5-张福利-药物合成工艺改进及案例分析《2010制药工程国际论坛》
第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
药物化学及药物合成反应实验指导书
药物化学及药物合成反应实验指导书（供药学、制药工程、药剂、药学专升本、药学专科、药分专科专业用）药物化学-制药工程教研室编写安徽中医学院自编前言我国加入世界贸易组织（WTO）以来，制药行业迎来难得的发展机遇，也面临着前所未有的挑战。
我国的药物研究正经历着一个从仿制为主到创制新药为主的历史性转变时期，如何抓住机遇，顺利实现这个历史性转变，关键在于创新型人才的培养。
药物化学是药学类各专业和制药工程专业重要的专业课，也是一们实验性很强的课程，在药学类创新型人才培养方面发挥着重要作用。
安徽中医学院药物化学-制药工程教研室积极探索药物化学与药物合成反应实验课教学改革，并依据药物化学及药物合成反应教学大纲的要求编定了本实验指导用书，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法，掌握对药物进行结构改造与修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用，进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。
在实验指导用书的编写中，介绍了药物的绿色合成内容和文献来源，安排了一些中药有效成分的合成，以及中药活性物质的结构修饰与改造内容，充分体现了中医药院校的特色和实用性。
本实验指导用书由三部分组成，第一部分介绍了实验室的安全常识和基本知识；第二部分介绍了十六个药物合成和中药有效提取、合成及结构改造与修饰内容；第三部分为附录介绍了生产工艺中避免使用和限制使用的溶剂和部分与药物化学或合成相关的文献来源，供实际工作中参考使用。
本实验教材是药化化学-制药工程教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。
安徽中医学院药物化学-制药工程教研室2008年12月目录第一部分实验须知一、实验室安全二、化学药品、试剂的存储及使用三、废品的销毁四、实验室中一般注意事项五、实验记录和实验报告第二部分实验项目一、苯妥英的制备二、贝诺酯的制备三、磺胺醋酰钠的制备四、对羟基苯乙酮的制备五、桂皮酰哌啶的制备六、烟酸的制备七、香豆素-3-羧酸的合成八、苯佐卡因的合成九、1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的绿色合成十、阿司匹林的合成十一、哌嗪枸橼酸盐的合成十二、阿魏酸哌嗪盐的合成十三、氟哌酸的合成十四、去甲斑蝥素中间体的合成十五、苦参生物碱的提取十六、氧化苦参碱的化学合成附录一：生产工艺中避免使用和限制使用的溶剂附录二：部分与药物化学或合成相关的文献来源第一部分实验须知一、实验室安全药物化学及药物合成反应和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。
2-氨基-5-氟吡啶合成工艺的改进的开题报告
2-氨基-5-氟吡啶合成工艺的改进的开题报告
一、选题背景及意义
2-氨基-5-氟吡啶是一种重要的医药中间体，被广泛用于药物、染料、农药等领域。
目前，2-氨基-5-氟吡啶的制备主要有两种方法，一种是三
氯氧磷法，另一种是氧化-氟化法。
然而，这两种方法存在较高的成本和
环境污染问题，因此有必要对2-氨基-5-氟吡啶的合成工艺进行改进。
二、研究内容和方法
本研究旨在对2-氨基-5-氟吡啶合成工艺进行改进，具体内容包括：
1、寻找更加环保和经济的2-氨基-5-氟吡啶合成方法；
2、优化反应条件，探究最佳反应温度、反应时间、反应物比例等；
3、研究反应机理并优化催化剂的选择。
本研究采用反应动力学和化学分析等方法进行实验研究，并采用理
论计算等手段进行分析。
三、预期结果
本研究预计通过对2-氨基-5-氟吡啶合成工艺的改进，实现更加环保和经济的制备方法，降低生产成本和环境污染。
同时，通过对反应机理
的研究，可以为类似化合物的研究提供参考。
四、研究难点
本研究的难点主要包括：
1、寻找合适的催化剂和溶剂；
2、优化反应条件，实现高选择性和高产率；
3、探究反应机理。
五、研究意义
本研究的意义在于寻找更加环保和经济的2-氨基-5-氟吡啶合成方法，并通过对反应机理的研究为类似化合物的研究提供参考，具有一定的实
际应用价值。
制药工艺设计(1.1.3)--绪论习题答案
第1章绪论一、填空题1.制药工程工艺设计(Process Engineering Design for pharmaceutical Plants)是一门以药学、药剂学、药品生产质量管理规范 （Good manufacture practice，GMP）和工程学及其相关理论和工程技术为基础的综合性、系统性、统筹性很强应用性工程学科。
2.制药工程工艺设计是实现药物实验室研究向工业化生产转化的必经阶段，是把一项医药工程从设想变成现实的重要建设环节。
3.制药工程工艺设计还必须满足EHS4.根据医药工程项目生产的产品不同，医药工程项目设计可分为：合成药厂设计、中药提取药厂设计、抗生素厂设计以及生物制药厂设计和药物制剂厂设计。
二、简答题1、本课程的主要任务是什么？主要任务是使学生学习制药厂（车间）工艺设计的基本理论和方法，运用这些基本理论与制药工业生产实践相结合的思维方法，掌握工艺流程、物料衡算、热量衡算、工艺设备设计、计算和选型、车间和工艺管路布置设计、非工艺条件设计的基本方法和步骤。
训练和提高学生运用所学基础理论和知识，分析和解决制药厂（车间）工程技术实际问题的能力，领会药厂洁净技术、GMP管理理念和原则。
2、药厂设计与普通化工设计的异同点有哪些？制药工程工艺设计和普通的化工设计相同点是：设计的安全性、可靠性和规范性是设计工作的根本出发点和落脚点。
而不同点是：药品是直接关系到人民健康和生命安全具有国计民生影响的特殊产品，对药物的纯度与含量要求与对一般化学品或试剂含量要求有着本质的区别。
药品首先要考虑杂质对人体健康没有危害，又不影响疗效。
而化学品或试剂的含量只考虑杂质引起的化学变化是否会影响其使用目的和范围。
因此，在进行制药工程项目设计时，如何保证药品的质量是不容忽视的重大课题。
药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供销和使用的依据，具有法律的约束力。
为使药品质量符合药典的规定，设计与生产必须以GMP作为药品生产质量管理的基本规范和准则。
制药工程中的制药工艺创新技术
制药工程中的制药工艺创新技术摘要：近年来，随着我国社会经济与科技的发展进步，制药工程得到空前的发展。
制药工程是国民经济发展的重要支柱，关乎着人们的生命健康。
制药工艺技术是制药工程的重要组成部分，对制药工程运行效率与质量起着重要的决定性作用，因此必须加大制药工艺技术的研究力度，尤其是在新时期发展背景下，更要不断创新并优化制药工艺技术，使其更好的作用于医疗事业之中，促进我国医疗事业健康、稳定的发展。
本文综合分析了制造工程的制造工艺及设备，并对制药工程中制药工艺技术的创新提出有效的对策，仅供参考。
关键词：制药工程；制药工艺；创新技术前言：制药工程与国计民生紧密相连，在一定程度上代表着国家医疗事业的发展水平。
提升制药工程的发展水平，既有利于优化我国的医疗技术，也有利于加强人们的身体健康。
随着国家经济的发展、人们生活水平的提高，对于药品的要求与需求越来越高，但是目前我国现有的药品并不能满足市场的发展要求，一些特殊药品还需要花高价从国外引进，由此可见，我国制药工艺技术仍相对落后。
因此在新形势发展背景下，制药工程要与时俱进，将制药工艺与先进的科技进行有效的融合，促进制药工艺技术的创新，从而获得药品研发与生产的主动权，提高药品的安全性与高效性，为我国医疗事业的可持续发展打下扎实的基础。
1制药工程技术的工艺与设备的分析1.1工艺分析首先，针对制药工程技术展开分析。
通常情况下，制药过程就是模拟药品的生产流程及工艺，制药过程是一项综合性的复杂过程，覆盖范围较广，包括生物学、化学及数学等多个领域的知识与技术。
同时制药过程十分的严谨，首先要对所制药品的化学性质进行反复的实验与分析，从而找出药品与疾病之间的关联性，并最大限度降低药品的副作用及风险，然后开始批量生产活动。
其次，针对批量制药技术优化展开分析。
正常情况下，制药企业要结合药品的生产工艺、生产技术等特点建立具有针对性的生产线，因此有必要对制药工艺特点进行认真的研究与分析，例如灭菌处理、高温处理等，加强各个环节操作的精准性与科学性。
盐酸苯海索的合成工艺改进
盐酸苯海索的合成工艺改进目的通过优化工艺，提高盐酸苯海索生产安全性和产品收率。
方法用金属镁和氯代环己烷制备格氏试剂，再与中间体盐酸哌啶苯丙酮发生加成反应，最后加盐酸水解得到盐酸苯海索，本研究采用单一因素法深入讨论了原料配比、溶剂用量、格氏反应温度、格氏反应时间对产物收率的影响。
结果经过工艺参数优化，盐酸苯海索的收率由之前的30%左右提高到了50%以上。
结论原工艺经过优化后，生产较为安全，减少了原料的损失，提高了粗品的收率，为工业化生产奠定了基础。
[Abstract] Objective To improve the production safety and increase the product yield of benzhexol hydrochloride by process optimization. Methods Firstly，preparing grignard reagent with magnesium and chlorocyclohexane；then adding piperidylpropiophenone hydrochloride to carry out the additive reaction；finally，adding hydrochloric acid，by its hydrolyzing，we get the benzhexol hydrochloride. In this paper，the effects of raw material ratio，solvent dosage，grignard reaction temperature and grignard reaction time on the product yield were in-depth discussed with the single-factor method. Results By process optimization，the product yield of benzhexol hydrochloride increased from 30% to more than 50%. Conclusion The process optimization improves the production safety，reduces the loss of raw materials，and raises the raw product yield，which therefore lays the foundation for industrial production.[Key words] Grignard reaction；Optimization；Product yield盐酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride ）又名安坦，化学名为1-环己基-1-苯基-3-哌啶基-1-丙醇盐酸盐，为中枢抗胆碱药，可选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者症状[1-3]。
5-甲氧基色胺盐酸盐合成工艺改进
5-甲氧基色胺盐酸盐合成工艺改进第35卷第6期2010年12月贵阳医学院JOURNALOFGUIY ANGMEDICALCOLLEGEVO1.35No.62010.12N,N一二烯丙基一5一甲氧基色胺盐酸盐合成工艺改进木冯广卫,代泽琴,王建塔.,汤磊(1.贵I~tlK学院基础医学院化学教研室,贵州贵阳550004;2.贵阳医学院药学院分析测试中心,贵州贵阳550004;3.贵阳医学院药学院药物化学教研室,贵州贵阳550004)[摘要]目的:简便高效地合成N,N.二烯丙基一5一甲氧基色胺盐酸盐.方法:以5-甲氧基色胺为原料,依次经过取代,成盐反应,合成了N,N?二烯丙基-5一甲氧基色胺盐酸盐.结果:合成总收率达到了76%,经红外光谱,核磁共振氢谱分析确证目标化合物结构.结论:本合成方法具有较高的实用性和可操作性,适合于大量制备N,N-二烯丙基-5?甲氧基色胺盐酸盐.[关键词]5.甲氧基色胺;N,N一二烯丙基-5一甲氧基色胺盐酸盐;工艺学,制药[中图分类号]R971.3[文献标识码]B[文章编号]1000-2707(2010)06-0608-015一羟色胺衍生物由于其结构的特殊性,在神经系统有很大的生理和药理的特性,能够调节食欲,睡眠和血压等,并在治疗偏头痛方面潜力巨大,如保健品中添加的褪黑激素即是N.乙酰基-5一甲氧基色胺¨J.N,N一二烯丙基-5.甲氧基色胺作为5.羟色胺衍生物,近年来受到关注.文献报道,N,N.二烯丙基-5.甲氧基色胺的合成主要以5一甲氧基吲哚为原料,依次经过Vilsmeier3-甲酰化,加成,还原,最后在碘化钾催化下和烯丙基氯发生取代反H应合成得到,该反应步骤长,操作繁琐,需要严格控制温度,收率低;且在最后进行烯丙基化反应时还会生成大量的副产物四级铵盐,尚需对其进行处理以得到产物;另外该反应使用了价格较高的碘化钾作为催化剂,提高了成本.为了提高N,N一二烯丙基-5一甲氧基色胺盐酸盐收率,以5一甲氧基色胺为起始原料,在碳酸钾的催化下与烯丙基氯发生取代反应,然后与氯化氢成盐,简捷,高效地合成了N,N一二烯丙基.5一甲氧基色胺盐酸盐.合成路线见图1.22-K2CO3图1N,N一二烯丙基-5.甲氧基色胺盐酸盐合成路线Fig.1SyntheticrouteofN.N—dially-5-methoxytryptaminehydrochloride 1材料与方法1.1材料Inova400核磁共振波谱仪(V arian公司),TENSOR-27红外光谱仪(BRUKER),x_4显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司,温度计未校正),所用试剂均为市售分析纯或化学纯.1.2方法1.2.1制备N,N.二烯丙基.5一甲氧基色胺5一甲[基金项目]贵州省社会发展科技攻关项目(黔科合sY字[2008]3039). 一通讯作者E-mail:***************.cn608氧基色胺盐酸盐1000g(4.42mo1),N,N一二甲基甲酰胺5500ml置10L反应釜中,搅拌溶解后加入无水碳酸钾3079g(22.3mo1),氯丙烯1015g (13.26mo1),室温搅拌反应18h.反应液转入5OL容器中,加水20L,搅拌均匀后抽滤,室温干燥后得浅褐色N,N.二烯丙基_5-甲氧基色胺粗品1039g,收率87%.溶点(ITI.P.)154～159oC.1.2.2合成N,N.二烯丙基-5一甲氧基色胺盐酸盐得到的N,N-二烯丙基一5一甲氧基色胺粗产物,加入(下转第610页)贵阳医学院35卷下有明显的升高作用;此外,该药还可防止丝裂霉素所致的小鼠白细胞减少,与环磷酰胺合用时对艾氏癌实体型有协同抑制作用,使环磷酰胺引起白细胞降低的毒性明显减轻.本试验结果表明,在治疗第10天及第20天,两组患者白细胞数均有不同程度的上升,尤其是第2O天时苦参素治疗组患者白细胞上升幅度明显大于对照组,治疗过程中两组均未发生明显不良反应,提示苦参素注射液治疗肿瘤放化疗后引起的白细胞减少症有明显疗效.苦参素价格便宜,患者容易接受,尤其对家庭经济情况较差的患者有实用价值,对肿瘤放化疗后白细胞减少症患者而言,苦参素注射液不失为一种安全有效,经济实惠的药物.(上接第608页)10L异丙醇,5O℃加热使固体溶解后,加入活性炭80g脱色10min.滤除活性炭,加入盐酸395ml,继续搅拌30min,放置析晶.12h后抽滤,室温干燥得NN一二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐1kg,白色,针状结晶(收率88%).2结果m.P.98～100oC.经红外光谱,核磁共振氢谱分析目标化合物结构为:H—NMR(DMSO-d),8=3.17(q,J=16.4Hz,4H),3.78(S,3H),3.84(d,J=6.8Hz,4H),5.58(q,J=6.4Hz,4H),6.08(m,2H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),7.08(S,1H),7.19(S,1H),7.25(d,J=0.8Hz,1H).IR(KBr,em):805.2,829.9,947.1,998.4,1024.2,1076.1,1219.3.l460.1,1486.5,l890.9,2504.1,2599.9,2934.3,3189.4.收率为76%.3讨论N,N一二甲基甲酰胺(DMF)作为极性非质子性溶剂,在以卤代烃进行的烷基化反应中较为常用.实验中以DMF代替文献中的溶剂四氢呋哺…,以无机碱碳酸钾代替文献中的有机碱三乙胺,不但总6104参考文献[1]张晶玉.药物所致白细胞减少[J].中国诊断学杂志, 2007(7):1661—1662.[2]叶友桀,李国炜,胡萍.苦参素的临床及药理研究进展[J].湖南中医杂志,2007(3):102—103.[3]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[S],2009:779—780.[4]范敬华,邓敏.苦参素对实验性肝癌增生细胞核抗原和白细胞的影响[J].白求恩军医学院,2007(4):2oo一2O1.(2010—11—02收稿)收率极大提高(文献收率的55%提高到76%),且试剂的成本也大大降低,并且避免了四氢呋喃使用可能产生的危险性和危害性,因此具有较高的实用性.本实验在N,N.二烯丙基-5.甲氧基色胺的成盐反应前进行了活性碳脱色,这是因为实验发现若先完成成盐反应然后再进行重结晶纯化,则产品中的颜色需经5—6次重结晶方能去除.因此在成盐之前先进行脱色处理,则可以一次性得到白色的产物.4参考文献[1]冯冬梅,甘露春.5.羟色胺转运体基因多态性与强迫症的相关性研究[J].中国现代医生,2010(2):9—11.[2]董晖,刘丽秋.尿毒症脑病大鼠脑组织多巴胺,5一羟色胺含量变化及发病机制的探讨[J].中国实验诊断学, 2010(1):42—45.[3]钱秋谨,王玉凤.5.羟色胺载体蛋白基因和5-羟色胺2A受体基因对注意缺陷多动障碍患儿智商的交互作用[J].实用儿科临床杂志,2010(2):133—136.[4]赵宏伟,洪镛裕,刘超程.N,N-二烯丙基-5一甲氧基色胺的合成研究[J].化学试剂,20O6(5):307—308. (2010—06—28收稿,2010—08—09修回)。
药物分析教案
讲授时数
4
授课教师单位
制药技术系
讲授教师姓名
李兵
职称
无
职务
无
本课程目的要求
1.掌握巴比妥类药物的基本结构、理化性质、鉴别试验。
2.了解巴比妥类药物中特殊杂质的检查方法。
3. 掌握含量测定方法。
本章节重点难点
难点： 巴比妥类药物的结构剖析，含量测定结果的计算。
重点： 巴比妥类药物的理化性质、鉴别试验，巴比妥类药物的含量测定。
4. 掌握酸碱滴定法、双相滴定法、紫外分光光度法的基本原理与方法。
5. 熟悉其它芳酸类药物的结构、理化性质与鉴别方法。
本章节重点难点
1. 水杨酸类药物、苯甲酸类药物结构与理化性质的关系。
2. 水杨酸类药物、苯甲酸类药物结构与鉴别方法之间的关系。
3. 与铁盐反应中区分开哪些药物直接与铁盐反应，那些药物经水解后与铁盐反应。
本章内容结束前对本章的内容加以总结从药物的结构出发典型药物的理化性质鉴别试验的原理与方法杂质检查含量测定方法的基本原理方法与计算课程名称药物分析授课对象08生物制药12班08药物制剂123班讲授题目第五章胺类药物的分析讲授时数4授课教师单位制药技术系讲授教师姓名李兵职称无职务无本课程目的要求1
药物分析教案
《药物分析》第四版 刘文英主编
讲课内容：1. 2005年版《中国药典》的基本内容与进展，常用玻璃仪器的使用。
2. 主要国外药典（美国药典、英国药典、日本药局方、欧洲药典、国际药典）简介。
3. 药品检验工作的基本机构和基本程序。
在本次课程中主要为大家介绍新版《中国药典》的基本内容，本版药典改动较大，具体介绍一些本版药典的进展与修改，常用玻璃仪器的使用和校正。简介常用的一些国外药典的基本内容。介绍药品检验工作的基本机构和基本程序，与实际工作中的实践相联系，为今后同学们走上工作岗位提供一点常识性的知识。