤和中枢神经系统原始外胚叶肿瘤均属于WHO分类中Ⅳ级的胚胎性肿瘤。
髓母细胞瘤在临床表现方面显示出明显的异质性，这为治疗策略的选择带来了很大的挑战。
除经典型髓母细胞瘤之外，髓母细胞瘤的4种组织学亚型分别为促结缔组织增生/结节型（desmoplastic/nodular medulloblastoma）、弥散结节型（medulloblastomawith extensive nodularity）、间变型（anaplastic medulloblastoma）和大细胞型（largecell medulloblastoma）。
随着分子生物学技术的开展，根据表达谱的不同，髓母细胞瘤进一步被分为不同的分子亚型，各亚型在细胞遗传学、流行病学以及临床预后等方面均表现出截然不同的特点，且与组织学类型存在着错综复杂的关联。
目前公认的髓母细胞瘤的分子亚型主要有4型：Wnt型（Wntsubgroup）、Shh型（Sonic HedgehogSubgroup）、3型（group 3）和4型（group4）。
关于髓母细胞瘤分子分型的进一步深入探讨对于髓母细胞瘤发病机制的研究、临床试验的开展、靶向治疗药物的研发以及临床个体化治疗方案的改进都有重要意义，从而最终达到既提高重症患儿的生存率又改善预后好的患者组的生存质量的目的。
本文即围绕髓母细胞瘤分子亚型的研究进展做一综述。
髓母细胞瘤的分子亚型及其与组织学亚型的相关性（一）Wnt型髓母细胞瘤：目前已知的 Wnt型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例数的11%。
髓母细胞瘤晚期治疗方案
摘要髓母细胞瘤是一种起源于小脑的恶性肿瘤，好发于儿童和青少年。
晚期髓母细胞瘤的治疗相对复杂，需要综合考虑患者的病情、年龄、身体状况等因素。
本文旨在探讨晚期髓母细胞瘤的治疗方案，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及综合治疗等，以期为临床医生和患者提供参考。
一、概述髓母细胞瘤是一种高度恶性的神经上皮性肿瘤，起源于小脑上皮细胞。
晚期髓母细胞瘤是指肿瘤已侵犯周围组织，出现转移或广泛扩散的病情。
晚期髓母细胞瘤的治疗目标是缓解症状、延长生存期、提高生活质量。
二、治疗方案1. 手术治疗手术是治疗晚期髓母细胞瘤的重要手段，主要目的是尽可能多地切除肿瘤组织，减少肿瘤负荷。
手术方式包括：（1）全脑全脊髓切除术：适用于肿瘤侵犯广泛，且有脑脊液转移的患者。
（2）局部切除术：适用于肿瘤局限于某一区域，且无明显脑脊液转移的患者。
2. 放疗治疗放疗是治疗晚期髓母细胞瘤的重要手段之一，具有以下作用：（1）局部控制肿瘤：放疗可以杀死肿瘤细胞，减少肿瘤负荷。
（2）预防复发：放疗可以预防肿瘤复发，延长生存期。
（3）减轻症状：放疗可以减轻肿瘤引起的症状，提高生活质量。
放疗方式包括：（1）全脑放疗：适用于肿瘤侵犯广泛，且有脑脊液转移的患者。
（2）局部放疗：适用于肿瘤局限于某一区域，且无明显脑脊液转移的患者。
3. 化疗治疗化疗是治疗晚期髓母细胞瘤的重要手段，具有以下作用：（1）全身治疗：化疗药物可以杀灭全身范围内的肿瘤细胞，降低肿瘤负荷。
（2）延长生存期：化疗可以延长患者的生存期。
（3）改善症状：化疗可以改善患者的症状，提高生活质量。
化疗方案包括：（1）标准化疗方案：如VAC（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺）方案。
（2）新辅助化疗：在手术前进行化疗，以缩小肿瘤体积，提高手术切除率。
（3）辅助化疗：在手术后进行化疗，预防肿瘤复发。
4. 靶向治疗靶向治疗是近年来兴起的治疗手段，通过针对肿瘤细胞特有的分子靶点，抑制肿瘤生长和扩散。
目前，针对髓母细胞瘤的靶向治疗主要包括：（1）EGFR抑制剂：如吉非替尼、厄洛替尼等。
髓母细胞瘤
髓母细胞瘤髓母细胞瘤是最常见的中枢神经系统（CNS）胚胎肿瘤和最常见的高级儿童肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的15-20％。
它们通常存在于3至8岁的儿童中，男性的发病率较高。
髓母细胞瘤通常发生在大脑的一部分，称为后颅窝，有时可能通过脑周围的脑脊液（CSF）扩散到大脑或脊髓的其他部位。
它们最常见于小脑，即控制协调和平衡的后颅窝区域。
由于这些肿瘤的位置，它们可能阻塞脑脊液的流动，导致称为脑积水的病症，这会增加颅骨内的压力。
髓母细胞瘤有哪些症状？髓母细胞瘤的体征和症状通常是由大脑压力增加引起的。
症状可能包括：突然发作头痛，特别是在早晨恶心和/或呕吐感觉非常累失去平衡和协调可能导致行走困难异常的眼球运动眼后部视盘肿胀引起的视力模糊（papilloedema）在某些情况下，肿瘤会扩散到脊髓，引起另一组症状，例如背痛，无法控制肠和膀胱以及行走困难。
髓母细胞瘤有哪些治疗方法？德国汉诺威神经外科研究所Bertalanffy博士表示：诊断为髓母细胞瘤的儿童的初始治疗是手术。
但是，如果您的孩子的肿瘤导致脑脊液积聚，外科医生可能首先需要进行紧急手术以将液体流转移到腹部，以减轻压力。
有不同的方法可以做到这一点，从插入一个小的临时排水管，一个更永久的分流器，在大脑底部打一个洞（也称为脑室造口术）。
如果插入分流器，它可能在手术后留在原位以防止将来积聚液体。
如果您的孩子接受脑积水治疗，他们将需要进行第二次手术以切除肿瘤。
为了尽可能多地移除您孩子的肿瘤，神经外科医生需要更多地接触您孩子的大脑。
在手术过程中，将从您孩子的头骨上取下“骨瓣”。
这种类型的手术称为“开颅手术”。
手术后，放疗通常用于破坏任何剩余的肿瘤细胞。
它通常被赋予整个大脑和脊髓，因为这种肿瘤类型可能通过CSF传播到脊髓。
但是，如果孩子年龄在3岁以下，则可以避免全脑放疗。
由于他们的大脑仍在发育，他们对放射治疗的长期副作用持开放态度。
对于三岁以下儿童，可以使用高剂量化疗来延迟或消除对放疗的需要。
髓母细胞瘤
2016年WHO髓母细胞瘤病理分型和分子分型
病理分型 ① 经典型（Classic） ②促纤维增生型或结节型（Desmoplastic / nodular， DN） ③ 广 泛 结 节 型 （ Medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN） ④ 大细胞型或间变型（Large cell/anaplastic，LC/A） ⑤未另行命名的分型（Not otherwise specified，NOS）
儿童髓母细胞瘤的诊治新进展
吕胜青 （教 授）
第三军医大学新ห้องสมุดไป่ตู้医院神经外科
概况
2007版WHO肿瘤分类标准
髓母细胞瘤(medulloblastoma, MB) 是一种常见的儿童颅内肿 瘤，占儿童颅内肿瘤第二位 (18-20%) ， 偶 见 于 成 年 患 者 。 2007版《世界卫生组织中枢神 经系统肿瘤分类标准》将其定 义为WHO IV级，是一种常见、 高度恶性、呈浸润性生长的儿 童颅内肿瘤，好发于后颅窝中 线 部 位 ， 75% 以 上 的 患 者 起 源 于小脑蚓部，并容易通过脑脊 液循环通路播散。
WNT：wnt / wingless， SHH：Sonic Hedgehog
多层玫瑰花环样-伴有C19MC染色体改变的胚胎来源肿瘤
(Embryonal tumor with multilayered rosettes, C19MC-altered, ETMR)
在病理形态学上与髓母细胞瘤类似，常见于幕上，儿童或青少年高发， 既 往 称 之 为 ： 原 始 神 经 上 皮 来 源 肿 瘤 (primitive neuroectodermal tumor, PNET)，主要由未分化和低分化的神经上皮肿瘤构成，可有未分 化成熟的神经元、星形细胞和室管膜细胞成分，或者相互混杂；主要表 现为颅内压增高和肿瘤局部压迫产生的局灶性症状，WHO IV级。2016 年《WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（修订版）》中已取消该类肿瘤的 命名，修订为现名。其病理亚型有：髓上皮瘤(medulloepithelioma)、 中枢神经系统神经母细胞瘤(CNS neuroblastoma)、中枢神经系统节细 胞神经母细胞瘤(CNS ganglioneuroblastoma)、未另行命名的中枢神 经系统胚胎源性肿瘤(CNS embryonal tumor, NOS)以及非典型畸胎瘤/ 横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)。其分子病理学 特点主要是染色体19q13.42位点的改变，表现为扩增或融合。
髓母细胞瘤组织学分型
髓母细胞瘤组织学分型
髓母细胞瘤组织学分型分为以下几种：
1. WNT亚型：即出现WNT通路过度表达的髓母细胞瘤亚型。
是最罕见的亚型，约占总数的10%，但具有最佳的临床预后预测，5年总生存率可达95%。
这个分子亚群主要与经典组织型髓母细胞瘤相关，很少见于大细胞/间变性组织型髓母细胞瘤。
即使是间变型髓母细胞瘤如伴有这种分子分型特点，它们也有很好的预后。
WNT型多发生在3岁以上的儿童或青少年，特征性分子机制为WNT信号通路的激活，WNT 信号通路通过β-catenin的表达作为转导增强子。
在85-90%的病例中，WNT信号通路激活由CTNNB1第3外显子激活的体细胞突变导致β-catenin的过度表达所致。
2. SHH亚型：SHH亚型占所有髓母细胞瘤的30%，预后中等，5年总生存率为70%。
促结缔组织/结节组织学类型与SHH亚型之间有很强的联系。
绝大多数促结缔组织/结节型病例属于SHH亚型。
3. 促结缔组织增生/小结节亚型：这类肿瘤主要发生于小脑半球的髓母细胞瘤，通常伴有广泛的结节性生长。
4. 间变性髓母细胞瘤：具有上述分子特征的髓母细胞瘤，通常伴有间变性组织学特征。
5. 大细胞髓母细胞瘤：这是髓母细胞瘤的一种较少见
的类型，具有大细胞的特点。
小儿髓母细胞瘤综合治疗病例
长春新碱联合方案，或者顺铂，环磷酰胺，长春新碱联合用药 方案。
患者因年纪刚到3岁，家属不同意术后放 Nhomakorabea疗化疗等系统治疗。
术后两个月迅速复发
2014年1月9日（术后两月）患者复查头部CT提示：结 合本院2013-11-14头CT：第四脑室旁可见类圆形高密 度影较前增大。考虑肿瘤复发。
中国医科大学附属盛京医院肿瘤科 蔡炜嵩 张振勇
病例概况
患儿，安*，男，5.5岁 患儿于2013年11月2日（3岁）因“恶心呕吐半月，加
重4天，伴有头痛及走路不稳”来我院急诊。以“第四 脑室占位病变”收入院，在我院第二神经外科行第四 脑室部位肿瘤切除术 术后病理：髓母细胞瘤。
2013-11-04
2015年12月末患儿出现反复进食后呕吐，伴头部不适， 复查头部磁共振显示未见明显疾病进展。
2015-12-31
2015-12-31
2015-12-31
替莫唑胺化疗
2016-01-07、2016-02-04开始行替莫唑胺化疗2周期， 具体：100mg QD po D1-5。后患儿临床症状明显缓解， 2016年3月复查头部磁共振提示病情稳定。
这五个病理亚型的临床意义只是相对而言，不能绝对化， 其准确程度不如分子分型。
髓母细胞瘤有4个分子分型
1、WNT, 2、SHH， 3、第三组（Group3） 4、第四组（Group4）
预后比较好的是WNT型，5年生存率超过90%，而SHH亚 型其次，5年生存率也可达到65-80%，Group3亚型5年生存率为 20-30%，这一 亚型具有很多分子或病理特征。如原癌基因MYC 变异，组织病理LCA型，以及常见转移等。分为两个亚组，C1 和C5，预后差的主要是C1亚组，其特征是伴有MYC的频繁扩增 和临床上明显的肿瘤转移。与Group3相比， Group4的临床特 征学者们还知之甚少，具有临床异质性，目前认为卵泡抑素类 似物5（follistatin-like5，FSTL5）可以作为Group4的一个标记 物。
儿童髓母细胞瘤放疗进展
后中等。
6、预后分型
加利福尼亚大学旧金山系统---高、低危两组:
低危组：年龄＞3岁；术后局部残存肿瘤＜1.5cm3；
病变局限于后颅窝无远处转移。
高危组：年龄＜3岁；术后局部残存肿瘤＞1.5cm3；
Chang分期为M1-4。
概述
7、临床表现：
⑴颅内压增高：相关的症状如头痛、恶心、 呕吐、视物模糊。
⑵共济失调：肿瘤压迫小脑所致的平衡功 能障碍，如步态不稳。
概述
8、影像表现：
CT：后颅窝/四脑室顶中线实性肿瘤
概述
9、影像表现：
MRI：后颅窝/四脑室顶中线实性肿瘤
长T1和T2像，T1加权肿瘤呈低密度，T2加权为轻度高信号，肿瘤增强明显。
术后放疗时间
术后延迟放疗不影响预后
29例＜3岁的高危组髓母细胞瘤患儿，术后先行全身诱导化疗，3岁后或复 发时再行全中枢照射。
结果：经典型、远处转移和男性为PFS和OS的独立危险因素。
肉眼全切 部分切除 促纤维增生/广泛 结节 经典型
10年PFS 52.9%±12.1% 55.6%±16.6% 88.9%±10.5%
概述
5、分子分型：
• WNT型：约占10%，多见于年长的儿童，病理分型多为经典型，极少出现转
移，预后最好；
• SHH型：可见于婴儿和低龄儿童及成人。多为促纤维增生型和广泛结节型,
大部分患者发现时没有转移，预后较好。
• Group3型：多见于婴儿和儿童，男性多于女性。多为经典型，也有大细
胞型和间变型。多数在诊断时已发生转移，预后最差。
存活率 疾病相关存活率 无进展生存率 局控率
髓母细胞瘤的分子分型及预后进展
临床 与 实验病理 学杂志 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１８ Ｆｅｂ；３４（２）
·ｌ—２—８ ９：１０ 网络 出版 地 址 ：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅ ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉＬ／３４．１０７３．Ｒ．２０１８０２０８．０９０９．０１５．ｈｔｍｌ
随着分 子生 物学的发展 ，基 于高通量 的基 因测序 、基 因 表达谱及基 因拷 贝数异 常 的分 析 ，ＷＨＯ（２０１６）中枢神 经 系 统肿瘤分类 将 髓母 细胞 瘤 分 为 ４个 不 同 的亚 群 （Ｗｎｔ型 、 ＳＨＨ型 、３型 、４型 ），每个亚型都有独 特的流行 病学 、分子生 物学及 预后 特征 口 ＇”］。 １．１ ＳＨＨ 亚 型 １．１．１ 基 本特 征 ＳＨＨ 亚组 占所有 髓 母 细 胞 瘤 患者 的 ２８％ ［１ 婴儿和 成年 人 多见 ］，组 织 学分 类 可 以是来 自
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髓母细胞瘤4种分子亚型及针对性治疗
髓母细胞瘤（MB）是儿童中最常见的恶性脑组织肿瘤，是主要发生于小脑的原始神经外胚叶恶性脑肿瘤。
约占儿童原发性脑肿瘤的20%。
是中枢神经系统恶性程度极高的神经上皮性肿瘤之一。
好发于10岁以下的儿童，由于肿瘤生长迅速，加之婴幼儿颅内高压症状不甚典型，容易造成误诊。
髓母细胞瘤分为 4 种亚型：
1、经典型髓母细胞瘤
2、促纤维增生/结节型髓母细胞瘤
3、髓母细胞瘤伴广泛结节
4、间变性髓母细胞瘤/大细胞型髓母细胞瘤。
髓母细胞瘤的分子分型主要有4个型：Wtn型（Wntsubgrooup）、Shh 型（ SonicHedgehogsu）、3 型（group3）和 4 型（group4）。
在这些亚组中，WNT 患者预后良好，3组患者预后不良。
此外，亚组特异性选择性剪接进一步证实了不同亚组的存在，并突出了亚组之间的转录异质性。
根据基因组分析，每一个MB 亚群是一个独特的肿瘤实体，因此携带其自身的分子，以及临床病理特征。
MB亚组的生存率、复发风险和对标准多模式治疗有良好反应的可能性各不相同，这些
多模式治疗包括最大程度的安全切除、化疗，还包括头颅放射治疗（对于3岁以上的患者）。
将MB患者分为平均和高危组的标准风险分层考虑了患者的年龄、诊断时是否存在弥散性疾病以及术后残留肿瘤的大小。
儿童髓母细胞瘤的临床表现
1、头痛
2、恶心
3、呕吐
4、肢体协调性差、步态不稳
5、肌肉僵硬
6、眼球震颤
儿童髓母细胞瘤病因
近来的研究认为髓母细胞瘤由原始神经干细胞演化而成，此类细胞有向神
经元及神经胶质细胞等多种细胞分化的潜能，属原始神经外胚叶肿瘤(PNETs)是一种神经母细胞瘤，其位于后颅窝者又专称为髓母细胞瘤。
后颅窝中线处的髓母细胞瘤来源于后髓帆中向外颗粒层分化的室管膜增殖中心的原始细胞，这些细胞可能在出生后数年仍然存在而偏于一侧生长的髓母细胞瘤则发生于小脑皮质的胚胎颗粒层这层细胞位于软膜下小脑分子层表层此层细胞在正常情况下于出生后1年内消失，这可能是髓母细胞瘤多见于儿童的原因之一。
有人认为在大龄儿童及成人肿瘤主要来源于前者，而小龄儿童髓母细胞瘤则来源于后者。
儿童髓母细胞瘤诊断（主要通过患者病史及查体结果及以下辅助检查下诊断）
1、CT扫描：典型一般直径大于3.5cm，位于后颅窝中线小脑蚓部。
累
及上蚓部的肿瘤延伸到小脑幕切迹之上。
CT平扫肿瘤多呈均匀一致的高
或等密度病灶，边界较清楚。
增强检查呈均匀一致强化。
2、MRI检查：的实质部分表现为长T1和长T2，信号强度上的特点不突出，正中矢状扫描图对诊断尤为重要，髓母细胞瘤一般信号强度均匀，发生坏死或囊变时，内部可见到比肿瘤更长T1、更长T2的病灶区。
3、脑脊液检查：除压力增高外，蛋白量及白细胞数可增多。
容易查见瘤细胞。
4、头颅X片：大多数颅内压增高征，在儿童可有骨缝分离、头颅增大、骨质变薄等。
肿瘤发生钙化者及罕见。
5、其他：脑血管造影、脑室造影等。
儿童髓母细胞瘤最新前沿治疗
“髓母细胞瘤患者在他们医疗机构接受治疗的患者总群众，过去的历史数据显示（1980-1990），低风险组患者5年生存率大概为70%，高风险5年生存率大概为40%。
”——加拿大多伦多儿童医院的神经外科主任、世界神经外科学院前院长James T Rutka教授指出。
目前在多伦多大学附属儿童医院（世界著名的儿童医院，加拿大六大自立儿童医院之一，加拿大最大的集治疗、科研和教学为一体的儿童医院之一，在北美排名前三），低风险组患者5年生存率高于80%，高风险5年生存率高于60%。
但前提是要做到：
1、最大安全的外科手术切除率
2、放射治疗（减少头颅照射，避免照射3岁以下儿童）
3、化疗（活性药物、自体干细胞移植、新药物）
手术治疗
对于有显著的病人，应先解除，可作肿瘤切除或脑脊液分流手术，手术尽量切除肿瘤，有人则认为广泛切除肿瘤易导致肿瘤播放，主张只切除部分肿瘤，打通第四脑室即可。
James T Rutka 教授的团队则指出，手术切除率越高，愈后也越好，但前提要做到准确的诊断（包括最新的全套基因检测，得出准确的分子基因型及亚型）。
手术可用枕部正中切口，打开后颅窝骨质后，可见小脑蚓部膨隆增宽，或可在枕大池中见到肿瘤，吸引器方向指向导水管下口方向。
可采用隧道式吸除的方法，上极一旦吸透，可见到大量脑脊液涌出，随之扩张的导水管开口清晰可见，此时可见到肿瘤与第四脑室底之分界，以此为标志切除肿瘤，可避免操作影响脑干。
8岁儿童髓母细胞瘤两则
放疗
术后病人接受放疗可延长病人的生存期。
但需在手术切除肿瘤，使脑脊液循环梗阻解除，同时确切作出病理诊断后再行放射治疗。
请注意，三岁以下的儿童应避常规免放疗。
一般强调术后早期放疗，多在手术后1-2周内开始。
化疗
术后单纯化疗未见明确疗效，James T Rutka 教授的团队通过多年的临床数据得出最新的结论表明，针对性个体化方案进行化疗（包括活性药物、自体干细胞移植、新药物联合应用）能得到最佳的预后。
文章编者：INC国际。