B受体阻滞剂专家共识

β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会

关键字： β阻滞剂 专家共识 中华医学会心血管病学分会 黄峻 前 言 β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域，尤其心血管疾病的防治，其主要发明者也因此获得了诺贝尔生理及医学奖。在心力衰竭（HF）、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中β阻滞剂均可发挥极其重要的作用，已成为最广泛应用的心血管病药物之一。 随着研究的深入和应用的普及，尤其近百项大型临床研究结果的公布，为恰当评价β阻滞剂治疗心血管疾病的疗效和方法提供了大量的证据，也引起了更为深入的讨论和争论。在充分肯定β阻滞剂对心血管疾病的良好疗效、降低心原性猝死发生率和改善预后的同时，也认识到此类药物的不良反应和局限性。一些学者认为β阻滞剂并不适合作为高血压治疗的一线药物，需对适用人群作出较严格的限定；一些研究提示慢性HF的治疗中并非各种β阻滞剂均能产生同样有益的效果，β阻滞剂明显不具有类效应性。如何长期维持应用β阻滞剂，并把握其适当的剂量，也是临床医师和患者遇到的一个实际的难题。初步的流行病学调查表明，与国外同道相比，我国医师β阻滞剂的临床使用率偏低，剂量偏小，差距明显。 面对上述的实际状况和针对β阻滞剂的不同的认识，我国的临床医师需要获得正确的信息和指导，规范β阻滞剂在心血管疾病领域的应用。本着这一良好的愿望，我们复习了现有的临床证据，结合我国的实践和经验，制订这一“β阻滞剂在心血管疾病临床应用的专家共识”（简称共识），旨在提高我国医师应用β阻滞剂治疗心血管疾病的水平，造福于心血管疾病患者。 本共识按照国际通用的方式，标示了β阻滞剂应用的推荐类别和证据水平分级。推荐类别：Ⅰ类为已证实和（或）一致认为有益和有效；Ⅱ类为疗效的证据尚不一致或有争议，其中相关证据倾向于有效的为Ⅱa类，有效证据尚不充分的为Ⅱb类；Ⅲ类为已证实或一致认为无用和无效，甚至可能有害。证据水平分级：证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析为证据水平A；证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究为B级；证据来自小型研究或专家共识为C级。 β阻滞剂的药理学 一、定义和分类【1】 （一）定义 β阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用。人体交感神经活性主要由β1和β2受体介导，不同组织和脏器内β1和β2受体分布不一（表1）。由抑制交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应，可解释β阻滞剂的药理作用。所以，β阻滞剂对静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。 表1 β1和β2受体组织分布及其介导的生理作用

（二）分类

β阻滞剂可分为：（1）非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；（2）β1选择性：对β1受体有更强的亲和力（表2）。选择性为剂量依赖，大剂量使用将使选择性减弱或消失。但有些β阻滞剂具有微弱的激活反应称之为内在拟交感活性，能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。一些β阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制为阻断α1肾上腺素能受体（如卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔），或激活β2肾上腺素能受体（如塞利洛尔），或与肾上腺素能受体无关的机制（如布新洛尔、萘比洛尔）。 β阻滞剂亦可分为脂溶性和水溶性。脂溶性β阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔）可迅速被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首过效应），口服生物利用度低（10%～30%），当肝血流下降（如老年、HF、肝硬化）时药物容易蓄积。脂溶性药物较易进入中枢神经系统。水溶性β阻滞剂（如阿替洛尔）胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄；与其他肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障，当肾小球滤过率下降（老年、肾功能障碍）时，半衰期延长。

表2 常用β阻滞剂的药理学分类 种类 内在拟 脂溶性 扩张外 口服剂量范围 交感活性 周血管

非选择性β阻滞剂 卡替洛尔（carteolol） + 低 0 2.5～20 mg，1～2次/d 纳多洛尔（nadolol） 0 低 0 40～320 mg，1次/d 喷布洛尔（penbutolol） ＋ 中 0 20～80 mg，1～2次/d 吲哚洛尔（pindolol） ＋＋ 高 0 10～40 mg，2次/d 普萘洛尔（propranolol） 0 高 0 40～180 mg，2次/d 索他洛尔（sotalol） 0 低 0 40～160 mg，2次/d 噻吗洛尔（timolol） 0 高 0 5～40 mg，2次/d 选择性β1阻滞剂 美托洛尔（metoprolol） 0 高 0 50～100 mg，1～2次/d 醋丁洛尔（acebutolol） ＋ 中 0 200～800 mg，1～2次/d 阿替洛尔（atenolol） 0 低 0 25～100 mg，1次/d

倍他洛尔（betaxolol） 0 中 0 5～20 mg，1次/d 比索洛尔（bisoprolol） 0 中 0 2.5～10 mg，1次/d 塞利洛尔（celiprolol） ＋ 中 ＋ 200～600 mg，1次/d 艾司洛尔（esmolol） 0 低 0 只能静脉给药 萘比洛尔（nevibolol） ＋ 0 ＋ 2．5～10.0 mg，1次/d α1和β阻滞剂 布新洛尔（bucindolol） ＋ 中 ＋ 25～100 mg，2次/d 卡维地洛（carvedilol） 0 中 ＋ 3.125～50 mg，2次/d 拉贝洛尔（labetalol） ＋ 低 ＋ 200～800 mg，2次/d 阿尔马尔（almarl） 0 中 ＋ 5～15 mg，2次/d

注：资料来自国外，仅供参考。国内应用宜采用中等或偏小剂量 由于不同β阻滞剂对于不同亚型的β肾上腺素能受体亲和力不同，对同一受体产生的内在拟交感活性不同，对α受体的阻断能力不同，且一些次要特性如药物溶解性和药理学特点等也不同，因此，不同的β阻滞剂对心血管疾病治疗效应有所区别，即不具有类效应，而在HF患者中更显示出各种β阻滞剂之间的差异。 二、 药代动力学特点（2） β阻滞剂口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性高低及通过肝脏时首过消除的影响，其生物利用度差异较大，例如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，生物利用度低；而吲哚洛尔，阿替洛尔生物利用度相对较高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，少量以原型从尿中排泄。水溶性高的药物，如阿替洛尔主要以原型从肾脏排泄（表3 ）

表3 部分β阻滞剂的药代动力学特点

项目 普萘洛尔 噻吗洛尔 吲哚洛尔 阿替洛尔 美托洛尔 拉贝洛尔 比索洛尔 倍他洛尔 卡维地洛 阿尔马尔

t1/2 3.4～ （h） 4.5 静注 2.5 3.1 3.2 5.5 口服 2～5 2～5 2～5 6～9 3～4 10 16～20 14 10～12

首过效应 （%） 60～70 25～30 10～13 0～10 50～60 60 <10

口服生物 利用度%） 30 30～75 87～95 50～60 40～50 33 >90 80～90 30 85

血浓度达 峰时间（h） 1～3 2～3 1．5～2 2～4 0.5～1.5 1～2 1.7～3.0 2～4 2

血浆蛋白 结合率（%） 80～95 10～80 40～60 3～40 12 50 50 95 91

主要消除 肝 肝 肝、肾 肾 肝 肝 肝、肾 肝 肝

肝、器官 肾 由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用。临床应用β阻滞剂须注意剂量个体化，口服同剂量β阻滞剂的患者，其血药浓度可相差甚大。

三、药理学及作用机制【3-5】 β阻滞剂作用机制复杂，尚未完全阐明，不同药物的作用机制可能有很大差别。对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过β1受体介导的心脏毒性作用，是此类药物发挥心血管保护效应的主要机制。其他机制还有： 1.抗高血压作用：与此类药物降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ产生、阻断能增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素的突触前α受体，以及降低中枢缩血管活性等作用有关。 2.抗心肌缺血作用：减慢心率、降低心肌收缩力和收缩压从而使心脏耗氧减少；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。 3.阻断肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ、醛固酮的产生，亦即对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）也有一定的阻断作用。 4.改善心脏功能和增加左心室射血分数（LVEF）：β阻滞剂改善心脏功能是由于减慢心率从而延长心室舒张期充盈时间和冠状动脉舒张期灌注时间，减少心肌氧需求，抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢，上调β肾上腺素能受体，以及降低心肌过氧化应激。 5.抗心律失常作用：此类药物具有心脏直接电生理作用，可减慢心率，抑制异位起搏点自律性，减慢传导和增加房室结不应期。还通过下调交感活性和抗心肌缺血，提高心室颤动阈值，改善压力反射，以及防止儿茶酚胺诱导的低钾血症等发挥作用。 此外，β阻滞剂还能抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡，抑制血小板聚集，减少对粥样硬化斑块的机械应激，防止斑块破裂，促进β肾上腺素能通路重新恢复功能，改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶mRNA和α肌球蛋白重链mRNA的表达增加，β肌球蛋白重链mRNA的表达下降。最后，某些β阻滞剂如卡维地洛还有显著的抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用。 四、不良反应[1-2] 总体而言，β阻滞剂耐受较好，但也可发生一些严重不良反应，尤见于大剂量应用时。 1.心血管系统：β阻滞剂减慢心率、抑制异位起搏点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，因此可造成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于高交感活性状态如急性心肌梗死（AMI）静脉用药或慢性HF口服用药。β