精细有机合成化学与工艺学第11章 酰化

第11章
Acylation
酰化
Reaction
第11章
§11.1 概述
§11.2 N—酰化
酰化
§11.3 C—酰化
§11.4 O—酰化 (酯化）
11.1概述
Ｎ－酰化：将酰基引入氮原子上，生成的产物是酰胺 Ｃ－酰化：将酰基引入碳原子上，生成的产物是醛、 酮或羧酸 Ｏ－酰化：将酰基引入氧原子上，生成的产物是酯， 也称酯化
δ δ+
-
断 键
O δ+ H3C O S O CH3 O
强酸的酰基吸电子能力很强，使酯分子中烷基 C 上
带较强的正电荷（在 C - O 处断键，而不在 O - S 处断键）。
㈢
酰化反应的通式
O R C Z+G H O R C G + HZ
Z： X、OCOR、OH、OR’、NHR’ G：ArNH2、R’NH2、R’O、Ar
(RCO)2O + R1
该反应不生成水，因而不可逆。反应生成的羧酸可以 起溶剂作用。酸酐的酰化能力强于羧酸，能用于较难酰化 的胺类，如仲胺、芳环上有吸电子基团的芳胺。 最常用的是乙酸酐，活性较高，20 ~ 90 ℃即可顺利 进
行乙酰化。乙酸酐用量一般只需过量 5 % ~ 10 % 。
⑴
胺和酰化产物的熔点都不太高，反应可不加溶剂
NaCl 盐析
水介质
.
NH2 HCl
.
氨基盐酸盐不能被酰化，多氨基化合物部分乙酰化时 可加入适量盐酸酸化，再进行酰化。
⑸
氨基酚类 在 N - 乙酰化 时，控制适当条件，可 只让氨基乙酰化，而不影响羟基
例，水中加入 2 - 氨基 - 8 - 萘酚 - 6 - 磺酸（γ酸）和 NaOH 溶液，调至弱酸性，22 ~ 30 ℃ 加入稍过量的 乙酸酐，然后用精盐盐析，就得 N - 乙酰基γ酸。
⑴ 反应精馏 脱水酰化法 主要用于 乙酸(bp 118 ℃)与芳胺的 N - 酰化。 例，N - 乙酰苯胺的制备
H O N C CH3 + H2O
NH2 + CH3COOH
将 含水乙酸 和 苯胺 加热至沸腾，先用精馏法 蒸出含水稀乙酸，再在 160 ~ 210 ℃ 减压蒸出未反 应的乙酸和 苯胺，即得到 N - 乙酰苯胺。
某些酰氯不易制成工业品，可用羧酸和PCl3、亚硫 酰氯或无水AlCl3 在无水介质中作酰化剂。
⑷ ⑸
羧酸酯：氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、氯甲酸三氯甲酯 （双光气）、二（三氯甲基）碳酸酯（三光气） 酰 胺：尿 素、N,N - 二甲基甲酰胺；
⑹
其
它：乙烯酮、双乙烯酮
㈡
酰化剂的反应活性
酰化是亲电取代反应，酰化剂是以亲电质点参加反应的。 引入吸电子基，酰基 C 上的正电荷越大，酰化能力越强。
中进行，为减少酰氯水解，滴加酰氯时应不断地滴 加
NaOH、Na2CO3 溶液；固体 Na2CO3 、Ca(OH)2， 控
制反应液的 pH 值始终在 7 ~ 8 。
例，氯代乙酰氯 非常活泼，可在低温下完成酰化反应。
S
NH2 ClCH COCl S 2 H2O , NaOH OH 0~5 ℃ OH
NHCOCH2Cl + HCl
常用的酰氯：羧酰氯、芳磺酰氯、三聚氰酰氯、光气
溶剂：水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯 反应中释放出 HCl 能与游离胺生成盐酸盐，从而使酰 化反应困难，因此反应时需加入 缚酸剂。 缚酸剂：NaOH、Na2CO3、NaHCO3、CH3COONa、 N(Et)3、N(Me)3、吡啶
11.2.5 用 酰氯 的 N - 酰化
⑵
溶剂共沸蒸馏 脱水酰化法
主要用于甲酸(bp 100.8 ℃)与芳胺的 N - 酰化。一
般精馏法不能分离出生成的水，必须加入甲苯、二甲 苯、环己烷等惰性溶剂。形成低共沸物质。 例，N - 甲酰苯胺 的制备
NH2 + HCOOH H O N C H + H2O
NHCHO
用此法还可制 得以下中间体：
CH3 N CHO
干燥，即得 对氯乙酰苯胺，mp 176 ~ 177 ℃。
⑶
用 乙酸 或 乙酸酐 作 溶剂
例，n(3-氨基-N,N-二甲基苯胺) : n(乙酸) : n(乙酸酐) = 1 : 1 : 1.1 的摩尔比在 60 ℃ 保温 30 min，反应物 在搅拌下倒入水中，滤出固体用乙醇和水重结晶， 得N,N - 二甲基 - 3 - 乙酰氯基苯胺，mp 84 ~ 86 ℃。
...
H N R' H
HZ
O H R C N R'
酰基是吸电子基，使得酰胺分子中氨基 N 上的 电子云密度降低，不容易再与亲电的酰化剂质点作 用，即不易生成 N,N-二酰化合物。所以一般情况下
易制得较纯的酰胺。
11.2.2 胺类结构的影响
胺类被酰化的相对反应活性是： 1、 2、 脂肪胺 ＞ 芳 伯 胺 ＞ 仲 胺 胺；
强酸对酸酐的催化作用与对羧酸的作用相似， 是生成反应活性高的酰基正碳离子。
伯胺用酸酐 酰化时，如果酸酐用量过多，并在 反应温度较高 和 反应时间较长时，除生成 一酰化 产物，还可生成 二酰化产物（羧酸一般不易生成二 酰化产物）。
(RCO)2O (RCO)2O R'NH2 R'NHCOR R'N(COR)2 -RCOOH -RCOOH
O CO + HN(CH3)2 H C N(CH3)2
CH3ONa
用类似的方法还可以制 N - 甲基甲酰胺 和 甲酰胺。
11.2.5 用 酰氯 的 N - 酰化
（不可逆）
RCOCl + R'NH2 R'NHCOR + HCl
反应不可逆。酰氯比相应酸酐更活泼，许多酰氯比相 应酸酐容易制备，因此常作酰化剂。酰氯与胺类反应通常 是放热反应，因此要冷却，也可用溶剂以减缓反应速度。
㈠
㈡ ㈢ ㈣
用 羧酰氯 的 N - 酰化
用 芳羧酸 加 PCl3 的 N - 酰化 用 芳磺酰氯 的 N - 酰化 用 三聚氰酰氯 的 N - 酰化
㈤
用光
气 的 N - 酰化
㈠
制
用 羧酰氯 的 N - 酰化
备： 羧酸 与 SOCl2 、PCl3 、PCl3 + Cl2 、COCl2作用
①
高碳脂羧酰氯 亲水性差，且易水解，N - 酰化应
③ 苯甲酰氯及其衍生物(苯甲酰氯 、 对硝基苯甲酰氯) 活性低于碳羧酰氯，不易水解，可在水中反应，个别 情况在无水氯苯中进行，缚酸剂一般用 Na2CO3。羧酰 氯用量一般是理论量的 110 % ~ 150 %。
酰化反应：在有机化合物中的碳、氮、氧、硫等原子上 引入酰基的反应
酰基：指从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个 或几个羟基后所剩余的基团
㈠
⑴ ⑵ ⑶
酰化剂
羧 酸 酰 酸：甲 酸、乙 酸、草 酸；
酐：乙酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐；CO 氯：光气（碳酸二酰氯）、乙酰氯、苯甲酰氯、 POCl3、PCl3、三聚氰酰氯
HO NH2 CH3COO
(CH3CO)2O 30 ~ 35 ℃
NHCOCH3
HO
Na2CO3 pH 7~7.5 95 ℃
NHCOCH3
NaO3S
SO3H
NaO3S
SO3H
NaO3S
SO3H
酸酐、胺类 进行 酰化 时，一般不加催化剂， 如果是多取代芳香胺，或带有较多吸电子基团的， 以及空间位阻较大的芳香胺类，因与酸酐的反应很 慢，这时需加入少量强酸作催化剂以加速反应。
例，在搅拌和冷却下，将乙酸酐加入到间甲苯胺中，60 ~ 65 ℃保温 2 h，即得间甲基乙酰苯胺。
⑵
胺和酰化产物的熔点都较高，需加入苯或石脑油 等非水溶性惰性有机溶剂
例，对氯苯胺 80 ~ 90 ℃ 溶于石脑油中，慢慢加入乙酸酐，
80 ~ 85 ℃ 保温 2 h，冷至 15 ~ 20 ℃，过滤、水洗、
在无水惰性有机溶剂中，较高温度（95 ~ 160 ℃）下进 行，且要用吡啶 或 三乙胺 等 叔胺 作 缚酸剂。
例，用 H 酸制备一系列 酰化 H 酸：
OH NH2 RCOCl
吡 啶
OH NHCOR + HCl
S
S
S
S
R： CH3 ~ C17H35 9 种 奇数 C 的烷基。收率随碳链增长降低。
②
低碳脂羧酰氯的N - 酰化反应速度较快，可在水
第二个酰基非常活泼，容易水解消除。将二酰化物 （或一酰化与二酰化的混合物）在含水的溶剂（稀
酒精）中重结晶时，最终只得到一酰化产物。
⑺
用 CO 作甲酰化剂
CO 是甲酸酸酐，不活泼，可从合成气中分离出来，
成本低，适用于在大型生产中作为甲酰化剂。
例，将无水二甲胺和含 甲醇钠 的 甲醇溶液 连续地压入
喷射环流反应器，110 ~ 120 ℃ 和 1.5 ~ 5 MPa 与CO 反应，即得 N,N - 二甲基甲酰胺。
（可逆）
羧酸价廉易得，反应活性较弱，一般用于碱性
较强的胺或氨的 N - 酰化。
常用甲酸、乙酸、乙二酸作酰化剂，个别情况
下也用苯甲酸作酰化剂。 首 先 生 成 铵 盐
羧酸 N - 酰化（可逆） 然后脱水生成酰胺
H O RCOH + R' N H
成盐
O - H+ R C O N R H H
H2O + H2O
O H R C N R'
为加速 N - 酰化反应，可加入少量 强酸 作催化剂： Ⅰ Ⅱ H+ 与 羧酸 形成 碳正离子； H+ 与 氨基 形成 铵盐，破坏氨基与酰化剂的反应；
因此，必须 控制 反应介质的 酸碱度，以增加反应速度。 Ⅰ 使 酰化反应 尽可能完全： Ⅱ 移去生成的水 使用羧酸过量