第三章 酰化反应
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第三章酰化反应药物合成反应演示文稿
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
O
RC
+
OH
NCN
NCN H RCOO
O
N
R CO C
N H
H
O
N
R CO C
N H
RCOO
(RCO)2O
+
H
H
NCN
O
+
H
RCOOH
RCOOR'
仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！
OH OO
1) DEAD/PPh3/PhCO2H 2) K2CO3/CH3OH
OCOPh OO
OH
+ O2N
O OH DEAD/Ph3P THF rt, 14h O2N
O O
第21页，共192页。21
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体的 能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的醇进 行选择性酯化。
70 oC, 3h
i-PrO2C O
91% NaHSO4-SiO2
OH 70 oC, 2h
CO2Pr-i O
O
O
OH
第26页，共192页。26
局部镇痛药
H2N H2, Pd/C n-C4H9HN
CO2Et + HO H O
Et
N
EtONa
Et
H2N
H2, Pd/C
O
Et
N
O
Et
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
酰化反应
O
R'OH
O
R C O C CH2
RCOR'
制IPA
CH3
CH2 HO C
CH3
O H3C C CH3 产物稳定
n-C18H37
n-C4H9
C
COOH+ H3C C
CH
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △,6min
• ②羧酸的结构
• R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子 不利于反应
• R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻 有位阻，不利于反应进行
• 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效 应外，还有共轭效应，使酸性增强
•③催化剂 •i提高羧酸反应活性
•(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O H+ OH RCOH RCOH
CH 3
O
C- O C H 3 CH 3
CH 3
CH 3
78%
仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
（3）影响因素
① 醇结构影响
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 •叔碳正离子倾向与水反应而逆转
• 电子效应的影响 • 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上
电子云密度，使亲核能力降低 • 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低
• 二、自由基反应机理 • 产物复杂，应用有限
第二节 氧原子的酰化反应
O R O H + R ' CL
O R ' CO R + H L
第三章：酰化反应(2节)
RCOHN
NH2
CH3 SO2Cl
RCOHN
NHSO2CH3
H 2O , H +
H3CO H3CO Cl
N H2N NHSO2CH3
HN
NHSO2CH3
N
H2C HO HO
NH2
O
H2C NH2
NHR
O
苄基磺酰氯 DMAP
NH2 RO RO
H2N O HO O O O H2N OH O
NHR
RHN O HO O O O RHN OR O
的合成
S H2N N O O Cl O COCH2C6H4NO2 O CHCOOH S CHCO HN N3 N Cl COCH2C6H4NO2
. HCl
N3
H2 / Pd-C
S CHCO HN NH2 O COOH N Cl
临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官感染，疗效较好
加入缩合剂提高反应活性（一）缩合剂 ： DCC、 DIC
O O N O CH3 CH3 O C O C
CH3
(AcO)2 Cu
O C O C O
CH3
H C OH
HO HO
O C O C
H2 H C N
O C O
H2 C
CH3
CH3
O C O C
CH3
O
H2 C
1. H2, Pd/ C 2. CH3COOH
H2 C NH2
酰化
抗溃疡药西曲酸酯（Cetraxate)的合成
慢性关节风湿病的治疗药物布西拉明（Bucillamine) 的合成
CH3 CH2S C CH3 COOH CH3
SOCl2
CH2S C CH3 COCl
第三章 酰化反应[学习课堂]
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（b ）共轭效应的影响
当羰基的α位上连有不饱和烃基和芳基时，除受到基团的诱 导效应影响外，同时还受到共轭效应的影响，其结果是：不饱和 脂肪酸、芳酸的酸性略微强于相应的饱和脂肪酸。除此之外，芳 环上取代基的种类及位置对芳酸的酸性也有影响。
p-O2NC6H4COOH >p-ClC6H4COOH >C6H4COOH >p-CH3OC6H4COOH o-O2NC6H4COOH> p-O2NC6H4COOH > m-O2NC6H4COOH > C6H4COOH
O
H+
OH
R C OH
R C OH
OH R C OH
NH2 HOOCCH2CH2CHCOOH
ROH/HBF4/Na2SO4 25-60oC
NH2 ROOCCH2CH2CHCOOH
H CH2COOH TsOH/PhH
OH H
H O O
H
课件类别
25
2) Lewis酸催化法：BF3, AlCl3, FeCl3, TiCl4
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NHபைடு நூலகம் ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
课件类别
10
一、电子反应机理
1.亲电反应机理
在氧、氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，这 是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于酰 化试剂种类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单分 子历程和双分子历程。
加成
OH CH3-C-OH
HO+ C2H5
质子转移
四面体正离子
OH CH3-C-O+ H2
当羰基的α位上连有不饱和烃基和芳基时，除受到基团的诱 导效应影响外，同时还受到共轭效应的影响，其结果是：不饱和 脂肪酸、芳酸的酸性略微强于相应的饱和脂肪酸。除此之外，芳 环上取代基的种类及位置对芳酸的酸性也有影响。
p-O2NC6H4COOH >p-ClC6H4COOH >C6H4COOH >p-CH3OC6H4COOH o-O2NC6H4COOH> p-O2NC6H4COOH > m-O2NC6H4COOH > C6H4COOH
O
H+
OH
R C OH
R C OH
OH R C OH
NH2 HOOCCH2CH2CHCOOH
ROH/HBF4/Na2SO4 25-60oC
NH2 ROOCCH2CH2CHCOOH
H CH2COOH TsOH/PhH
OH H
H O O
H
课件类别
25
2) Lewis酸催化法：BF3, AlCl3, FeCl3, TiCl4
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NHபைடு நூலகம் ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
课件类别
10
一、电子反应机理
1.亲电反应机理
在氧、氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，这 是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于酰 化试剂种类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单分 子历程和双分子历程。
加成
OH CH3-C-OH
HO+ C2H5
质子转移
四面体正离子
OH CH3-C-O+ H2
第三章 酰化反应 (Acylation Reaction)
R 2O H R 2C O O H R 2C O O R 3
RCOOR2 R 2C O O R 1 RCOOR3
R 1O H RCOOH
( 醇解) ( 酸解)
R 3C O O R 1 ( 酯 交 换 )
R 2O H
R2 O
O C R O
H R1
R 1O H RCOOR1 R 2O
R
C
H
O R C
OR1
N (C H 3 ) 2 H C RRN Cl
. OPOCl
- H O P O C l2
2
N (C H 3 ) 2 CH NRR
H 2O
N (C H 3 ) 2
Cl
RRNH
CHO
HCl
(2 ) 间 接 亲 核 酰 化 ：
HS R CHO HS R S S R R1 S S
n -B u L i
S R S O R1 C R
o
OAc C 9H 19
HO
C H 2O A c
(6 8 % ) Py
AcO C H 2O A c
HO
C H 2O H
(6 2 % )
（1）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH (C F 3 C O ) 2 O
O R F 3C C O C O
RCO O CO CF3
C F 3C O O H
OH
H
R F 3C
o
O R C O
O S O CH3
R 1O H
RCOOR1
T sO H
R C O O R 1=
~
AcO
O Ph O NO2
A cO
(8 8 % )
(8 0 % )
第三章酰化反应-药物合成反应gcz
O
+
H
R C O R'
RCOOR'
+
H
H
H
H
NCN
O
17
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
CH3 OH
O+
CH3
H3C
OH
HO
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键
DCC/Et2O R.T.20min
H3C
CH3 O O CH3
OH
CH2OH
OO
+
COOH DCC/DMAP
25℃
O
I
O
CH2 O C
+
C12H25OH
TsOH Xylene
HO
OH
HO
OH
OH
OH
OH n-C11H23
OH CO2H
C3H7-n
TsOH
CH2Cl2 24 h
n-C11H23
OO
n-C3H7 OH
14
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
(2) Lewis酸催化法: (AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)
HO
OH H O
OH
OH CO2H
H+-resin HO MeOH, 2h
OH H O
OH
OH CO2Me
AcHN
AcHN
OH
OH
16
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
( 4 ) D C C 二 环 己 基 碳 二 亚 胺 R-N=C=N-R （Dicyclohexylcarbodiimide）
第三章 酰化反应-修改 [兼容模式]
![第三章 酰化反应-修改 [兼容模式]](https://img.taocdn.com/s3/m/19fc18c776eeaeaad1f33013.png)
35
例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成
OH CH3 N CH3 ①(C2 H5CO)2O/Py/△ ②HCl(gas)
OCOC2H5 CH3 ·HCl N CH3
36
4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)
Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3 O R C Cl
AlCl3
R
O C
-环戊基 -- 羟基苯乙酸甲酯 3-羟基 -N-甲基四氢吡洛 N-甲基四氢吡洛酯
OH Na 110-120℃ C COO N CH3
OH CH3Br C COO N CH3 ·Br CH3 (50-60%)
22
活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯
N
RCOOH + N S S Ph3P Ph3 P=O Et3 N
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH O O O O 酰胺 C NH2 , O C NR2 乙烯酮 CH2=C=O 酰卤 * 羧酸酯 * O C O R
酸酐
C C
O C X
3
酰化机理：加成-消除机理
R C O + HNu 加成 R C L
+ CH3OH
CH3ONa 回流
H3CO C
+ H3C C OCH3
-酯交换完成某些特殊的合成
19
例：局麻药丁卡因
C2H5ONa CH3(CH2)3 HN COOCH2CH3 +
HOCH2CH2N(C2H5 )2
△
O CH3(CH2)3 NH C O CH2 CH2N(C2H5)2 + C2H5OH
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+
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
RCOOH
HN-CO 2C2H5 N-CO 2C2H5 Ph 3P
+
RCOO
-
(I)
(I)
R'OH
Ph 3P
+
O-R'
RCOO
-
(II)
- Ph 3PO
R'OOCR
§1.1.1d DEAD/Ph3P
O NH HOCH 2 O N O + NO 2 COOH DEAD/Ph 3P R. T. HO OH p-O2NC 6H4COOCH 2 N O O NH O
+
N
RCOO
-
§2.2 羧酸酯为酰化剂
• 羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易于制备， 且在反应中不与胺成盐，其反应属BAC2(表示碱催 化下酰氧断裂的双分子反应)机理。 • 没有活化的酯直接与胺反应需在较高的温度下进 行，因此在反应中常以醇钠或其他强碱(如NaNH2、 n-BuLi、LiA1H4、NaH、Na等)作为催化剂脱掉质 子以增加胺的亲核性，采用BBr3等Lewis酸为催化 剂也可提高酰化的收率。
§1.2.1 酰氯为酰化剂
• 酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三 乙胺、吡啶等)存在下可使酚羟基酰化
§1.2.1 酰氯为酰化剂
Py ArOH + RCOCl RCOOAr + PyH Cl
+ -
HO
OH C(CH 3)3
(CH3)3COCl/Py
(CH3)3COO (84%)
OH C(CH 3)3
§1 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化可得酯，其反应难易取决于醇的亲核 能力及酰化剂的活性。一般情况下伯醇易于反应， 仲醇次之，而叔醇则由于立体位阻较大且在酸性 介质中又易于脱去羟基而形成叔碳正离子，使酯 化按AAl1(表示酸催化下烷氧断裂的单分子反应)历 程而完成。 • 另外伯醇中的苄醇、烯丙醇虽然不是叔醇，但由 于易于脱羟基形成稳定的碳正离子，所以也表现 出与叔醇相类似的性质。
§2.1 羧酸为酰化剂
-H 2O
RCOOH
+ R'R''NH
RCOO
-
R'R''NH 2
+
RCONR'R''
§2.1 DCC偶联法
RCOOH
+ R'R''NH
DCC
RCONR'R''
+
DCU
§2.1 DCC偶联法
O N-C-NH COR (Side reaction) O RCOOH + DCC RC-O-C NH RCOOH RCONR'R'' + DCU R'R''NH O RC-O-C NH NH
§2.2 酯的胺解
RCOOR' + R''NH
2
RCONHR'' + R'OH
§2.2 酯的胺解
CO 2Me OH
HOCH 2CH 2NH 2 - HOCH 3
CONHCH 2CH 2OH OH
§2.3. 酸酐为酰化剂
• 酸酐的活性一般要低于酰氯，用酸酐酰化可为酸、 碱所催化，由于反应过程中有酸生成，故可自动 催化。某些难于酰化的氨基化合物可加入硫酸、 磷酸、高氯酸以加速反应。 • 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产 物，高温加热则可得双酰化亚胺。 • 为了强化酰化剂的酰化能力，使反应能够在温和 的条件下进行，在N-酰化反应中也常采用混合酸 酐法。
§2.6 N-酰化反应的控制
(RCO) 2O ArNH2 RCOCl RCONHAr RCONHAr
Ac2O pH 11.25 H2N CH 2NH 2 Ac2O pH 4.15
H 2N (85%) AcHN
CH 2NHAc
CH 2NH 2 (84%)
§3 碳原子上的酰化反应
§3.1 芳烃的C-酰化 §3.2 烯烃的C-酰化 §3.3 羰基化合物α位的C-酰化 §3.4 极性反转 §3.5 金属有机化合物在C-酰化反应中的应用
§3.1.1 Friedel-Crafts酰化反应
• 酰氯、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在Lewis 酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代 生成芳酮的反应，称作Friedel-Crafts酰化 反应。
AlCl3 RCOCl ArH AlCl3 (RCO)2O ArCOR + RCO 2H ArCOR + HCl
§3.1.1 F-C反应机理
ArOH
+
RCOOH
H3BO3/H2SO4
RCOOAr
HO
+
PhCOOH
H3BO3/H2SO4
PhCOO (100%)
§2 氮原子上的酰化反应
• 制备酰胺应用最广的方法是在伯胺、仲胺的N-上进行酰化， 就亲核性而言胺比醇易于酰化，但有位阻的仲胺则要困难 一些。其反应历程由于酰化剂的不同可分SN1、SN2两种。 • 反应以哪种机理进行取决于所用酰化剂，只有当离去基X相当稳定时(如BF4- )，才以SN1机理进行，而在大多数情 况下是按SN2历程进行的，中间历经一个四面体中间体， 反应的速度决定于此四面体的生成速度以及离去基的稳定 性，胺的碱性增高有利于反应速度的加快，但对有支链的 仲胺由于空间位阻加大可使反应减慢。 • 常用酰化剂(RCOL)的反应活性顺序如下：RCO+ClO4- > RCO+BF4- > RCOX > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOH > RCONH2
§1.1.3 酰化反应的控制
Ac2O BF3/Et 2O HO CH 2OH Ac2O Py HO (68%) AcO (62%) CH 2OAc CH 2OAc
§1.1.4 酰氯为酰化剂
• 酰氯是活泼的酰化剂，反应能力强，适于位阻大 的醇羟基酰化，其性质虽不如酸酐稳定，但若某 些高级脂肪酸的酸酐难于制备而不能采用酸酐法 时，则可将其制备成酰氯后再与醇反应。由于反 应中释放出来的氯化氢需要中和，所以用酰氯酰 化时多在吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N， N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺等有机碱或碳酸 钠等无机弱碱存在下进行。吡啶等有机碱不仅有 中和氯化氢的作用，而且对反应有催化作用。
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
酰化反应
§1 氧原子上的酰化反应 §2 氮原子上的酰化反应 §3 碳原子上的酰化反应 §4 有机金属化合物在C-酰化中的应用
酰化反应
• 在有机化合物分子中的碳、氧、氮等原于上引入 酰基的反应称为酰化反应 • 酰化反应的活性规律 就被酰化物而言，其亲核能力一般规律为： RCH2- > RNH- > RO- > RNH2 > ROH；而对于酰 化剂，当酰化剂R-COL中R基相同时，其酰化能 力随L- 的离去能力增大而增加，常作为酰化剂的 羧酸衍生物其酰化能力强弱顺序为：RCO+ClO4> RCO+BF4- > RCOX > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOH > RCONH2
§3.1 芳烃的C-酰化
• 在芳香核上引入酰基制取芳醛、芳酮的C酰化反应主要包括用羧酸衍生物在Lewis酸 催化下直接对芳烃亲电酰化的FriedelCrafts反应，以及通过某些具有碳正离子活 性的中间体对芳烃进行亲电取代后再分解 转化为酰基的间接酰化反应，后者包括 Hoesch反应，以及引入甲酰基的VilsmeierHaauc反应、Gattermann反应、Reimer— Tiemann反应等
HO
OH
AcO (98%)
OAc
RCOOH
TsCl
RCOOTs
ArOH
RCOOAr
§1.2.3 其他酰化剂
• 酚羟基的酰化还可直接采用羧酸在多聚磷 酸(PPA)以及DCC催化剂存在下进行，亦 有采用H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脱水 的方法可使收率接近理论量。
§1.2.3 其他酰化剂
ArOH + RCOOH PPA/DCC RCOOAr
or R''O
§1.1.2 酯交换法
MeO 2C O O CO 2Me + i-PrOH Ti(OPr-i) 4 i-PrO 2C O O CO 2Pr-i
(91%)
§1.1.2 酯交换法
MeO O O OH Ar C12 H25 DMAP O Ar O O (97%)
C12 H25
§1.1.2 酯交换法
一锅煮合成酚酯
ArOH + RCOOH OPCl 3 RCOOAr + H 3PO3 + HCl
§1.2.2 酸酐为酰化剂
• 应用酸酐对酚酰化，其条件与醇的酰化相 似，加入硫酸或有机碱等催化剂以加快反 应速度，如反应激烈可用石油醚、苯、甲 苯等惰性溶剂稀释。
§1.2.2 酸酐为酰化剂
Ac2O H2SO4
§1.1.1b 质子酸催化法
CH 2COOH OH
TsOH/PhH O (97%) O
§1.1.1b Lewis酸催化法
CH=CHCOOH
+
CH 3OH
BF3/Et 2O
CH=CHCOOCH (94%)
3
§1.1.1b Lewis酸催化法
ROH
+
CH 3CO2H
Sc(OTf)3 R. T.
CH 3CO2R
§1.1.1羧酸为酰化剂
§1.1.1a 质子酸催化法 §1.1.1b Lewis酸催化法 §1.1.1c 强酸型离子交换树脂加硫酸钙 §1.1.1d 温和酯化法
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
RCOOH
HN-CO 2C2H5 N-CO 2C2H5 Ph 3P
+
RCOO
-
(I)
(I)
R'OH
Ph 3P
+
O-R'
RCOO
-
(II)
- Ph 3PO
R'OOCR
§1.1.1d DEAD/Ph3P
O NH HOCH 2 O N O + NO 2 COOH DEAD/Ph 3P R. T. HO OH p-O2NC 6H4COOCH 2 N O O NH O
+
N
RCOO
-
§2.2 羧酸酯为酰化剂
• 羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易于制备， 且在反应中不与胺成盐，其反应属BAC2(表示碱催 化下酰氧断裂的双分子反应)机理。 • 没有活化的酯直接与胺反应需在较高的温度下进 行，因此在反应中常以醇钠或其他强碱(如NaNH2、 n-BuLi、LiA1H4、NaH、Na等)作为催化剂脱掉质 子以增加胺的亲核性，采用BBr3等Lewis酸为催化 剂也可提高酰化的收率。
§1.2.1 酰氯为酰化剂
• 酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三 乙胺、吡啶等)存在下可使酚羟基酰化
§1.2.1 酰氯为酰化剂
Py ArOH + RCOCl RCOOAr + PyH Cl
+ -
HO
OH C(CH 3)3
(CH3)3COCl/Py
(CH3)3COO (84%)
OH C(CH 3)3
§1 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化可得酯，其反应难易取决于醇的亲核 能力及酰化剂的活性。一般情况下伯醇易于反应， 仲醇次之，而叔醇则由于立体位阻较大且在酸性 介质中又易于脱去羟基而形成叔碳正离子，使酯 化按AAl1(表示酸催化下烷氧断裂的单分子反应)历 程而完成。 • 另外伯醇中的苄醇、烯丙醇虽然不是叔醇，但由 于易于脱羟基形成稳定的碳正离子，所以也表现 出与叔醇相类似的性质。
§2.1 羧酸为酰化剂
-H 2O
RCOOH
+ R'R''NH
RCOO
-
R'R''NH 2
+
RCONR'R''
§2.1 DCC偶联法
RCOOH
+ R'R''NH
DCC
RCONR'R''
+
DCU
§2.1 DCC偶联法
O N-C-NH COR (Side reaction) O RCOOH + DCC RC-O-C NH RCOOH RCONR'R'' + DCU R'R''NH O RC-O-C NH NH
§2.2 酯的胺解
RCOOR' + R''NH
2
RCONHR'' + R'OH
§2.2 酯的胺解
CO 2Me OH
HOCH 2CH 2NH 2 - HOCH 3
CONHCH 2CH 2OH OH
§2.3. 酸酐为酰化剂
• 酸酐的活性一般要低于酰氯，用酸酐酰化可为酸、 碱所催化，由于反应过程中有酸生成，故可自动 催化。某些难于酰化的氨基化合物可加入硫酸、 磷酸、高氯酸以加速反应。 • 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产 物，高温加热则可得双酰化亚胺。 • 为了强化酰化剂的酰化能力，使反应能够在温和 的条件下进行，在N-酰化反应中也常采用混合酸 酐法。
§2.6 N-酰化反应的控制
(RCO) 2O ArNH2 RCOCl RCONHAr RCONHAr
Ac2O pH 11.25 H2N CH 2NH 2 Ac2O pH 4.15
H 2N (85%) AcHN
CH 2NHAc
CH 2NH 2 (84%)
§3 碳原子上的酰化反应
§3.1 芳烃的C-酰化 §3.2 烯烃的C-酰化 §3.3 羰基化合物α位的C-酰化 §3.4 极性反转 §3.5 金属有机化合物在C-酰化反应中的应用
§3.1.1 Friedel-Crafts酰化反应
• 酰氯、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在Lewis 酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代 生成芳酮的反应，称作Friedel-Crafts酰化 反应。
AlCl3 RCOCl ArH AlCl3 (RCO)2O ArCOR + RCO 2H ArCOR + HCl
§3.1.1 F-C反应机理
ArOH
+
RCOOH
H3BO3/H2SO4
RCOOAr
HO
+
PhCOOH
H3BO3/H2SO4
PhCOO (100%)
§2 氮原子上的酰化反应
• 制备酰胺应用最广的方法是在伯胺、仲胺的N-上进行酰化， 就亲核性而言胺比醇易于酰化，但有位阻的仲胺则要困难 一些。其反应历程由于酰化剂的不同可分SN1、SN2两种。 • 反应以哪种机理进行取决于所用酰化剂，只有当离去基X相当稳定时(如BF4- )，才以SN1机理进行，而在大多数情 况下是按SN2历程进行的，中间历经一个四面体中间体， 反应的速度决定于此四面体的生成速度以及离去基的稳定 性，胺的碱性增高有利于反应速度的加快，但对有支链的 仲胺由于空间位阻加大可使反应减慢。 • 常用酰化剂(RCOL)的反应活性顺序如下：RCO+ClO4- > RCO+BF4- > RCOX > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOH > RCONH2
§1.1.3 酰化反应的控制
Ac2O BF3/Et 2O HO CH 2OH Ac2O Py HO (68%) AcO (62%) CH 2OAc CH 2OAc
§1.1.4 酰氯为酰化剂
• 酰氯是活泼的酰化剂，反应能力强，适于位阻大 的醇羟基酰化，其性质虽不如酸酐稳定，但若某 些高级脂肪酸的酸酐难于制备而不能采用酸酐法 时，则可将其制备成酰氯后再与醇反应。由于反 应中释放出来的氯化氢需要中和，所以用酰氯酰 化时多在吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N， N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺等有机碱或碳酸 钠等无机弱碱存在下进行。吡啶等有机碱不仅有 中和氯化氢的作用，而且对反应有催化作用。
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
酰化反应
§1 氧原子上的酰化反应 §2 氮原子上的酰化反应 §3 碳原子上的酰化反应 §4 有机金属化合物在C-酰化中的应用
酰化反应
• 在有机化合物分子中的碳、氧、氮等原于上引入 酰基的反应称为酰化反应 • 酰化反应的活性规律 就被酰化物而言，其亲核能力一般规律为： RCH2- > RNH- > RO- > RNH2 > ROH；而对于酰 化剂，当酰化剂R-COL中R基相同时，其酰化能 力随L- 的离去能力增大而增加，常作为酰化剂的 羧酸衍生物其酰化能力强弱顺序为：RCO+ClO4> RCO+BF4- > RCOX > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOH > RCONH2
§3.1 芳烃的C-酰化
• 在芳香核上引入酰基制取芳醛、芳酮的C酰化反应主要包括用羧酸衍生物在Lewis酸 催化下直接对芳烃亲电酰化的FriedelCrafts反应，以及通过某些具有碳正离子活 性的中间体对芳烃进行亲电取代后再分解 转化为酰基的间接酰化反应，后者包括 Hoesch反应，以及引入甲酰基的VilsmeierHaauc反应、Gattermann反应、Reimer— Tiemann反应等
HO
OH
AcO (98%)
OAc
RCOOH
TsCl
RCOOTs
ArOH
RCOOAr
§1.2.3 其他酰化剂
• 酚羟基的酰化还可直接采用羧酸在多聚磷 酸(PPA)以及DCC催化剂存在下进行，亦 有采用H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脱水 的方法可使收率接近理论量。
§1.2.3 其他酰化剂
ArOH + RCOOH PPA/DCC RCOOAr
or R''O
§1.1.2 酯交换法
MeO 2C O O CO 2Me + i-PrOH Ti(OPr-i) 4 i-PrO 2C O O CO 2Pr-i
(91%)
§1.1.2 酯交换法
MeO O O OH Ar C12 H25 DMAP O Ar O O (97%)
C12 H25
§1.1.2 酯交换法
一锅煮合成酚酯
ArOH + RCOOH OPCl 3 RCOOAr + H 3PO3 + HCl
§1.2.2 酸酐为酰化剂
• 应用酸酐对酚酰化，其条件与醇的酰化相 似，加入硫酸或有机碱等催化剂以加快反 应速度，如反应激烈可用石油醚、苯、甲 苯等惰性溶剂稀释。
§1.2.2 酸酐为酰化剂
Ac2O H2SO4
§1.1.1b 质子酸催化法
CH 2COOH OH
TsOH/PhH O (97%) O
§1.1.1b Lewis酸催化法
CH=CHCOOH
+
CH 3OH
BF3/Et 2O
CH=CHCOOCH (94%)
3
§1.1.1b Lewis酸催化法
ROH
+
CH 3CO2H
Sc(OTf)3 R. T.
CH 3CO2R
§1.1.1羧酸为酰化剂
§1.1.1a 质子酸催化法 §1.1.1b Lewis酸催化法 §1.1.1c 强酸型离子交换树脂加硫酸钙 §1.1.1d 温和酯化法