作用于离子通道的药物
离子通道在药物研发中的作用
离子通道在药物研发中的作用离子通道在药物研发中起着重要的作用。
离子通道是细胞膜上的蛋白通道，可以对特定离子的流动进行调节，从而控制细胞内外的离子平衡和电势差。
这些离子通道参与了多种细胞的生理过程，包括细胞兴奋性、转运、分泌等。
因此，离子通道成为许多药物靶点的研究对象之一。
一、离子通道与兴奋性药物研发离子通道在细胞的兴奋性活动中发挥着重要的作用。
例如，钠通道参与了神经细胞的动作电位传导，而钙通道则参与了神经递质的释放和肌肉的收缩。
因此，研究离子通道的功能和调节机制，有助于发现新型的兴奋性药物。
1.钠通道药物：纳洛酮是一种广泛应用于临床的麻醉药和止痛药物，它通过阻断神经元膜上的钠通道，减少神经冲动的传导，达到止痛的效果。
2.钙通道药物：有些心脏病可以通过调节心脏细胞内钙离子平衡来治疗。
例如，钙通道阻滞剂硫氮平（Verapamil）可以抑制心脏细胞内钙离子的进入，减少心脏肌肉的收缩力，从而减轻心脏负荷，治疗心绞痛和高血压等疾病。
二、离子通道与转运药物研发离子通道不仅参与细胞内外离子平衡的调节，还参与许多物质的跨膜转运。
研究离子通道的功能和调节机制，有助于发现新型的转运药物。
1.钾通道药物：某些心律失常可以通过调节心肌细胞内外的钾离子平衡来治疗。
例如，氨碘地平是一种广泛应用于临床的抗心律失常药物，它通过阻断心细胞上的快速激活钾通道，延长动作电位的持续时间，减少心脏的兴奋频率，达到抗心律失常的效果。
2.钙通道药物：钙通道参与许多细胞内钙离子的调节和转运。
一些药物通过调节钙通道的功能和表达水平，来治疗一些心血管疾病和神经系统疾病。
例如，二甲基硫酮（DMSO）是一种广泛应用于临床的解痉药，它通过增强神经元膜上的钙离子通道的激活，增加细胞内钙离子的浓度，从而减少神经系统中的兴奋，达到解痉的效果。
三、离子通道与分泌药物研发离子通道在细胞内外物质的分泌过程中起着重要的作用。
研究离子通道的功能和调节机制，有助于发现新型的分泌药物。
离子通道药理学-幻灯片(1)
4、其他作用： （1）舒张平滑肌 （2）抑制血小板聚集 （3）抑制各种激素的释放 （4）抑制神经递质释放
二、钙通道阻断药的临床应用
1、抗高血压病 ①对低肾素型效果更好 ②降压作用迅速 ③对代谢无明显影响 ④可扩张各种血管和平滑肌 ⑤长期应用有利于血管损伤的逆转
第三节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 I类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻断药 （1）磺酰脲类降糖药 （2）新的III类抗心律失常药
第三节 作用于离子通道的药物
（二）钾通道开放药 1、钾通道开放药的药理作用 （1）抑制胰岛素的释放 （2）延长APD，保护心肌 （3）调节骨骼肌收缩 （4）抑制神经系统功能 （5）平滑肌舒张
作用缓慢而持久，不良反应少而轻 非洛地平：首过效应明显 伊拉地平：常用左旋体
常用的钙通道阻断药
尼索地平：强而持久，血管选择性高 地尔硫卓：对心脏及血管的选择性相似 维拉帕米：对心脏的选择性高，为治疗
室上性心动过速的首选药 苄普地尔：兼有钠通道阻断作用 Mibefradil：选择性阻断T通道，对血管
选择性高，对心脏作用极小
一、钙通道阻断药的分类
根据对钙通道的选择性分为： （1）选择性作用于L型钙通道：1a类-硝苯
地平；1b类-地尔硫卓；1c类-维拉帕米 （2）选择性作用于其它钙通道：T通道-粉
防已碱；N通道-Conotoxins ；P通道蜘蛛毒 （3）非选择性：氟桂利嗪、普尼拉明等
二、钙通道阻断药的药理作用
1、对心脏的作用 （1）负性肌力作用 ①因其降血压，使交感神经活性反
钾通道
1、延迟整流钾通道：形成启动复 极化的外向钾电流，III类抗心律失 常药的作用部位
第21章 离子通道、钙拮抗剂
钙拮抗药
calcium antagonists 钙通道阻滞药 calcium channel blocker, CCB
阻滞Ca2+从细胞外液经电压
依赖性钙通道进入细胞内，
从而降低细胞内钙的药物
钙拮抗药分类（WHO 1987 ） （一）选择性钙拮抗药 selectively CCB 1．二氢吡啶类 dihydropyridines DHP 硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平等 2．苯烷胺类 phenylalkylamines PAA 维拉帕米、加洛帕米 3．苯并噻氮卓类benzothiazepines:地尔硫卓
钙超载 Ca2+ overloading （4）延缓和逆转心肌肥厚的产生 cardiac remodeling
2．Smooth muscle 对平滑肌的作用
(1)血管平滑肌细胞
作用特点
a.主要扩张小A, 减轻后负荷
扩张冠脉，增加冠脉流量及侧枝循环流量
扩张脑血管如尼莫地平
b.对痉挛收缩的血管扩张作用更强
效 应 负性肌力 负性频率 负性传导 舒张血管
ver
＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋
nif
＋ ＋
dil
＋＋ ＋＋＋＋＋
＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋
－ ＋＋＋＋＋
ห้องสมุดไป่ตู้
＋＋＋＋ ＋＋＋
Clinical uses 一、cardiovascular disease 1．Hypertension 高血压 单纯高血压：三药均可 ＋冠心病：硝苯地平 ＋快速心律失常：维拉帕米 ＋脑血管病：尼莫地平
c.抑制和逆转血管重构 作用强度：nif>ver>dil
（2）对其他平滑肌的作用 • 支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌
初级药师《基础知识》药物化学考试笔记
初级药师《基础知识》药物化学考试笔记麻醉药1.全身麻醉药：氟烷、盐酸氯胺酮、γ-羟基丁酸钠2.局部麻醉药：盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸利多卡因镇静催眠药苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥钠、地西泮抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠抗精神失常药1.吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪2.二苯并氮卓类：氯氮平3.丁酰苯类：氟哌啶醇抗抑郁药盐酸阿米替林解热镇痛药1.水杨酸类：阿司匹林2.乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚非甾体抗炎药1.芳基烷酸类：吲哚美辛、布洛芬、萘普生2.1，2-苯并噻嗪类：美洛昔康抗痛风药丙磺舒、秋水仙碱镇痛药1.天然生物碱类：盐酸吗啡2.合成镇痛药：盐酸哌替啶、盐酸美沙酮3.半合成镇痛药：磷酸可待因胆碱受体激动剂1.M胆碱受体激动剂：乙酰胆碱、氯贝胆碱、硝酸毛果云香碱2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明、氢溴酸加兰他敏3.胆碱酯酶复活剂：碘解磷定、氯磷定胆碱受体拮抗剂1.M胆碱受体拮抗剂：硫酸阿托品、哌仑西平2.N1、N2胆碱受体拮抗剂：1.非去极化型：筒箭毒碱、泮库溴铵、2.去极化型：氯化琥珀胆碱肾上腺素能受体激动剂盐酸肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸甲氧明、盐酸麻黄碱、沙美特罗肾上腺素能受体拮抗剂1.α受体拮抗剂：盐酸哌唑嗪本品为选择性突触后α1受体阻断剂2.β受体拮抗剂：盐酸普萘洛尔本品是一种非选择性的β受体阻断剂、阿替洛尔为β肾上腺受体阻断剂，对心脏的β1受体有较强的选择性。
用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。
心血管系统药物调血脂药1.苯氧乙酸类：氯贝丁酯2.HMG-CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀3.贝特类：非诺贝特、吉非罗齐抗心绞痛药1.亚硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯2.钙离子拮抗剂：①二氢吡啶类：硝苯地平、尼索地平和尼莫地平等。
②芳烷基胺类：维拉帕米，左旋体是室上性心动过速患者的首选药，右旋体用于治疗心绞痛。
③苯硫氮卓类：地尔硫卓。
④二苯哌嗪类：氟桂利嗪和桂利嗪等。
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药知识讲解
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
禁用 维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。
四、 常用药物 硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。 舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。 不稳定型—和用β阻断药。
2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心 血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
离子通道概论及钙通道阻滞药
（二）根据选择通透的离子分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道
钠通道(sodium channels)
功能：维持细胞膜兴奋性及传导性
均为电压门控离子通道。已克隆9种基因
位置：心脏、神经、肌肉细胞
特征：①电压依赖性 激活、失活速度快 有特异性激动剂和阻滞剂
钙通道(calcium channels)
*
Chapter 21 离子通道概论及钙通道阻滞药
Introduction to Ion Channels & Calcium Channel Blockers
第一节 离子通道概论
*
位置：细胞膜蛋白质 功能：离子进出细胞之用 意义：电活动的基础（RP、AP） 调节：膜电位，受体 分类：电压门控、化学门控； Na+，K+，Ca2+，Cl- 等 状态：静息，激活，失活
失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延长失活时间
细胞膜外侧
*
Nif
失活态(d=1, f=0)
Patch-clamp(膜片钳)技术
*
探头
计算机
模数转换
膜片钳放大器
样品池
单细胞
Patch-clamp(膜片钳)技术
*
01
K+
02
Ca2+
03
Na+
04
+
05
+
06
电极
07
电极
二、离子通道的特性
*
选择性（selectivity）
01
Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 门控性（gating）
3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米 4、脑血管疾病： 尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛 5、其他： 雷诺病—尼莫地平、硝苯地平 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—维拉帕米 对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂）—维拉帕米
离子通道药物研发的现状与发展
离子通道药物研发的现状与发展离子通道是一类重要的、参与多种生理过程的蛋白质通道，其在细胞内外膜的通道中起到调节离子通透性的重要作用。
离子通道信号转导的异常与多种疾病的发生密切相关，如疼痛、癫痫、心律失常等。
因此，离子通道药物的研发及应用对于疾病的治疗具有重要的意义。
目前，离子通道药物在临床上的应用主要包括两类：一是抗心律失常药物，如普萘洛尔、华法林等，主要用于调节心脏电活动；二是镇痛药物，如芬太尼、吗啡等，主要用于缓解疼痛。
此外，一些新型的离子通道药物也正在通过临床试验，如小分子化合物GX-440和CNS-5161，可用于治疗癫痫和疼痛等疾病。
离子通道药物的研发涉及到多个环节，从药物发现、临床试验到市场销售需要经过长期的探索和研究。
其中，药物发现和优化是离子通道药物研发的关键环节。
目前，药物发现主要采用高通量筛选技术，通过对大量化合物进行测试，挖掘出对离子通道具有潜在治疗作用的候选药物。
同时，借助计算机辅助药物设计等技术，使其更快速、高效地进行优化、改良。
此外，根据离子通道的结构和功能特点，还有一些新型的药物设计策略，如对氢键的精细设计等，使得药物具有更好的效果和更少的副作用。
在离子通道药物研发发展方面，目前主要存在以下问题：一是在药物发现方面，需要克服高通量筛选技术的局限性，提高筛选效率和准确性。
同时，还需要探索一些有效的筛选方法，如新型的仿生技术、基于人工智能和机器学习的筛选方法等，以在大量化合物中更精准高效地挖掘出理想的离子通道药物。
二是在临床试验方面，需要加强对离子通道药物在人体中的代谢、毒理学特性的研究。
同时，还需要合理地设计临床试验，尤其是针对一些稍加修改的新型药物，需要更加细致的观察和评估临床的有效性和安全性。
三是在药物监管和市场开发方面，需要加强对离子通道药物的监管和管理。
同时，还需要解决一些困难，如药物产业化生产的成本问题等，以逐步推进离子通道药物在医疗上的普及和应用。
总之，离子通道药物的研发和应用具有十分广阔的前景和潜力。
作用于离子通道的药物
洛伐他汀
氟伐他汀
苯氧乙酸类
①增强脂蛋白脂酶活性，促进三酰甘油水解
②减少肝中VLDL的合成与分泌
③提高血浆HDL水平，进一步增强HDL的胆固醇逆转运能力
治疗各种异常脂蛋白血症
非诺贝特
烟酸类
大剂量时能迅速降低血浆VLDL及LDL，并升高HDL水平。
还有扩张外周血管，抑制血小板聚集等作用
哌唑嗪
β受体阻滞剂
非选择性
治疗高血压、心律不齐、心绞痛等
对β1和β2受体都有相同作用
普萘洛尔
支气管痉挛
和血压升高的副作用
β1
无内在拟交感活性，对心脏有较大选择性作用，而对血管及支气管的影响较小。
阿替洛尔
非典型
具有α，β受体阻断作用
拉贝洛尔
卡维地洛
调节血脂药
他汀类
HMG-CoA还原酶抑制剂
抑制HMG-CoA还原酶能阻碍肝胆固醇的合成，降低血脂
其他
桂利嗪
多为非选择性
钠通道阻滞剂
IA
与钠通道结合，阻断Na+内流，抑制心肌动作电位，延长了有效不应期，减慢心传导。
抗心律不齐
普鲁卡因胺
湿度
IB
美西律
轻度、迅速
IC
普罗帕酮
重度
钾通道阻滞剂
阻滞电压敏感性钾通道，延迟整流钾通道，使K+外流减慢，延长动作电位时程和不应期。
III类抗心律失常药
胺碘酮
索他洛尔
利血平
作用缓慢，温和
而持久
α2受体
激动剂
作用于中枢延脑孤束核及侧网核部位的抑制性神经元的突触后膜α2受体，激动脑干红核区咪唑啉受体，激动该抑制性神经元，使外周交感神经功能降低，引起血压下降。
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钙通道阻滞剂
1,4-二氢吡啶类
1,4-DHP
与钙离子通道特异性结合，抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱、心率减慢、血管松弛、血压下降，减少心肌耗氧量。
抗高血压
抗心律不齐
抗心绞痛
硝苯地平
特异性高、疗效显著、副作用小
苯基烷胺类
维拉帕米
频率依耐性
苯并硫氮䓬类
地尔硫䓬
高度特异性
频率依耐性
广谱降脂药
烟酸、烟酰胺Βιβλιοθήκη 烟醇钾通道开放剂激活ATP敏感的钾离子通道，
促使K+外流，导致细胞膜超级化，产生强大的血管平滑肌松弛作用，引起血压下降。
治疗高血压、
心绞痛、心肌缺血、心衰及血管痉挛性疾病
米诺地尔
二氮嗪
作用于肾上腺素能神经系统的药物
Mg2+-ATP酶抑制剂
治疗高血压
抑制Mg2+-ATP酶转运功能，抑制胺类递质如去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取，而被MAO破坏。同时也使肾上腺素合成减少。
哌唑嗪
β受体阻滞剂
非选择性
治疗高血压、心律不齐、心绞痛等
对β1和β2受体都有相同作用
普萘洛尔
支气管痉挛
和血压升高的副作用
β1
无内在拟交感活性，对心脏有较大选择性作用，而对血管及支气管的影响较小。
阿替洛尔
非典型
具有α，β受体阻断作用
拉贝洛尔
卡维地洛
调节血脂药
他汀类
HMG-CoA还原酶抑制剂
抑制HMG-CoA还原酶能阻碍肝胆固醇的合成，降低血脂
利血平
作用缓慢，温和
而持久
α2受体
激动剂
作用于中枢延脑孤束核及侧网核部位的抑制性神经元的突触后膜α2受体，激动脑干红核区咪唑啉受体，激动该抑制性神经元，使外周交感神经功能降低，引起血压下降。
可乐定
α1受体
阻滞剂
选择性阻断血管壁α1受体，阻滞去甲肾上腺素和肾上腺素对血管平滑肌的收缩作用，扩张小动脉，降级外周血管阻力，使血压下降。
原发性和继发性高胆固醇血症
洛伐他汀
氟伐他汀
苯氧乙酸类
①增强脂蛋白脂酶活性，促进三酰甘油水解
②减少肝中VLDL的合成与分泌
③提高血浆HDL水平，进一步增强HDL的胆固醇逆转运能力
治疗各种异常脂蛋白血症
非诺贝特
烟酸类
大剂量时能迅速降低血浆VLDL及LDL，并升高HDL水平。
还有扩张外周血管，抑制血小板聚集等作用
其他
桂利嗪
多为非选择性
钠通道阻滞剂
IA
与钠通道结合，阻断Na+内流，抑制心肌动作电位，延长了有效不应期，减慢心传导。
抗心律不齐
普鲁卡因胺
湿度
IB
美西律
轻度、迅速
IC
普罗帕酮
重度
钾通道阻滞剂
阻滞电压敏感性钾通道，延迟整流钾通道，使K+外流减慢，延长动作电位时程和不应期。
III类抗心律失常药
胺碘酮
索他洛尔