药物合成与制药工艺
制药生产工艺流程
制药生产工艺流程制药生产工艺流程是指制药企业在生产药品过程中所采用的一系列技术和操作步骤，以确保药品质量和安全性。
制药生产工艺流程包括原料准备、药物合成、制剂生产、包装和质量控制等环节。
本文将详细介绍制药生产工艺流程的各个环节及其重要性。
1. 原料准备原料准备是制药生产的第一步，也是至关重要的一步。
原料包括药物的原料药和辅料，原料药是药物的主要活性成分，而辅料则是用于制剂生产的辅助物质。
在原料准备环节，制药企业需要对原料进行严格的质量控制，包括原料的采购、检验、储存和配制。
只有确保原料的质量和纯度，才能保证最终药品的质量和疗效。
2. 药物合成药物合成是指将原料药通过化学反应合成成最终的药物产品。
在药物合成过程中，制药企业需要严格控制反应条件、反应时间和反应物的比例，以确保合成反应的高效性和选择性。
同时，药物合成过程中也需要注意安全性和环境保护，避免产生有害物质和废弃物。
3. 制剂生产制剂生产是将原料药和辅料按照一定的配方和工艺流程制成最终的药品剂型，包括片剂、胶囊、注射剂、口服液等。
在制剂生产过程中，制药企业需要严格控制生产环境和操作流程，确保药品的卫生质量和稳定性。
同时，制剂生产过程中也需要对药品进行必要的包装和标识，以确保药品的使用安全和便捷。
4. 包装包装是药品生产过程中的最后一道工序，但同样重要。
良好的包装可以保护药品免受外界环境的影响，延长药品的保质期，并且便于患者使用。
在包装过程中，制药企业需要选择合适的包装材料和包装方式，确保药品的质量和安全性。
5. 质量控制质量控制是整个制药生产工艺流程中最为关键的一环。
制药企业需要建立完善的质量管理体系，包括原料和成品的检验、生产过程的监控和记录、不合格品的处理等。
只有通过严格的质量控制，才能确保药品的质量稳定和符合法规要求。
综上所述，制药生产工艺流程是一个复杂而严谨的过程，需要制药企业严格遵循相关的法规和标准，确保药品的质量和安全性。
只有通过科学规范的生产工艺流程，才能生产出高质量、高效、安全的药品，为患者健康提供保障。
常用制药工艺技术
常用制药工艺技术制药工艺技术是指在制药过程中所采用的各种工艺和技术手段，旨在提高药物的制备效率、药物质量和安全性。
以下是几种常用的制药工艺技术。
首先，药物合成是制药过程中的重要环节。
药物合成一般通过化学反应来制备药物。
常用的反应方式有酯化反应、酰化反应、氧化反应等。
合成时需要控制反应条件，如反应温度、反应时间和反应物比例等，确保药物产率和纯度。
其次，药物提取是一种常见的制药工艺。
许多植物和动物组织中的药物成分可以通过提取的方式获得。
提取常用的溶剂包括水、醇类溶剂和有机溶剂等。
提取过程中需要控制提取温度和时间，以提高提取效率和保证药物的纯度。
另外，溶剂结晶技术也是常用的制药工艺。
溶剂结晶是指将溶液中的药物溶剂通过冷却、浓缩或加入其他剂量，使药物溶剂超过饱和度而结晶。
该技术能够提高药物的纯度和晶体的形态。
对于一些困难结晶的药物，还可以利用溶剂合成、反溶剂结晶等技术来提高结晶效率。
此外，干燥技术也是制药工艺中不可或缺的一部分。
药物的湿度对药物质量和储存稳定性有重要影响。
干燥技术可以通过控制温度、湿度和通风来去除药物中的水分。
常用的干燥方法有热风干燥、真空干燥和凝结干燥等。
最后，包衣技术是一种常用的制药技术。
包衣是指将药物核心以一层或多层材料包裹起来，以改善药物的稳定性、控释性和易用性。
常用的包衣材料有聚合物、脂肪酸和硬脂酸等。
包衣可以采用物理方法如旋转包衣、喷雾包衣等，也可以采用化学方法如浸渍包衣、共沉淀包衣等。
综上所述，制药工艺技术是在制药过程中为了提高药物的制备效率、药物质量和安全性所采用的各种工艺和技术手段。
药物合成、药物提取、溶剂结晶、干燥技术和包衣技术是常用的一些制药工艺技术。
这些技术不仅可以改善药物的质量和纯度，还可以提高药物的稳定性和控释性。
制药的工艺流程
制药的工艺流程
《制药工艺流程》
制药工艺流程是指将药物原料转化成合适剂型的药品的一系列生产过程。
这些过程涉及到化学、生物、工程以及其他相关学科的知识，需要严格的控制和执行。
下面将简单介绍一般的制药工艺流程。
1. 药物原料准备：首先，需要选择高质量的原料作为药物的主要成分。
这可能涉及到从植物提取活性成分、合成化学物质或者从生物培养物中获取所需的成分。
2. 实验室研究：在确定了药物的配方后，需要进行实验室研究，确定制备药物的最佳工艺条件。
这包括物质溶解性、反应温度、时间等参数的确定。
3. 药物合成：根据实验室结果确定的条件，进行药物的合成。
这可能涉及到化学反应、生物转化等过程，需要在严格的条件下进行。
4. 药物粉碎和混合：对于一些固体药物，需要将其粉碎并与辅料混合，以便后续的制剂过程。
5. 制剂工艺：将药物原料与辅料按照一定的配方进行混合，通过压制、成型等工艺将其制备成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。
6. 包装：制成的药物需要进行包装，以便于储存和使用。
这可
能涉及到制袋、灌装、贴标等过程。
7. 质量控制：在整个工艺过程中，需要进行严格的质量控制，确保药物的安全、有效和符合标准。
以上是一般的制药工艺流程，不同药物可能有不同的工艺要求，但整体原理是相似的，都需要严格的控制和执行，确保产出的药品质量和安全性。
化学制药中的药物合成与设计
化学制药中的药物合成与设计随着现代医学的不断进步，化学制药已经成为了现代药学不可或缺的一部分。
不同于传统中药，化学制药的药物主要依靠人工合成，能够更加精确地定量制备药品，并且具有更强的针对性。
药物合成与设计便是化学制药的核心内容，是化学家和药学家共同合作的重要领域。
在药物的合成和设计过程中，需要充分考虑药品的活性、稳定性、毒副作用等因素，以便达到最佳的治疗效果。
下面，我们将从化学制药的三个主要阶段分别介绍药物的合成和设计方法。
一、药物的前期研究药物的前期研究主要是基于化学的方法来进行的，主要包括药物的发现、优化以及先导化合物的设计等。
其中，药物发现是整个药物研究过程中最为耗时和困难的一部分，需要通过现代分子设计技术、高通量筛选方法和经验手段等多种方式来筛选出具有生物活性的化合物。
在药物优化过程中，化学家们需要对已有的化合物进行不断的改良和优化，以提高其药效和稳定性。
这里需要考虑的因素非常复杂，包括药物的理化性质、药效、毒性、代谢和制剂转化等等。
因此，基于化学方法来优化药物分子结构是一项十分复杂和繁琐的工作。
此外，先导化合物的设计也是药物前期研究中不可缺少的一部分。
先导化合物是指能够证明具有一定生物活性，并且具有潜在药效的化合物。
化学家们需要设计先导化合物的结构，以便分析化合物的构效关系，并进一步设计出具有更强药效的化合物。
二、药物的中期研究药物的中期研究主要包括药物的制备和品质控制等方面。
通过千辛万苦的药物前期研究，最终得到了一些有望成为新药的化合物。
此时，化学家们需要进一步制备出大批的药物样品，并对药物的品质进行控制和检验。
在药物的制备过程中，需要考虑的因素也非常复杂，包括药物的纯度、结晶性、形态学和固态结构等。
这些因素都会对药物的稳定性、吸收和生物利用度等方面产生重要的影响。
同时，制药企业还需要对药物的品质进行严格的控制和检验。
这包括对药物的理化性质、生物性能、制剂稳定性和毒理性质等多个方面进行检测和验证。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
制药工程实训课程学习总结药物合成与制剂工艺
制药工程实训课程学习总结药物合成与制剂工艺制药工程实训课程是药学专业学生的重要培养环节，通过实际操作，使学生能够熟练掌握药物合成与制剂工艺方面的知识和技能。
在这门课程的学习中，我深入了解了药物合成和制剂工艺的基本原理，并通过实训操作加深了对相关知识的理解。
下面是我对本次实训课程的学习总结。
一、药物合成的学习在实训课程中，我通过分析不同药物的结构和反应性质，学习了药物的合成路线和反应机理。
通过实际操作，我掌握了合成药物所需的实验技术和仪器使用方法。
同时，我也学会了合成药物过程中的注意事项和安全操作规范。
在实训过程中，我遇到了一些问题，比如反应条件的选择、反应物的投加量等，但通过与同学和老师的讨论，我逐渐克服了这些困难，提高了合成药物的技术水平。
二、制剂工艺的学习制剂工艺是将药物合成后进行加工和制备成可以直接使用的药物制剂的过程。
在实训课程中，我学习了不同类型的制剂工艺以及相关的工艺参数和质量控制要求。
通过实际操作，我掌握了制剂工艺的步骤和操作技巧。
我还学会了制剂工艺中常用的仪器设备的使用方法和维护保养知识。
在实训过程中，我遇到了一些制剂工艺上的难题，比如悬浮液制剂的稳定性问题、浸膏制剂的良好流动性问题等。
通过与同学和老师的合作，我成功地解决了这些问题，提高了制剂工艺的实际应用能力。
三、实训心得与建议通过制药工程实训课程的学习，我深刻认识到实践对于药学专业学生的重要性。
实训课程不仅让我理解了课本知识，也让我学会了实际应用这些知识的能力。
同时，实训课程也增强了我与同学和老师之间的合作能力和沟通能力。
在今后的学习和工作中，我会继续努力，不断提升自己的实际操作能力，并将所学知识运用到实际中去。
对于本门实训课程，我也提出了一些建议。
首先，希望能够增加实验设备和仪器的数量和种类，以满足更多学生的实训需求。
其次，希望能够加强实训课程与实际工作的对接，将学到的理论知识更好地应用到实际工作中去。
最后，希望能够增加与企业合作的机会，让学生更好地了解制药行业的现状和发展趋势。
制药工程中的药物合成与工艺优化
制药工程中的药物合成与工艺优化药物合成与工艺优化在制药工程中扮演着至关重要的角色。
药物的合成是制备药品的关键步骤之一，而工艺优化则是提高药物生产效率和质量的关键手段。
本文将对药物合成与工艺优化进行详细介绍，并探讨其在制药工程中的重要性和应用前景。
首先，药物合成是指通过化学反应将原料转化成所需的药物分子。
对于大多数药物来说，其合成通常涉及多步反应。
首先，化学家们会根据药物分子的结构和特性设计出相应的合成路线。
然后，他们会选择合适的原料和合成方法，并控制反应条件，以实现目标药物的高产率和高纯度。
最后，他们会通过各种分离和纯化技术提取和纯化目标产物。
药物合成的过程需要高度专业的知识和经验，因为一些反应可能会涉及高温、高压或有毒有害物质的使用。
药物工艺优化的目标是提高药物的产量、纯度和质量，并降低生产成本和副产品的生成。
优化包括反应条件的调整、催化剂的选择、溶剂的替代以及工艺流程的改进等。
通过工艺优化，制药公司可以提高产品的竞争力，提高市场份额，并实现可持续发展。
优化工艺不仅可以提高药物生产的效率和质量，还可以减少对环境的污染和资源的浪费，符合现代制药行业可持续发展的要求。
近年来，随着化学、生物技术和物理技术的不断发展，药物合成和工艺优化的研究取得了许多重要突破和进展。
首先，新的合成方法和技术不断涌现，为合成路线的设计和优化提供了更多的选择。
例如，绿色化学合成方法的应用可以减少对有害溶剂和高温高压条件的依赖，降低环境污染和副产品的生成。
此外，催化剂的研究和开发为反应的高选择性和高产率提供了有效的手段。
通过合理设计反应条件和催化剂的选择，可以显著提高产物的纯度和产率。
此外，现代计算机技术的广泛应用对药物合成和工艺优化的研究起到了重要推动作用。
计算机模拟可以帮助化学家们预测反应速率、产物选择性和生成物的结构，从而为合成路线的设计和优化提供指导。
此外，计算机模拟还可以帮助优化反应条件和工艺流程，提高产品的生产效率和质量。
制药工艺流程
制药工艺流程制药工艺流程是指将药物原料通过一系列的处理和加工工序，最终制得药品的方法和步骤。
制药工艺流程的设计要考虑药物的特性以及生产效率、质量控制等因素，是制药过程中非常关键的环节。
一般而言，制药工艺流程包括原料准备、药物合成、药品制备、质量控制和包装等环节。
下面将详细介绍制药工艺流程的各个环节。
首先是原料准备。
在制药工艺流程中，原料的准备是非常重要的。
原料包括药物原料、辅料和溶剂等。
药物原料是制药的核心，其选择和质量直接影响最终药品的质量。
要确保原料的质量稳定，通常需要进行原料的筛选和评价，确保其符合药典标准。
其次是药物合成。
药物的合成是指通过化学反应将原料转化为目标药物的过程。
药物的合成方法和步骤因药物的结构和特性而异。
通常，药物合成需要考虑反应条件、反应物比例、反应时间和反应温度等因素，以保证反应的选择性、收率和纯度。
接下来是药品制备。
药品制备是将合成得到的药物原料通过一系列的工艺步骤制备成最终制剂的过程。
这包括药品的粉碎、混合、造粒、干燥等步骤。
制药工艺流程中的每个步骤都要严格控制，以保证药品的质量和稳定性。
然后是质量控制。
在制药工艺流程中，质量控制是非常关键的环节。
质量控制包括原料的采购和评价、中间产物和最终产品的检测和分析等。
这些控制步骤旨在确保制药过程中的每个环节都符合质量标准，并保证药品的质量和安全性。
最后是包装。
制药工艺流程的最后一个环节是药品的包装。
包装是将药品装入适宜的包装容器中，并对药品进行密封和防潮处理，保证药品的质量和稳定性。
药品的包装通常还包括标签的贴附和使用说明书的附加，便于患者正确使用。
总之，制药工艺流程是一系列步骤和方法的有机组合，旨在将药物原料转化为最终的药品。
这个流程需要严格控制每个环节，以确保制药过程中的安全性、质量稳定性和效率。
制药工艺流程的设计和改进需要综合考虑药物特性、工艺条件和质量控制要求，以满足人们日益增长的医疗需求。
在制药工艺流程中，每个环节都非常重要，任何一环节出现问题都可能影响最终药品的质量和效果。
化学制药的基本流程
化学制药的基本流程化学制药是指利用化学方法合成药物的过程，是现代医药工业中的重要组成部分。
化学制药的基本流程包括药物研发、药物合成、药物筛选、药物临床试验和药物生产等环节。
下面将详细介绍化学制药的基本流程。
一、药物研发药物研发是化学制药的第一步，也是最为关键的一步。
在药物研发阶段，科研人员首先需要确定研究的药物种类和治疗疾病的需求。
然后进行药物分子设计，通过计算机辅助设计等技术，设计出具有治疗作用的药物分子结构。
接着进行药物合成路线设计，确定药物的合成路径和关键合成步骤。
最后进行药物分子的合成，得到初步的药物化合物。
二、药物合成药物合成是药物研发的重要环节，通过有机合成化学方法，将设计好的药物分子合成出来。
在药物合成过程中，需要进行多步反应，控制反应条件和反应物的选择，确保合成出的药物分子结构正确，纯度高。
药物合成需要经过多次实验验证，不断优化合成路线，最终得到符合要求的药物分子。
三、药物筛选药物筛选是对合成的药物分子进行活性筛选和药效评价的过程。
通过体外细胞实验和动物模型实验，评估药物的生物活性和毒性。
筛选出具有良好生物活性和安全性的药物分子，作为进一步临床试验的候选药物。
四、药物临床试验药物临床试验是将候选药物应用于人体，评估药物的安全性、药效性和剂量效应的过程。
临床试验分为三个阶段：Ⅰ期临床试验主要评估药物的安全性和耐受性；Ⅱ期临床试验评估药物的有效性和初步疗效；Ⅲ期临床试验进行大规模的多中心试验，验证药物的疗效和安全性。
通过临床试验，确定药物的最佳用药方案和适应症。
五、药物生产药物生产是将通过临床试验验证的药物分子进行工业化生产的过程。
包括原料药生产、制剂生产和包装等环节。
在药物生产过程中，需要严格控制生产工艺，确保药物的质量稳定和符合药典标准。
同时进行质量控制和质量检验，确保生产出的药物符合药品注册要求，可以投放市场销售。
综上所述，化学制药的基本流程包括药物研发、药物合成、药物筛选、药物临床试验和药物生产等环节。
有机化学药物合成反应药物化学化学制药工艺学
2.亲核试剂 Nucleophilic agents
• 反应过程中，提供电子与作用物形成共价 键的试剂称为亲核试剂。亲核试剂的反应 中心具有较大的电子云密度或有孤对电子， 进攻作用物分子中低电子密度中心。
氧化反应
缩合反应
亲电取代反应
碳-卤键形成反应
酰化反应
磺化反应
还原反应
环合反应
亲电加成反应
碳-氧键形成反应 重氮化反应
硝化反应 水(醇、氨)解反应
亲核取代反应
碳-氮键形成反应亲核加成反应碳-碳键形成反应游离基型反应
• 本教材主要按第2和第3种分类方法将药物合成反应分成十几个类型。 • 分析反应机理和成键情况则按第1种、第4种分类方法进行讨论。
(二) 药物合成中的原料
• 药物合成所需的原料实际上就是化工原料和中间 体，包括有机原料 (2000多种) 和无机原料。
• 参与药物合成单元反应的物质统称为反应物。
反应物或原料
研究方便，相对分类
作用物
试剂
Examples
• 反应物中为有机物和无机物时，则有机物为作用 物，无机物为试剂。如：
• 反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化 合物为作用物，而另一不提供新键碳原子的化合 物则为试剂。如：
反应条件
规律和特殊性质以及各基
本反应之间的关系。
二、药物合成反应的任务和作用
• 药物合成反应的基本理论和方法是 药物化学家、制药工艺师和工程师 进行科学研究和生产工艺活动必备 的基本功，是学习药物化学和化学 制药工艺学的基本理论知识。
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后处理方便，收率较高，反应仅需要8小时即可，比上述几种方法反应温度低且时间短，第一步反应生成的中间体4无需进行分离纯化，直接水解，符合现代绿色化学“一锅煮”的要求，催化剂碘化亚铜在溶剂中的溶解度小，在配体的作用下，也只有部分溶解，反应结束后过滤出的碘化亚铜也可以重复使用，此方法的合成研究为罗美昔布的合成找到了一个收率提高(总收率达45.5%)，操作简化和污染减少的新方法，所以我们选择第四条路线作为我们的合成设计。
（一）物料衡算基准
根据市场供需要求，考虑中国市场的销量占世界销量的比重约（20%），将本次设计的年生产能力（占世界年销量的1%—10%）定为年产30吨罗美昔布。其年工作日为300天/年，则昼夜生产能力为30吨/300=0.1吨=100千克/昼夜（纯度100%记）。
由中试实验可知合成一批目标物所需要的操作时间（反应时间、加料时间、冷却时间、清洗时间等总和）为48小时。
一．前言…………………………………………………………-3-
（一）基本介绍………………………………………………--
（二）相关信息………………………………………………--
（三）药理学作用……………………………………………--
二．部分GMP要求…………………………………………………--
三．设计资料……………………………………………………--
（四）原料消耗定额……………………………………………--
（五）物料衡算图………………………………………………--
七．能量衡算……………………………………………………--
（一）设备的热量衡算………………………………………--
（二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………--
（三）设备选型………………………………………………--
（7）操作简便，经分离易于达到药用标准；
（8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
四、工艺路线选择
罗美昔布的合成方法有多种·但是这些合成路线大多都比较长，反应比较繁琐而且产率也比较低，经过比较我们挑选出了两条相对简便，产率比较高的合成工艺路线。
第一条合成路线：江苏省药物研究所的张爱华，山东泰安制药厂的朱天卫，中国药科大学的郭敏等几位研究人员对罗美昔布的合成工艺路线进行了改进，用对甲苯胺为起始原料进行合成，路线如下：
（三）药理学作用
。本药属非甾体类抗炎药。非甾体类抗炎药可不同程度地抑制环氧化酶的两个亚型(环氧化酶-1型和环氧化酶-2型)。抑制环氧化酶-1的药物可引起胃肠道和肾脏的不良反应，其抗血小板活性也与该酶的抑制有关。相反，抑制环氧化酶-2的药物主要产生抗炎和止痛作用，其止痛/抗炎作用与传统非甾体类抗炎药相似，但不良反应的发生率降低。本药为特异性环氧化酶-2型(COX-2)抑制药，故有止痛/抗炎作用，而胃肠道不良反应发生率较少。作用机制与塞利西卜相同。每天给予本品12.5mg或25mg。其疗效可与布洛芬800mg，每天3次或双氯芬酸50mg，每天3次相比。
五、制法及流程说明
1 N-(2-氯-6-氟苯基)对甲苯烷（5）的制备。
在干燥的反应罐中通入氩气排空，加入对碘甲苯（2），2-氯-6-氟乙酰苯胺（3），加入碘化亚铜，磷酸钾和N,N＇-二甲基乙二胺及1,4-二氧六烷，然后加热，用薄层检测至对碘甲苯基本消失（约8个小时后），停止加热，冷却抽滤，用溶剂洗涤滤渣，绿野重新置入到提取罐中蒸发浓缩，回收溶剂，向反应罐中加入异丙醇和50%的氢氧化钠水溶液与残留液混合，加热回流并不断加入上述碱溶液，保持PH为11~12，直到PH值不再发生变化，继续回流20分钟，稍作冷却，趁热将内容物倒入适量冰水中，待冰完全融化时，分出上层有几层，上层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，旋转减压蒸发，回收溶剂得红棕色油状物（5）。
1可用以下方法制得s】：(1)2一碘一5一甲基苯甲酸经还原、溴化、氰化、水解、氯化、缩合、水解等反应制得，原料价昂，反应中用到硼烷、氰化钠等，总收率较低；(2)对甲氧基甲苯经还原、缩合、重
排、酰化、付一克反应、水解等6步反应得到，反应中用到金属钠及液氨等，且中间体1一(2一氯一6一氟苯基)一5一甲基二氢吲哚一2一酮已申请中国专~lJ[61。本研究参考文献[7]，对后法进行了改进。用对甲苯胺(2)经酰化、缩合、Smiles重排和水解得到N-(2一氯一6一氟苯基)对甲苯胺(4),4再经酰化反应、闭环、还原和水解等反应制得1，缩合、Smiles重排及水解3步反应“一锅”进行，后处理简化，改进后的1总收率接近40％。
第四条合成路线：从罗美昔布的分子结构上分析，其合成过程中有两个关键点需要解决，一是化合物二芳基胺结构的构建，二是苯环上氨基邻位羧甲基的引入。对于后者，文献中采用内酰胺中间体合成方法，很好地解决了羧甲基的引入问题，而对于前者的解决方案则有多种选择，但在减轻污染，简化生产条件，降低生产成本等方面还值得探讨。
二、部分GMP要求
GMP附录对药品生产厂房的洁净级别及要求作了明确规定。对空气净化系统等设施也有详细的规定。其中对非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别要求详见下表：
药品种类
洁净级别
口服固体药品
暴露工序：300000 级
原料药
药品标准中有无菌检查要求
局部100 级
其他原料药
300000级
GMP附录同时对洁净室 （区） 的管理做了下列要求。
1. 洁净室 （区） 内人员数量应严格控制。其工作人员 （包括维修、 辅助人员） 应定期进行卫生和微生物学基础知识、 洁净作业等方面的培训及考核； 对进入洁净室 （区） 的临时外来人员应进行指导和监督。
2. 洁净室 （区） 与非洁净室 （区） 之间必须设置缓冲设施， 人、 物流走向合理。
3. 100级洁净室 （区） 内不得设置地漏， 操作Байду номын сангаас员不应裸手操作， 当不可避免时， 手部应及时消毒。
第三条合成路线：广东药学院的马玉卓，广州中医药大学的邓发亮，刘鹰祥的几位研究人员给出了几条合成罗美昔布的路线，我们选择了其中的另一条，如下
用对甲环己酮与乙醛酸乙酯在吗啉和对甲苯磺酸的作用下缩合得到稳定的[5-甲基-2-（吗啉-4-基）环己烯-3-亚基]乙酸乙酯（2），2在酸性条件下水解得到（3），3与2-氯-6-氟苯胺缩合得到（4），4在Pd/C或碘催化下脱氢生成吲哚类化合物（5），5再经碱性水解生成罗美昔布，路线如下
4. 10000级洁净室 （区） 使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
5. 100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室 （区） 内洗涤、干燥、 整理，必要时应按要求灭菌。
6. 洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
7. 洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。
（四）设备流程图…………………………………………--
八．总结…………………………………………………………--
九．参考文献…………………………………………………………--
一、前言
（一）基本介绍
名称：罗美昔布
化学名：2- [（2-氯-6-氟苯基）氨基]-5-甲基苯乙酸
英文名:lumiracoxib
分子式：C15H13ClFNO2
1,2-氯-N-（2-氯-6-氟苯基）-N-（4-甲基苯基）乙酰胺（6）的制备：
将（5）和甲苯加入到反应罐中，在搅拌下，滴加氯乙酰氯，滴完后升高温度至回流，将回流改为减压装置，蒸出甲苯，残留物中加入甲苯和异丙醇的混合物，加热回流1小时后，减压蒸出溶剂，加入石油醚搅拌10分钟，用冰水浴冷却，使固体析出完全，抽滤滤饼用石油醚洗涤，抽干，得到白色固体（6）。
药物合成与制药工艺
课程设计
指导老师：
☆药物化学：李家明
☆ 制药工艺学：李传润
设计名称：罗美昔布的合成工艺流程设计
设计时间：2012.3.1-2012.5.12
班 级：09 制药工程
小组成员：边术梓（09313001）
蔡华代（09313002）
陈 捷（09313003）
课 程 设 计 说 明 书目 录
四．工艺路线选择………………………………………………--
五．制法及流程说明……………………………………………--
六．物料衡算……………………………………………………--
（一）物料衡算基准………………………………………--
（二）物料衡算过程………………………………………--
（三）物料平衡表………………………………………………--
4，罗美昔布（1）的制备。
将（7），95%乙醇，40%氢氧化钠溶液加入到反应罐中，搅拌，加热回流3小时，冷却至40℃时左右，加入17%的盐酸调PH至3~4.此时有大量的固体析出，继续冷却使固体析出完全，抽滤，滤饼用冷水洗涤，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得到白色固体（1）。工艺流程图如下所示：
六、物料衡算
（2）原料工艺要求：选择最佳工艺流程，符合GMP质量标准。
2、产品设计要求：
（1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；
（2）需要的原辅材料少而易得，量足；
（3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；
（4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；
（5）设备要求不苛刻；
（6）三废少，易于治理；
分子量：293.73。mp139-141℃
（二）相关信息
由诺华公司研发的新型高选择性环氧化酶-2 (COX-2）抑制剂罗美昔布(lumiracoxib,1)化学名为2- [（2-氯-6-氟苯基）氨基]-5-甲基苯乙酸，
商品名Prexige。本品系第二代非甾体抗炎药，临床主治骨关节炎、类风湿性关节炎等。于2005年在巴西成功上市 。
第二条合成路线:广东药学院的马玉卓，广州中医药大学的邓发亮，刘鹰祥的几位研究人员给出了几条合成罗美昔布的路线，我们选择了其中的一条，如下：第一条合成路线用4-甲基苯甲醚经Brich反应得到烯醇醚，烯醇醚在四氯化钛催化下与2-氯-6-氟苯胺缩合得到亚胺，亚胺脱氢后得到2-氯-6-氟-N-（4-甲基苯基）苯胺（4）,4与乙酰氯反应生成（5），5经Fridel-crafts烷基化环合得到吲哚类化合物6，在碱性条件下水解开环得到罗美昔布。路线如下：