混悬剂稳定性的研究
1 悬浮剂稳定性的研究 摘 要:悬浮剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相液态制剂，悬浮剂的稳定性是衡量其性能的主要指标。本文主要介绍了影响农药悬浮剂稳定性的粒子间相互作用、奥氏熟化、重力作用等因素；应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂等几种稳定剂来改善中药悬浮剂的稳定性；果粒粒度、悬浮剂的用量、颗粒的球形度、温度等因素对果料果汁饮料悬浮剂稳定性的影响；几种新型的涂料悬浮剂和国际上悬浮剂的新的发展趋势。 关键词:悬浮剂；稳定性；农药悬浮剂；中药悬浮剂 悬浮剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相液态制剂,药物微粒一般在0.5-5um之间[1]。具有药效好、成本低、生产使用安全等特点,凡是在水中不易水解，水中溶解度很小，熔点高于60℃的固体药物均可制成悬浮剂。这一剂型的开发，给难溶于水和有机溶剂的固体药物的生产和应用,开创了广阔的前景,并具有很强的竞争力。 悬浮剂中药物微粒与分散介质之间存在着固液界面，微粒的分散度较大，使混悬微粒具有较高的表面自由能，故处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的悬浮剂，存在更大的稳定性问题，这一直是制约该剂型研究开发和生产发展的重要因素。这里主要讨论几种悬浮剂的物理稳定性问题。 1 农药悬浮剂的稳定性 悬浮剂物理稳定性是指体系的粘度不大, 固体活性成分不沉积结块, 即良好的流动性、悬浮性和分散性、不会结块等[2]。从影响悬浮剂稳定性的具体因素来讲, 悬浮剂不稳定是指悬浮剂在贮存期间(一般为年)出现了制剂粘度变大、流动困难、固体活性成分分层、沉积和结块、最后难以摇匀和使用的现象。 由于悬浮剂具有较多的组分, 使得其稳定性变得复杂和不易控制, 但其稳定性的好坏直接影响到制剂质量的高低。大部分悬浮剂研究人员认为, 悬浮剂物理不稳定性在理论上至少涉及以下3个方面[3]: ①粒子间因存在相互作用而引起的絮凝和聚集现象; ②奥氏熟化(Ostwald ripening),即粒子在制剂中出现的晶体长大现象; ③因重力作用导致的分层和粒子沉积现象。 1.1 粒子在抗聚集方面的稳定性[4][5]
悬浮液与聚集作用有关的稳定性或不稳定性可以用颗粒间成对的相互作用来描述，将不溶于水的固体农药经微细化分散于水中时，由于粒子本身的疏水性以及粒子间存在范德华吸力的缘故，会自发聚集在一起，此现象常称作胶体的不稳定性。为克服此倾向,须在湿磨过程中加人适量的分散剂, 目的是在粒子周围形成与范德华吸力相抗衡的斥力场。因此,有必要对作用于粒子间的各种力有一基本的认识。按性质可区分为三种类型，即范德华力、双电层作用力和空间位阻作用力。 1.2 奥氏熟化（晶体生长） 晶体生长可以加速颗粒的沉降，导致沉阵时颗粒结块。在农药制剂中，颗粒变大可能引起喷雾设备的喷嘴堵塞，也会影响生物活性。在医药制剂中，粒度增大可影响注射,引起患者的不适。因此,在粒子分散体系中，控制晶体的增长是很重要的。 大多数悬浮液中加分散剂，分散剂在改变晶体生长速度上是至关重要的。分散剂可以改变从界面层输出的“速度”从而影响溶解速度。溶解速度的增加会提高晶体增长的速度。分散剂也能溶解溶质，降低它的扩散系数，由此减慢晶体的生长,延缓溶质在大颗粒上核晶过程的速度。分散剂吸附在晶体表面，能强烈的改变表面能，使溶质难以接近晶体表面。假如分散剂强烈地被吸附在颗粒表面,晶体就不可能再增长,因此,选择一个合适的分散剂可以用来阻止悬浮剂中晶体的增长[6]。 2
1.3 粒子沉积现象及其防止 对于无限稀释的球形粒子,当相互间不存在作用力时,沉降速率可用Stokes方程描述。实际的浓缩悬浮液,情况要复杂得多,粒子不再能彼此独立地沉降, 要受到流体力学和粒子相互作用的影响。 控制粒子沉降, 防止在贮藏期间生成胀性沉淀,可以采取一系列的方法：平衡分散相和介质的密度；提高介质的粘度；减少分散相的粒度；使用惰性的更为微细的粒子作为第二分散相；利用表面活性剂形成液晶的现象；利用体系自身程度有限的絮凝等[7]。 2中药悬浮剂稳定性[8]
中药悬浮剂存在颗粒不细腻均匀、易沉降、不易再分散,甚至结块,粘度大，不易于倾倒与涂布等物理不稳定性问题。其影响因素有 微粒荷电与水化、混悬微粒的沉降、微粒的成长与晶型的转变、絮凝与反絮凝、分散相的浓度与温度。因此,为改善悬浮剂的物理稳定性,主要通过合理应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂这几种稳定剂来改善其稳定性。 2.1 优选助悬剂 助悬剂的作用是增加悬浮剂分散介质粘度,降低药物微粒沉降的速度,能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜,防止微粒间相互聚集或结晶的转型,或者使混悬剂具有触变性,从而增加混悬剂的稳定性。助悬剂的应用一般宜通过流变学参数测定,选择具塑性或假塑性,并兼具触变性的助悬剂为最理想。 2.2 应用润湿剂 用疏水性药物配置悬浮液时,必须加人润湿剂,其作用原理是降低固-液二相界面张力。中药中提取的有效成分不少具有疏水性,如大黄素[9]、葫芦素[10]等,药物不能被润湿是很难制备成稳定混悬剂的,因此要加人润湿剂。现常用的润湿剂有两类,一类是表面张力小能与水混溶的液体,如乙醇、甘油等,此类润湿效果不佳；另一类是表面活性剂,有很好的润湿效果,宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂。 2.3 加入絮凝剂或反絮凝剂[11] 絮凝剂是指使混悬剂Zeta电位降低到一定程度，致部分微粒絮凝的适量电解质;反絮凝剂则是指使悬浮剂Zeta电位增加,防止其絮凝的电解质；可见二者均是调整悬浮剂Zeta电位的电解质,为了保证悬浮剂的稳定性,一般控制Zeta电位在20-25mv,使其恰好发生絮凝。制备悬浮剂时常加人絮凝剂或反絮凝剂,使悬浮剂处于絮凝状态,增加制剂的稳定性,常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐等。 3 果料果汁饮料悬浮稳定性 果料果汁饮料是在果汁或浓缩果汁中加入水、柑橘类囊胞(或其他水果经切细的果粒等)、糖液、酸味剂等调制而成的制品。果粒果汁饮料既含有果肉又含有果汁，同时具备果肉饮料和果汁饮料优点，营养丰富，酸甜适口，深受消费者喜爱，是具有极大发展潜力的饮料。但是，果粒果汁饮料的生产稳定性不好，果粒易下沉，直接影响果粒果汁饮料的外观，降低消费者的购买欲。改善和提高果粒果汁的稳定性是打开果粒果汁市场的当务之急[12]。 影响果粒果汁饮料稳定性的主要因素[13]： 果肉或果粒相对于液相的沉降为层流，沉降速率可用斯托克斯公式表示：
3.1 果粒粒度对悬浮饮料的悬浮稳定性的影响 从斯托克斯公式可以看出，果粒沉降速度与果粒粒度d的平方成正比，粒度越大，沉降速率u0越大，悬浮饮料就越不稳定。所以为了保持悬浮饮料的稳定性，苹果粒的粒度应该尽可能小一些。但对粒粒苹果饮料而言， 为了产品的美观和苹果的充分利用， 果 3
粒不可太小。 3.2 悬浮剂的用量对悬浮饮料的悬浮稳定性的影响 从斯托克斯公式还可以看出，果粒沉降速度还与两相的密度差成正比，而与液相黏度成反比。果粒密度是由果品本身的性质决定的，不能改变，所以就只能通过增加液相密度来减小两相的密度差，但要增加液相密度，可操作性小，所以对于悬浮饮料，提高其悬浮稳定性的主要方法是增加液相的黏度。悬浮剂的加入主要不是提高流体的密度，而是增加其黏度的。悬浮剂是由多种食用胶料混合精制而成，悬浮剂的加入可极大地提高流体黏度，增加流体沉降的阻力，降低沉降速度。 3.3 其他影响因素 其他影响因素还有颗粒的球形度、温度等。颗粒形状越不规律即球形度越小，则比表面积越大，沉降中受阻力就也越大，悬浮液就越稳定。而温度的影响可归纳到黏度上：温度高，则黏度低，易沉淀；温度低则黏度高，较稳定，如冬季温度低，悬浮剂的加入量可稍少一些，而夏季温度高，悬浮剂用量应稍多一些[14]。 4 涂料悬浮剂稳定性 醇基涂料是由耐火填料粉末、粘结剂醇溶剂、悬浮剂、助剂和其它附加物组成。优质醇基涂料应具备如下性能：足够的耐火度；高的悬浮稳定性；粘结强度好；呼发气量低，不会吸湿；与型壁表面粘接强度高；无毒、价廉。涂料中的悬浮剂是研制醇基涂料的关键。如果悬浮稳定性不良, 填料就会沉淀结块, 液固分层, 涂敷困难, 溶剂载体在型壁流失, 导致涂层不易点燃, 粘接强度差, 涂料的防粘砂效果差[15]。 目前有很多新型的涂料悬浮剂: 4.1 新型醇基涂料悬浮剂[16] 以无机改性膨润土锂膨润土和助剂组成,使醇基涂料具有良好的悬浮稳定性。 目前醇基涂料一般均采用有机膨润土作悬浮剂。以无机改性膨润土锂膨润土作为醇基涂料的悬浮剂，这种新型悬浮剂和助剂一起使用,可使醇基涂料的悬浮稳定性在8小时内达到95﹪以上,无机改性膨润土悬浮剂无毒、无异味、无公害、成本低，仅是有机膨润土价格的1/15。以锂膨润土悬浮剂和助剂配制的醇基涂料在铸造生产应用中取得良好效果。 4.2 新型环保醇基铸造涂料悬浮剂[17] 4.2.1 SN 悬浮剂、BTA 悬浮剂与有机膨润土的悬浮率存在较大差距, 单独使用二者之一都不足以替代有机膨润土。 4.2.2 二元复合悬浮剂在悬浮性、改善环境、经济性等方面接近或优于有机膨润土, 完全可以替代有机膨润土作为醇基铸造涂料悬浮剂。 4.3 新型的L-88醇水两用铸造涂料悬浮剂[18] 将一特种粘土改性，研制成溶解性、分散性、膨胀性、黏结性和塑性能力很高的醇、水两用新型铸造涂料悬浮剂。 5 国际上悬浮剂的发展趋势[19] 5.1 悬浮剂的含量尽可能朝着高浓度方向发展 针对悬浮剂包装物环保政策的限制与运输成本的压力，另外一个很重要的因素是随着加工技术和生产设备的不断完善和提高带来的革新，使悬浮剂的含量向更高的浓度发展。同时国外知名化学品公司在表面活性剂领域也开发出为悬浮剂配套的新结构与高品质的助剂（润湿剂、超级分散剂等）。 5.2 新的原药品种开发的剂型都有悬浮剂的制剂形态 5.3 悬浮剂的发展表现出应用功能化的趋势 随着悬浮剂应用技术的发展，对悬浮剂本身性能也提出了更高要求。比如说用于种子处理的悬浮剂就有警戒色、有效成分包衣脱落率等要求；部分卫生上使用的悬浮剂要求具有缓释作用，这就要求在悬浮剂配方优化的过程中达到这些技术指标的性能要求。
药物制剂稳定性实验方法
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5
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
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6
级第数一节微概分述式
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
---- 临界相对湿度（CRH）
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（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
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（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
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三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
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30
四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
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四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
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（三）空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
萘丁美酮干混悬剂的制备及其初步稳定性研究
萘丁美酮干混悬剂的制备及其初步稳定性研究
陆军;曹芳;纪国宏;李君
【期刊名称】《华西药学杂志》
【年(卷),期】2005(20)1
【摘要】目的制备萘丁美酮干混悬剂。
方法考察常用的羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、黄原胶、甲基纤维素等辅料对干混悬剂的影响。
通过对其沉降体积比、再分散性指标的考察 ,筛选了 2 %HPMC助悬剂 ,并从流变学、混悬剂黏度及显微形态等方面对其稳定性进行了研究。
同时考察了药物加速实验下粒子形态的稳定性。
结果所制干混悬剂工艺简单、稳定性良好 ,形成的混悬液符合干混悬剂的各项质量指标。
结论所制备的萘丁美酮干混悬剂可达到干混悬剂要求 ,制剂质量稳定。
【总页数】3页(P26-28)
【关键词】干混悬剂;萘丁美酮;显微;聚维酮;助悬剂;HPMC;混悬液;制备;沉降体积;粒子形态
【作者】陆军;曹芳;纪国宏;李君
【作者单位】江苏省药物研究所;南京长澳医药科技有限公司;金陵药业股份有限公司;南京制药厂有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R978.15;R917
【相关文献】
1.萘丁美酮干混悬剂的药动学和生物等效性研究 [J], 夏春华;张红;熊玉卿;李艳艳
2.萘丁美酮分散片的制备与含量测定 [J], 胡盛松
3.HPLC法测定萘丁美酮干混悬剂的含量 [J], 张晓丽;刘智;贺新兴;黄武军
4.萘丁美酮与萘丁美酮和白芍总苷合用治疗膝骨关节炎的不良反应比较 [J], 谈超;魏伟;许娟
5.催化加氢制备萘丁美酮工艺研究 [J], 李巍巍;童国通;吕路平
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吐温-80对阿司匹林干混悬剂稳定性的影响
吐温-80对阿司匹林干混悬剂稳定性的影响唐耿秋;王家成;岑志芳【摘要】目的考察吐温-80对阿司匹林干混悬剂质量稳定性的影响,为药物贮存和使用提供合理依据.方法参考《中国药典》2015版(二部),采用加速试验对阿司匹林干混悬剂进行稳定性考察,重点考察项目是性状、含量、沉降体积比、有关物质和再分散性.结果阿司匹林干混悬剂在40±2℃、75±5％相对湿度的条件下,3个月内稳定性较好,半年内稳定性不佳.与空白组(不加吐温-80)相比,制剂百分含量、有关物质含量和沉降体积比的差别均无统计学意义.结论吐温-80对阿司匹林干混悬剂稳定性的影响不显著.【期刊名称】《佛山科学技术学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(035)002【总页数】5页(P84-88)【关键词】阿司匹林;干混悬剂;吐温-80;稳定性【作者】唐耿秋;王家成;岑志芳【作者单位】佛山科学技术学院药学系,广东佛山528000;佛山科学技术学院药学系,广东佛山528000;佛山科学技术学院药学系,广东佛山528000【正文语种】中文【中图分类】R927阿司匹林又称乙酰水杨酸，广泛用于抗炎、抗风湿、预防心脑血管疾病。
近年来又发现了其一些新用途［1-3］包括癌症预防、糖尿病防治、预防白内障、胆囊结石、老年痴呆，降低妊娠高血压综合征的发病率、预防自身免疫性复发性流产和原发性抗磷脂综合征患者的流产等。
阿司匹林虽应用广泛，但长期或大剂量服用阿司匹林片剂容易刺激胃粘膜引起胃肠道出血。
为了降低其不良反应，常使用减小剂量和改变剂型的方法［4］。
干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。
阿司匹林干混悬剂具有给药剂量小，易于矫味和吞服等优点，患者依从性好，特别适合儿童和老人（特别是吞咽困难的老人服用），从而使阿司匹林用于老年慢性型疾病的适应患者增多。
阿司匹林干混悬剂进入胃肠道后，分散度高，吸收快，生物利用度高，同时还避免了阿司匹林片剂在胃内崩解时对胃壁的刺激，具有极大的临床和市场价值［12-13］。
叶黄素油悬液稳定性研究
叶黄素油悬液稳定性研究乔宣宣，徐建中，贾新超，高江涛，高伟*（河北省天然色素工程技术研究中心，晨光生物科技集团股份有限公司，邯郸 057250）摘要：以叶黄素油悬液稳定性系数R%值为指标，从流变学、油悬液黏度、粒径、叶黄素晶体中脂肪酸含量等方面对其稳定性进行了研究，同时考察了加速试验下粒子形态的稳定性。
结果表明：随着放置温度的升高，叶黄素晶体颗粒会发生团聚，加剧油悬液分层。
随着粒径的增大、黏度的降低，稳定性系数R%下降、流变学系数升高。
晶体中值粒径D50和油悬液体系黏度μ值满足某一范围且D502/μ越小，体系越稳定。
叶黄素晶体中脂肪酸含量对油悬液的黏度影响较大，合适的脂肪酸含量有利于提高油悬液的稳定性。
关键词：叶黄素；油悬液；稳定性；粒径中图分类号：TS202.3 文献标识码：A 文章编号：1006-2513（2021）03-0046-05doi：10.19804/j.issn1006-2513.2021.03.008Study on the stability of lutein oil suspension QIAO Xuan-xuan，XU Jian-zhong，JIA Xin-chao，GAO Jiang-tao，GAO Wei*（Hebei Engineering Technology Research Center of Natural Pigments，Chenguang Biotech Group Corporation Limited，Handan 057250）Abstract：The stability coefficient R% of the lutein oil suspension was used as the index，rheology，oil suspension viscosity，particle size，and fatty acid content in lutein crystals were investigated. The stability of particle morphology under accelerated test was also studied. The results showed that lutein crystal particles aggregated and the stratification increased with the increase of storage temperature. Furthermore，as particle size increase，the stability coefficient R% decreased，the rheological coefficient increased，and viscosity decreased. The median diameter D50 of crystals and viscosity μ of oil suspension were within in a certain range，the smaller of D502/μ，the more stable the system. The fatty acids content in lutein crystals had a greater impact on its oil suspension viscosity. Therefore，proper fatty acid content can improve the stability of lutein oil suspension.Key words：lutein；oil suspension；stability；particle size叶黄素是人体维生素A的重要来源，具有清除自由基抗氧化的功能，可增强人体免疫力，用作营养补充剂等［1］，被广泛应用于食品、保健品、化妆品、医药和动禽类等多个领域［2］。
混悬剂
四、混悬剂的制备：
（一）分散法
定义：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散 程度，再分散于分散介质中的方法。 方法：①亲水性药物：先粉碎再加液； ②疏水性药物：先加润湿剂，再加液研磨； ③质重、硬度大的药物：“水飞法”。 设备：大量生产用乳匀机、胶体磨等 小量制备用乳钵。·
加助悬剂的分散法
（三）絮凝剂与反絮凝剂
1、絮凝剂（flocculating agents）· 2、反絮凝剂（deflocculating agents）· 3、特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝 剂也可是反絮凝剂。 4、常用絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、枸橼酸氢 盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物 等。·
反絮凝： · · 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态 变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝， 加入的电解质称为反絮凝剂。·
絮凝混悬剂和反絮凝混悬剂性质对比
性质 沉降速度 上清液 絮凝混悬剂 快 清 反絮凝混悬剂 慢 浊
沉降物容积
沉降物性质
大 聚集体中微粒体保留完 整的结构，含有溶剂、 多孔、容易再分散
2、质量要求：
药物化学性质稳定，含量应符合要求
粒子大小的要求·
粒子沉降速度慢，沉降后不易结块，轻摇后可
迅速均匀分散·
有一定黏度·
外用混悬剂应易涂布·
二、混悬剂的物理稳定性
（一）混悬粒子的沉降速度
微粒沉降速度可按Stockes定律计算：
2r 2 ( 1 2 ) g V 9
小 沉降物结块，微粒间无 空隙，不含溶剂，不易 再分散
DLVO理论：混悬剂的微粒间有 静电斥力，同时也存在范德华 引力。 V：位能 VT=VR+VA VT：微粒之间总位能。 VR：排斥力位能。 VA：吸引力位能。 • 当VR>VA时，不易聚集。 • 当VA 略>VR时，可形成疏松的聚 集体，振摇易分散。 • 当VA>>VR时，很快聚集在一起， 不易再分散。
药物稳定性研究指导原则
旭 和
光照试验
供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照 度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天 取样检测。
旭 和
化学药物稳定性研究
赵永乐 2012年9月3日
旭 和
药品的稳定性
药品的稳定性是指原料药及其制剂在保持 物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
药品的稳定性研究是药品质量研究的主要 内容之一，与药品质量研究和药品质量标准 的建立关系密切。
旭 和
药品的稳定性研究
研究内容 研究目的
考察原料药或制剂在温 度、湿度或光照强度等 条件改变时的变化规律。
一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和 微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参 考《中国药典》现行版有关规定。
旭 和
原料药考察项目中的显著变化
1
性状超出标准规定
2 含量测定超出标准规定
3 有关物质超出标准规定
4
结晶水发生变化
旭 和
分析方法
评价指标所采用的分析方法应经过充分 的验证，能满足研究的要求，具有一e to believe in yourself. That's the secret of success. ----Charles Chaplin人必须相信自己，这是成功的秘诀。-Thursday, June 17, 2021June 21Thursday, June 17, 20216/17/2021
为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效 期提供科学依据。
混悬剂质量评定方法
混悬剂质量评定方法混悬剂是一种含有固体颗粒的液体制剂，其质量评定方法非常关键，以下是50条关于混悬剂质量评定方法，并详细描述：1. 粒径分布：通过激光粒度分析仪或者显微镜等仪器对混悬剂颗粒的粒径进行测定，了解颗粒分布情况。
2. 悬浮性能：利用离心法或者沉降速度测定法对混悬剂颗粒的悬浮性能进行评定，检验其稳定性。
3. 分散性：采用紫外-可见分光光度法或者荧光光度法对混悬剂颗粒的分散性进行评定，确保颗粒均匀分散。
4. 粒子形态：通过扫描电子显微镜观察混悬剂颗粒的形态特征，评定其形态是否符合标准。
5. 液体稳定性：采用离心法或者离心机进行液相离析试验，检验混悬剂在不同温度下的液体稳定性。
6. pH值：利用酸碱分析仪或者pH试纸对混悬剂的pH值进行测试，确保其符合规定范围。
7. 流变学特性：通过旋转粘度仪或者流变仪对混悬剂的黏度、流变学特性进行测定，评估其流动性和变形特性。
8. 离析度：利用离析度试验仪对混悬剂在不同温度下的离析情况进行评定，检验其离析度是否符合标准。
9. 包埋率：采用显微镜观察混悬剂颗粒的包埋率，评定颗粒在液体中的分布情况。
10. 储存稳定性：采用加速老化试验或者长期储存试验对混悬剂的储存稳定性进行评定，检验其保存期限。
11. 液相含量：通过重量法或者干燥法测定混悬剂中的液体含量，确保配方中液体成分的准确性。
12. 固相含量：采用干燥法或者灰化法测定混悬剂中的固体含量，评定固体颗粒的含量是否符合标准。
13. 结块性：通过振实度试验或者叠合度试验对混悬剂颗粒的结块性进行评定，确保无结块或结块程度符合要求。
14. 溶解性：采用溶解度试验或者振荡法对混悬剂颗粒的溶解性进行评定，确保其在液体中的溶解性能稳定。
15. 化学成分：通过高效液相色谱仪、质谱仪或者元素分析仪等对混悬剂的化学成分进行分析，确定其成分含量和纯度。
16. 颗粒质量缺陷：采用目视检查或者粒子分析检查对混悬剂的颗粒质量进行评定，找出颗粒的表面缺陷或异物。
实验4混悬型液体制剂的制备-炉甘石洗剂（学生用）
实验二混悬型液体制剂的制备一、实验目的1. 掌握混悬剂的一般制备方法。
2. 掌握混悬剂的质量评定方法。
3. 了解各种附加剂对混悬剂稳定性的作用二、实验原理混悬液为不溶性固体药物微粒分散在液体分散介质中形成的非均相体系，可供口服、局部外用和注射。
优良的混悬剂应符合一定的质量要求：（1）外观粒子应细腻，分散均匀、不结块。
（2）粒子的沉降速度慢，沉降容积比F (V/V0) 愈大，混悬剂愈稳定。
（3）颗粒沉降后，经振摇易再分散，以保证均匀，分剂量准确。
混悬剂的稳定剂一般分为三类：（1）助悬剂；（2）润湿剂；（3）絮凝剂与反絮凝剂。
混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法，分散法为主要制备方法，其流程为：固体药物→粉碎→润湿→分散→助悬、絮凝→质检→分装即，将固体药物粉碎成所需粒度的微粒，再根据主药的性质混悬于分散介质中并加入适宜的稳定剂。
对于亲水性药物，可先干燥粉碎至一定的细度，再加入处方中的液体进行研磨，通常1份药物加0.4～0.6份液体分散介质为宜（遇水膨胀的药物配制时不采用加液研磨）；对于疏水性药物，先加入一定量的润湿剂或高分子溶液与药物研磨，使药物颗粒润湿，在颗粒表面形成水化膜，再加液体研磨至所需要求，最后加分散介质至足量，即得。
混悬剂的稳定性直接决定其质量好坏，因此需对稳定性进行研究，所用的方法有：1．微粒大小的测定：微粒大小直接影响其稳定性；2．沉降速度的测定：反映助悬剂、絮凝剂的稳定效果；3．沉降容积比测定：评价助悬剂和絮凝剂的效果；4．絮凝度的测定：比较絮凝剂的絮凝程度；5．流变学测定：确定混悬剂的流动类型；6．重新分散试验：评价混悬剂的再分散性；7． 电位的测定：评价混悬剂的稳定性。
三、实验药品和仪器药品：炉甘石、氧化锌、纯化水仪器：天平、乳钵、烧杯、玻棒、量筒、具塞刻度试管、滴管、120目筛或100目筛等四、实验内容炉甘石洗剂的制备（不同助悬剂对炉甘石洗剂稳定作用的比较）[处方] 见表1[制法]①炉甘石、氧化锌过120目筛或100目筛；②将各稳定剂按处方量配成的胶浆或溶液（10ml）：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）0.1g，加水10ml，溶胀后加热溶解成胶浆；（实验前提前配好，用时每组称取0.1g使用）西黄蓍胶0.1g，加乙醇数滴（3~4滴）润湿均匀，加水10ml于研钵中，研成胶浆，全部移至烧杯备用；吐温-80 0.4g，加水10ml溶解备用；三氯化铝0.024g，加水10ml溶解；（实验前提前配好，用时每组量取10ml使用）枸橼酸钠0.1g，加水10ml溶解备用。
药物制剂稳定性的研究内容
适用于离子与带电荷药物之间的反应 溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性 的方法去降低药物的水解速度。 措施：
4．离子强度影响（催化反应） 离子强度与药物降解速度符合公式 lgk = lgk0 + 1.02 Z AZ B μ 当 Z AZ B=0（中性药物）时，离子强度μ↗，k不变。 5．表面活性剂影响 加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）。 但也有可能使稳定性降低。 6．辅料对药物稳定性的影响 机制：表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用
1．改进剂型与生产工艺
1）制成固体剂型； 2）制成微囊或包合物； 3）采用直接压片或包衣工艺。
2．制成难溶性的盐 容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加 其稳定性，如青霉素G钾盐制成溶解更小的 普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加
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固体制剂化学稳定性特点
1、固体药物与固体剂型的一般特点：系统不均匀性；多相系统； 2、药物晶型与稳定性的关系： 不同晶型，不同的理化性质。如利福平、氨苄青霉素钠、维生素 B1等。注意制剂工艺对晶型的影响。 3、固体药物之间的相互作用
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第一节
概
述
药物制剂稳定性及其意义
药物及药物制剂是一种特殊商品。 稳定性是用药安全的有效保证。 稳定性问题贯穿药物制剂研发、生产、及使用的全 过程。
安全性角度：(疗效下降，毒性及不良反应增加) ： 经济角度：药物不稳定，产品不稳定，则不是药品；
3
第一节
概
述Hale Waihona Puke 稳定性研究中的重要名词解释：
有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规 定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册 质量标准。 批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中 生产的一定数量的原料药或制剂，其药品质量 具有均一性。 上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次 包装的总称。
三药物稳定性的试验方法
（2）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是
经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图
得一直线，直线斜率=-E/（2.303R），由此可计 算出活化能E和A。
若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度
常 数 （ k25 ） 。 由 k25 可 求 出 分 解 10% 所 需 的 时 间
dC dt
k0
积分式 C=C0-kt
（3）一级反应
反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应
dC kC dt
积分式为 lgC=lgc0-kt/2.303 半衰期t1/2=0.693/k 有效期t0.9=0.1054/k （ 药物剩余90%或降解10%所需的时间）
（4）二级反应 反应速率与反应物浓度的二次方成正比；
条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性：
固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。
（3）光降解
硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可 的松、VA、辅酶Q10
（4）其它 异构化 • 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素） • 几何异构：VA
聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用
2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法
处方因素 外界因素
（1） 处方因素
① pH的影响 包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化
2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性试验周期可长达2年，因此常