乳腺癌基础研究新进展
乳腺癌的分子机制与治疗进展
乳腺癌的分子机制与治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性死亡的主要原因。
在过去的几十年中，对于乳腺癌的研究取得了重大突破，不仅揭示了其发生发展的分子机制，还推动了新一代治疗策略的出现。
本文将针对乳腺癌的分子机制和治疗进展进行探讨。
一、乳腺癌发生发展的分子机制1. 基因突变与乳腺癌基因突变是导致乳腺癌发生与发展的主要原因之一。
已经证实 BRCA1 和BRCA2 基因突变会增加患乳腺癌的风险。
此外，其他多个基因如 TP53、PTEN、PIK3CA 也参与了乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭等关键过程。
2. 雌激素受体 (ER) 在乳腺癌中的作用ER 是一个关键转录因子，在正常情况下调控维持正常细胞功能。
然而，在某些情况下，ER 的异常表达或突变会导致乳腺癌的发生。
研究人员通过激活或抑制ER 信号通路来治疗 ER 阳性乳腺癌，例如使用雌激素拮抗剂如 tamoxifen。
3. HER2 与乳腺癌的关系HER2 是人类表皮生长因子受体家族中的一员，它参与调控细胞增殖和存活等重要功能。
在某些乳腺癌患者中，HER2 基因过度表达，导致肿瘤的侵袭性增强。
靶向 HER2 的药物如 Herceptin 已经成为治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要选择。
4. 转移与肿瘤微环境转移是乳腺癌最致命的特征之一。
肿瘤细胞通过改变细胞外基质、血管生成和免疫逃逸等机制来实现转移。
深入了解肿瘤微环境对于寻找新的治疗方法具有重要意义。
二、乳腺癌治疗进展1. 外科手术切除外科手术切除是乳腺癌的主要治疗方式，根据肿瘤大小和转移情况，可以选择乳房保留手术或乳房切除手术。
随着技术的进步，外科手术已经取得了显著的改进，减少了对患者身体形象和生活质量的影响。
2. 放射治疗放射治疗可用于乳腺癌手术后进行局部控制，并且可以降低复发风险。
现代放疗技术的引入，如三维适形放射治疗 (3D-CRT) 和强度调控放射治疗 (IMRT)，使得剂量分布更加精确，减少了对正常组织的损伤。
乳腺癌手术治疗研究论文
乳腺癌手术治疗的临床效果评估
• 临床效果评估：乳腺癌手术治疗的临床效果主要通过患者的生存率、复发率、生活质量等方面进行评估。 其中，生存率是评估患者术后生存情况的重要指标，复发率则反映了手术方法的可靠性和效果。同时，患 者的生活质量也是评估手术效果的重要方面，包括身体状况、心理健康和社会适应能力等方面。
乳腺癌手术治疗的临床研究进展
保乳手术
随着早期乳腺癌诊断技术的提高，越来越多的患者被发现处于早期阶段，保乳手术成为这 些患者的主要治疗方式。保乳手术不仅保留了乳房的外观，而且对于患者的生存率和复发 率与根治性手术相当。
乳房重建手术
乳房重建手术是另一种手术治疗方式，它可以在切除肿瘤的同时重建乳房的外观，使患者 在治疗过程中保持良好的生活质量。
乳腺癌手术治疗的分类
乳腺癌手术治疗包括根治性乳房切除术、部分乳房切除术和乳房肿瘤切除术等。 根据病情和医生建议，选择合适的手术方式。
乳腺癌手术治疗的历史与发展
乳腺癌手术治疗的历史
乳腺癌手术治疗已有百余年历史，从最初的根治性乳房切除 术到现在的保乳手术和重建手术，治疗理念和技术不断改进 。
乳腺癌手术治疗的发展
05
乳腺癌手术治疗的研究进 展
乳腺癌手术治疗的基础研究进展
肿瘤生物学研究
乳腺癌手术治疗的基础研究主要集中在肿 瘤生物学方面，包括肿瘤的分子机制、基 因突变、细胞增殖与凋亡等。这些研究为 理解乳腺癌的发生和发展提供了重要理论 基础，同时也为开发新的治疗策略提供了 科学依据。
肿瘤免疫学研究
免疫系统在乳腺癌的发生和发展中扮演着 重要角色。基础研究正在探索如何激活免 疫系统以攻击乳腺癌细胞，以及如何利用 免疫疗法来提高乳腺癌的治疗效果。
01
手术并发症的风险
最新：乳腺癌临床研究年度进展
最新：乳腺癌临床研究年度进展摘要2023年各分型乳腺癌取得了一系列研究成果。
激素受体阳性领域，早期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助强化治疗再添新选择，晚期乳腺癌新靶点药物蛋白激酶B抑制剂和新型抗体药物偶联物（ADC）取得重要研究成果。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌领域，曲妥珠单抗联合吡咯替尼为新辅助治疗、复发转移一线治疗提供新选择，新型抗HER2 ADC药物再获新突破。
三阴性乳腺癌领域，免疫治疗在新辅助和复发转移一线治疗中证据更充分，靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）ADC药物带来新希望，ADC药物与免疫治疗联合应用疗效初现。
笔者对2023年度乳腺癌重要研究成果总结如下，以期更好地指导临床实践。
随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。
新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。
2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。
一、早期乳腺癌1. HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。
Monarch E研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5 cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。
与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%［1］。
乳腺癌中医基础与临床研究进展
肿瘤预后无显著性影响 （ Ｐ＞０ ０ ） 而输 血则 被证明是重 要 ．５ ，
影响预后的因素 ， 具有统计学意义 。 尽管 目前还没有针对肿瘤的前瞻性研究 ， 对输血 引起 免
疫抑制的机制 尚未有明确的认识 ， 但研究 输血对肿瘤 患者免
疫功 能抑制的影响及 其机理 ， 不是 一个纯 学术性 的 问题 。 绝 在需要进一步进行前瞻性研究以及相关机 制研 究的 同时 ， 严 格注意 以下几点 ， 将有助 于减少或避免输血后肿瘤 复发 。
种 因素 ， 无论在输血 组和未输 血组 之 间是 否存 在差异 ， 对 均
【 参考文献】
［ ］ Ｔ ｒｅ Ｉ ｏｔｐｒｔｅｓ ｙａｓｃａ ｄｗｔ ｒ ｎ ｓ ｆｐｔ ｎ １ ａｔｒＰ．Ｐｓ ｅａｉ ｔ ｓｏｉｅ ｉ ｐｏ ｏｉ ｏ ａｅｔ ｔ ｏ ｖ ａ ｔ ｈ ｇ ｓ ｉ ｓ ｗｔ ｏｏｅｔ ａ ｃｒ Ｊ ．Ａ ｎＳｒ ， ９６，２ ：５ ３ ６ ｉ ｃｌ ｃａ ｃｎｅ［ ］ ｎ ｕｇ １９ ２ ３ ３ １— ５ ． ｈ ｒ ｌ ［ ２］ Ｈｅ ｓＭＭ， ｒ ｎ ｅｇｒＰ， ｅａｅ ｉ ｓ Ｆａ ｂｒｅ Ｄ ｌ ｆ Ｃ，ｅ ．Ｍｏｕａｏ ｆｉ ｕ ｎ ｔ １ ａ ｄｌｔ ｎｏ ｉ ｍ・
ｇｒ［ ］ ｈｃ ， ９ ７， ： ０ ４ ８ ｅｙ Ｊ ｒ ｈＭ，Ｍ ｙｒ ３ ０ｇＹ， ａｐ ｌ ｏ ａｅ Ｋ，ｅ ａ．Ａ ｓｃａｏ ｆ ｅ ｏｅａ ｖ ｔ １ ｓ ｉｔ ｎｏ ｆ ｐｒｆｅ ｏ ｉ ｐｉ ｉ
ｔａ ｓｕ ｉ ｎ ｔ ｏ ｒ ｏ ｔ ｏ ｎ ｒ ｓ ｃ ｉｎ ｏ ａ ｔｉ ｄ ｎ ｃ ｒ ｉ ｏ ｒ ｆ ｓｏ ｓ ｗｉ ｐ ｏ ｕ ｃ ｍｅ ｉ ｅ ｔ ｆｇ ｓｒ ａ ｅ ｏ ａ ｃ ｎ － ｎ ｈ ｅ ｏ ｃ
基础研究为乳腺癌诊断和治疗带来新机遇
响临床紫 杉 醇对乳 腺癌 的治 疗效果 。
综 上所 述 ， Ｎ１ Ｐ可 能 协 同 Ｂ Ｒ Ｃ Ａ１在有 丝分 裂 过
肿瘤 细胞 的细胞 周期调控异 常有可 能为 临床肿 瘤
诊断提 供早期 和特 异 的分 子标 志 物 ， 这是 肿瘤 临床 诊
断 和治 疗 的机 遇 。细胞周 期调控 异常 的肿瘤 细胞对 某 些抗癌 物十分 敏 感或 具 有很 强 的抗 药 性 。因此 ， 细 胞
修 复机制 。如果 损伤 得到 完全 修复 ， 细 胞周 期可 进 入 下 一个 时相 ， 但倘 若 损 伤 修 复 失 败 ， 将 启 动 细 胞 凋 亡 机制 ， 避 免损 伤错 误 带 人 子 代 细 胞 ， 从 而 维 持 了 细胞 基 因组 的稳 定性 。 因此 ， 细胞 周期监 控 系统是 维 护基 因组 完整 性 ， 防止 细胞 恶性 转 化和 癌变 的重要 机 制 。 二、 细胞 周 期调控 蛋 白异 常 ： 诊 断 和治 疗的 靶点
周期调控蛋 白异 常既 是肿 瘤发 生 的根 本原 因， 又可 能 成 为肿瘤分 子 标 志物 和肿 瘤 治疗 靶 点 。所 以说 ， 探讨 细胞周期调控 机制 ， 解析 调控机 制 中的生 物学过 程 ， 阐 明细胞周期相关基因的功能和调控 机制 ， 可 以为临床肿
杂 的信 息 网络 调 控 系 统 。细 胞周 期 的调 控 异 常 会 导
治疗 药物 靶点 、 制定 有效 的 临床个 体化 治疗方 案提 供
医 学 研 究 杂 志 ２ ０ １ ３ 年１ 月 第４ ２ 卷 第１ 期
・ 皖士述评 ・
基 础 研 究 为 乳 腺 癌 诊 断 和治 疗 带 来 新 机 遇
詹启敏
［ 作者简介 ］ 詹启敏 ， 中 国工 程 院 院士 。 中 国 医学 科 学 院 副 院 长 、 北京 协和医学 院副校长 、 分 子 肿 瘤 学
乳腺癌干细胞临床与基础研究的进展
ｄｉ ０３６ ￣ｉ ｎ１０ － １９２ １ ． ．１ ｏ： ． ９ ．ｓ．００ ８ ７ ． ０１ ０５ １ ９ ｓ ０ ９
Ｐｒ ｇ ｅ ｓｉ ｈｅＲｅ ｅ ｒ ｈ ｏ Ｂｒ ａ ｔＣａ ｅ ｔ ｍ ｌ ｏ ｒ ｓ ｎ ｔ ｓ ａ ｃ ｎ ｅ ｓ ｎｃ ｒ Ｓ ｅ Ｃｅｌ ｓ
１３ ６ １
国 肿 瘤 临
２０第７第９ ０年 ３ ｌ １ 卷 期
乳腺癌干细胞临床与基础研 究的进 展
陈德荣 刘铁菊① 综述 孙保 存① 审校
乳腺癌是一类 高度 异质性的肿瘤 ， 包括 １ 种 组织病理 学类 中极少 ＣＣ ）
ｍｏ － ｉａ ｉｇ ｐ ｏ ｅｔ ｓ ｉ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ． ｒｉ ｔ ｔ ｒ ｐ ｒｅ ｎ ｂｅ ｓ ｃ ｒ ＣＤ４ ＋ ＣＤ２ －Ｉｗ ｈ ｉｌｇｃ ｒｅ ｒｂ ｅ ｓ ｎｉ ｎ ｉ ａ ４ ／ ４／ ｏ ｉ ｔ ｅ ｂｏｏ ｉａｌ ｓ ｍａ ｋ ｒｆ ｒ ａ ｔＣＳＣｓ Ａｂ ｔ３ ％ ｏ ｒａ ｔ ｏ ． ｏｕ ０ ｆｂｅ ｓ
数 具有 自我更新 能力和 多向分化 潜能的细胞 ， 具有肿瘤启动作用。Ｃ ４ Ｄ ４ａ 表型为乳腺 Ｃ Ｃ 的标志 ， Ｄ ４／ ２ － Ｃ ￣ Ｓｓ 大约 ３％乳腺癌组织 ０ 中存在 Ｃ ４ ７ Ｄ ４ 表型细胞 ， Ｄ ４／ Ｄ ４ 表型细胞 与病理组织学类型有关 ， Ｄ４ Ｃ ２ Ｃ ４ ＋ ２ Ｃ 在呈现 Ｃ ４ Ｄ ４ 表 型的肿瘤 中， Ｄ ４／ ２ Ｃ 浸润性导
Ｄｅ ａｔ ｎ ｆ ｔｏｏ ｙ Ｐ ｐｅＳＨｏ ｐｔ ｌ ｆ ａ ｇ ｅ Ｃｉ ， ａ ｇ ｅ７ ４ ０ ， ｉａ ｐ ｒｍｅ ｔ ｈ ｌｇ ， ｅｏ ｌ‘ ｓ ｉ ｎ ｙ ｔ Ｚｈ ｎ ｙ ３ ０ ０ Ｃｈｎ ｏ Ｐａ ａ ｏ Ｚｈ ｙ
人类乳腺癌研究的最新进展
人类乳腺癌研究的最新进展乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，它的发生率一直在增长。
近年来，人类乳腺癌的研究取得了很多进展，包括疾病的基因、信号通路以及治疗手段等方面都有所突破。
本文就人类乳腺癌研究的最新进展进行介绍。
1. 基因与人类乳腺癌研究表明，乳腺癌是一种具有很高的遗传性的肿瘤。
科学家们发现，一些基因的改变会导致乳腺癌的发生。
据悉，BRCA1和BRCA2基因是人类乳腺癌中最重要的基因之一。
这两个基因的突变与乳腺癌的发生风险密切相关，可达到80%以上。
因此，基因检测已经成为乳腺癌治疗中的重要环节。
另外，在人类乳腺癌中，还有其他一些潜在的关键基因，如PIK3CA、TP53和ERBB2等。
这些基因的突变也与乳腺癌的发生和预后密切相关。
2. 信号通路与人类乳腺癌除了基因突变外，人类乳腺癌的发生还受到多种信号通路的调节。
P13K/AKT/mTOR信号通路在人类乳腺癌发生和发展中扮演了至关重要的角色。
这个信号通路能够调节肿瘤细胞的生存、增殖和转移等过程。
与此同时，ER（雌激素受体）信号通路也是乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。
它被认为是针对ER阳性的乳腺癌的治疗靶点。
还有其他很多信号通路，如Wn t/β-catenin、Notch等，都参与了人类乳腺癌的发生和进展。
这些信号通路的研究与治疗策略制定密切相关。
3. 治疗手段与人类乳腺癌近年来，治疗人类乳腺癌的手段也得到了很大的发展。
化疗、内分泌治疗、放疗、靶向治疗等都是目前的主要手段。
其中，靶向治疗的进展最为显著。
靶向治疗通过针对肿瘤细胞的特异标记分子或关键信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
如HER2阴性的乳腺癌患者可采用靶向HER2的药物治疗，这种治疗手段已经成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗之一。
此外，免疫治疗也是目前人类乳腺癌治疗的前沿领域之一。
在某些患者中，通过刺激患者的免疫系统，可以产生远期致死的抗肿瘤免疫效应。
总之，人类乳腺癌研究的最新进展涉及了基因、信号通路以及治疗手段等多个方面。
乳腺癌研究进展及未来方向
乳腺癌研究进展及未来方向乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，也是其死亡率最高的癌症类型。
虽然乳腺癌研究已经有了长足的进展，但却依然面临着许多挑战。
本文将对最新的乳腺癌研究进展进行概述，并对未来的研究方向和策略进行讨论。
1. 乳腺癌的分子分类乳腺癌的分子分类是研究的重要方向之一。
2012年，乳腺癌的分子分类被分为四种亚型：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）、激素受体阴性/人表皮生长因子受体2阴性（HR-/HER2-）、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性（HR+/HER2+)和激素受体阴性/人表皮生长因子受体2阳性（HR-/HER2+)。
这种分类方法为临床治疗带来了很大的影响。
现在，新的分子分类方法已经被开发出来，这种方法可以根据乳腺癌的基因表达谱将其分为几种亚型。
这些亚型包括激素受体阳性（HR+）、HER2阳性（HER2+)、三阴性（TNBC）和基底样（basal-like）亚型。
这些亚型之间的分子差异可以在生物学和临床上进行进一步的研究。
2. 免疫细胞在乳腺癌中的作用越来越多的证据表明，免疫系统在乳腺癌的发展和治疗中起着重要作用。
T淋巴细胞和B淋巴细胞是最重要的免疫细胞，它们可以通过产生抗体和杀伤肿瘤细胞来抵御癌症。
近年来，免疫治疗已成为一种重要的癌症治疗方法。
对于乳腺癌，免疫治疗的应用还存在许多挑战。
一方面，乳腺癌的免疫相对不足，导致肿瘤往往可以逃避免疫系统的攻击，从而不容易被杀死。
另一方面，最近已经证实的免疫耐药性限制了乳腺癌患者的治疗选择。
未来的研究也应该关注免疫微环境在乳腺癌发展中的作用。
3. 基因编辑在乳腺癌治疗中的应用目前，基因编辑技术在乳腺癌治疗中的应用还是一个新的领域。
这种技术可以通过修改患者的基因，提高其对治疗的反应，并降低治疗的副作用。
基因编辑技术已经被成功地应用于HER2阳性乳腺癌的治疗中。
HER2基因放大是乳腺癌中最常见的分子异常之一。
研究人员已经利用基因编辑技术，将CAR-T免疫细胞转化成可以针对HER2阳性肿瘤细胞的细胞，这样可以降低患者对放疗和化疗的依赖。
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中国肿瘤2002年第11卷第1期31乳腺癌基础研究新进展刘刚,邵志敏(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤研究所,上海200032)从20世纪70年代起,原为乳腺癌低发区的亚洲国家发病率逐年升高,在我国特别是北京、上海等发达城区已成为危害妇女健康的主要恶性肿瘤。
上海市乳腺癌发病率1972年为20/10万,1997年达46/10万,位居女性恶性肿瘤发病率第1位。
乳腺癌病因尚不十分清楚,发病机制非常复杂,影响乳腺癌发病因素较多。
随着分子生物学的飞速发展与各种高新生物技术不断涌现,近年来尤为瞩目的基因组学、蛋白质组学、生物信息学、组合化学、生物芯片技术和自动化筛选技术的发展与广泛应用,人类基因组计划的初步完成,对恶性肿瘤发生、演进机理有了较深入的了解,防治水平不断提高。
本文仅就其中一些热点领域及新理论、新进展加以追踪并概述为如下。
1病因学与危险因素乳腺癌的病因尚不十分清楚,遗传、激素、免疫与各种环境因素(理化、生物因子、生活方式等)相互作用,可能共同参与乳腺的癌变与演进过程。
1.1外源因素病毒病毒与人类恶性肿瘤病因学关系的研究已有90多年历史,Bittner 于1936年首次证明小鼠含有致瘤病毒M MT V 的乳汁(乳汁因子)可将乳腺癌传给子代;近年来虽然大量的血清流行病学研究和临床实验研究证据支持某些病毒如一些M MT V 病毒亚型与某些人类乳腺癌可能有密切的关系[1],但是迄今为止尚未能在肿瘤组织中分离出完整的病毒颗粒与基因序列。
有学者认为:致瘤性病毒可能在人类肿瘤发病过程中的特定时期发挥一定的作用,即“hit 2and 2run ”学说;但作为一种致癌因素单独作用尚不足以引起肿瘤,可能还需要其它因素参与并协同作用,如细胞特异的丝裂原刺激、免疫抑制、遗传与某些化学因素等。
电离辐射对曾暴露于核辐射的二战后日本妇女中乳腺癌高发现象的研究表明:电离辐射可能是乳腺癌比较明确的致癌因素,其对敏感期乳腺组织的作用已经得到确定;随着钼靶作为目前首选物理学检查手段广泛应用于高危人群的筛查与亚临床期乳腺癌的早期发现,有学者认为应对该检查所可能带来的负面作用加以综合考虑与重新评估,依据是该检查仅能使少数妇女获益,而以增加所有受检者辐射暴露累积剂量为代价;尤其是对射线高度敏感,DNA 修复系统有缺陷的人群须慎重考虑。
乳腺作为一种长期不断增生的特殊敏感组织,尤其是青春期与哺乳期乳腺对各种理化因子较为敏感,因此在选择钼靶检查的适应证范围时应加以评估。
环境类雌激素化合物随着环境污染加剧,食品、生活用品中类雌激素化合物均对易感人群具有不可忽视的影响。
1.2内源因素激素人们很早就认识到激素尤其是女性激素在乳腺癌发生与发展过程中起非常重要的作用,女性激素合成、代谢生化过程中的各种关键酶的量和功能异常与乳腺癌有较直接的关系。
过度肥胖可使外周组织来源的雌激素合成增加,对绝经后妇女乳腺癌发生有重要影响;细胞色素P450系统的CY P19、CY P17、HS D17B1编码的芳香化酶(Arom atase )等是雌激素合成代谢的限速酶,新近的研究表明乳腺癌组织中收稿日期:2001-11-06Advances on the B asic R esearch of Breast CancerLIU G an g ,SH AO Zhi 2min摘要:乳腺癌发病机制非常复杂。
随着分子生物学的飞速发展与高新生物技术的不断涌现,对其发生、演进机理有了较深入的了解,防治水平不断提高。
本文就①病因学与危险因素的评估;②癌前病变与多阶段演进发病模式的确立;③肿瘤标志物的筛选与癌的早期发现;④激素调节与细胞信号传导系统紊乱;⑤细胞周期:增殖与凋亡失衡;⑥癌基因与抑癌基因功能异常;⑦肿瘤血管生成、淋巴管生成与癌转移;⑧抗肿瘤新靶点新策略;⑨乳腺癌的防治研究展望作一综述。
关键词:乳腺肿瘤;基础研究;病因学;分子生物学;癌基因中图分类号:R737.9文献标识码:C 文章编号:1004-0242(2002)01-0031-05芳香化酶活性比正常组织、外周血高数十倍,检测组织中原位激素含量和活性与相关基因表达可以为准确诊断与疗效评价提供可靠的参考依据。
有学者推测雌激素作为刺激乳腺组织分裂增殖的重要因子,对不同年龄时期妇女的乳腺组织可能有明显不同作用[2];避孕药物中雌、孕激素的比例异常对敏感乳腺组织的异常刺激与累积效应;以及随着年龄增长,基因突变发生的频率与数量不断增加并累积放大及基因之间的复杂相互作用与调控失衡,过高的雌激素水平对绝经妇女乳腺组织的持续刺激,可能是导致部分妇女患乳腺癌的高发因素。
遗传与基因多态性越来越多的分子流行病学、动物模型与实验室研究提示:外源性化合物代谢酶系统(CY Ps)、芳香化酶(CY P19、CY P17)、错配修复基因(RXCC)及脆性基因等基因多态性(P ol y m or p hism)现象与特定高危人群乳腺癌危险性的相关性[3]。
2癌前病变与多阶段演进发病模式的确立组织病理学研究提示:与其它上皮性肿瘤(结肠癌)发生、演进过程相似,乳腺上皮组织癌变过程也可能是一个多阶段演进过程;虽然正常导管上皮可以直接转变为导管原位癌甚至浸润癌。
2.1相关基因的缺失或功能异常与癌前病变动物模型与人正常乳腺上皮(H BEC)细胞培养转化(Jose Russo,1998年)等离体研究表明如端粒酶活性升高,细胞周期紊乱,11、13、16号染色体相关位点微卫星不稳定,11和17染色体上某些抑癌基因的缺失或功能异常等一系列分子生物学变化可能是乳腺癌变过程中的组织病理改变的分子基础。
2.2乳腺癌多阶段演进的病理学与分子生物学模式运用比较基因组杂交(CGH)技术(F erderic W aldm an, 2000年)分析比较导管原位癌(DCIS)与继发转移灶中原发肿瘤与转移瘤(N ishizake T,1997年)的分子遗传学改变,表明两种组织中分子学事件均具有较高的一致性,在分子水平上为多阶段演进发病模式提供了依据;但转移瘤获得了更多的特异性遗传物质改变频率,较重要的有7p扩增、18q缺失、c2erbB2扩增与C y clinD的高表达等[4]。
需要指出的是:肿瘤是一种极其复杂的异质性疾病,并不断发展和演化;分子遗传学改变谱系分析表现出同样复杂的异质性就是证明。
乳腺癌的发生、演进过程绝非一种简单的模式所能概括的,并随不同人种、地域、社会经济与生活环境与方式,其生物学特征与行为(组织病理学类型、临床病理特征与对各种治疗的反应及预后)均表现出极大的差异和异质性。
只有彻底研究了解肿瘤形成的各种内因与外因,及其相互作用机制才能最终把握其生物学本质。
3肿瘤标志物的筛选和癌的早期筛查手段3.1肿瘤标志物的筛选筛选特异性肿瘤标志物(M arker)用于肿瘤的早期发现与疗效评价,研制特异性抗体携带化学药物、生物毒素、放射性同位素示踪剂等“生物导弹”定向杀伤肿瘤细胞,并有可能研制免疫瘤苗开展生物治疗;研究发现的粘蛋白家族M uc1在乳腺癌组织中异常表达和糖基化,为免疫学诊断与生物治疗提供了靶点,癌胚抗原(CE A)、乳球结合蛋白与其它生化指标联合检测乳头溢液,从而检出早期癌并有助于良恶性疾病的鉴别;最新的蛋白质组学研究进展及芯片技术的日益成熟与广泛应用,为高速、特异地筛查肿瘤特异性抗原标志物提供强有力手段。
3.2钼钯高危人群的钼钯筛查可有效提高早期癌的发现:提示早期原位癌(DCIS、LCIS)的恶性微小钙化灶,乳腺密度增高与乳腺癌危险性的关系需要进一步深入研究其内在机制,如微小钙化灶的成因及良、恶性微小钙化灶的鉴别具有极其重要的理论与临床意义。
3.3纤维乳管镜与乳头溢液脱落细胞学检查可早期发现导管原位癌,鉴别良、恶性疾病(导管内乳头状瘤与DCIS),更为重要的是可以获得早期癌组织与癌前病变组织,为进一步深入研究提供宝贵的样本材料,导管镜直视下开展介入治疗(激光、冷冻等)与诊断(造影检查),不仅提高了乳腺疾病诊疗水平而且作为微创治疗手段有着美好的应用前景。
3.4立体定位细针穿刺(FNA)与空心针活检立体定位引导下的穿刺活检可提高阳性检出率并减轻患者的痛苦与负担。
上述诸方法有机、合理地选用为提高乳腺癌的诊治水平提供有力的支持与保证。
4激素调节与细胞信号传导系统紊乱4.1乳腺癌的激素受体调控乳腺癌是激素依赖性肿瘤,随着对ER生物学作用的深入研究,激素受体调节剂(SERMS)应用于临床使乳腺癌获得了更好的治疗效果,实验证明在两种受体亚型共同表达的组织中,其分布不同。
乳腺癌中ERα/ERβ的异构体早先研究发现在乳腺癌中,剪切ERαRNA可以产生不同的异构体。
ERα错义突变的报道较少。
这种突变大约只占原发肿瘤的1%左右。
但是,在转移瘤当中却比较常见。
ERβ的表达可能增加肿瘤的侵袭性,在某些乳腺癌组织中,ERβmRNA和ERαmRNA共同表达,同时ERβmRNA的表达和PR的表达呈反相关。
因此共同表达ER亚型可能提示较差的预后。
ERβ可能通过干扰抗雌激素剂对肿瘤细胞的抑制作用而和临床T am ox ifen耐药有关;32中国肿瘤2002年第11卷第1期配体通过ERα和ERβ可以发挥不同生物学活性,进一步研究两种不同受体亚型激活的基因谱具有重要意义。
4.2激素受体检测在乳腺癌临床上的应用与重要性激素受体与预后ER和PR是乳腺癌的预后因子,约30%～40%的转移性乳腺癌对内分泌治疗有效,激素治疗相对毒副反应低,有效时间可以持续数年。
ER阳性的患者,对一线内分泌治疗的有效率约50%～60%。
而对于ER阴性的患者,该比例为5%～10%。
ER阴性的患者对二线内分泌治疗很少有效。
转移性乳腺癌的ER状态并不完全和原发肿瘤一致转移癌的的ER状态对预测激素治疗反应更有价值。
PR 蛋白的合成受ER的调控,ER和PR共同表达常表示肿瘤对T am ox ifen和其他内分泌治疗有更好的反应。
PR在转移灶中丢失表达的比例可能更高可达40%。
研究表明这些患者预后较差。
在所有的乳腺癌中,ER(-)/PR(+)的患者约占5%左右。
这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR存在独立于ER的调节通路。
ER、PR在预测进展期和转移性乳腺癌治疗效果中有重要价值。
ER阴性患者的治疗反应对于ER阴性患者而言,5%～10%的转移性患者仍然对激素治疗有效。
对于绝经后ER阴性的乳腺癌患者,内分泌治疗可以使生存率轻度升高。
对这些现象有两种解释:①内分泌治疗可能有不通过ER或PR 的作用机理,②可能某些ER阴性的患者肿瘤组织中ER并没有被检测出来,造成ER的假阴性。
在临床上,ER和PR通常作为预测因子,但是,它们同时又可以作为预后因子。
ER阳性的患者未进行系统治疗的5年复发率比ER阴性的患者低5%～10%。