新型AT1受体拮抗剂的降压活性研究
缬沙坦对轻中度高血压的药理作用
缬沙坦对轻\中度高血压的药理作用作者：王敏来源：《中国实用医药》2009年第17期缬沙坦是高选择性血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)Ⅰ型受体(AT1)的非肽类阻滞剂,通过对肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS系统)特异性阻断来达到控制血压的效果。
缬沙坦的降血压疗效和耐受性已在多个临床试验中得到证明。
1原发性高血压病理改变原发性高血压是以血压升高为主要表现的综合征,是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素,对重要脏器如心、脑、肾的结构和功能产生较大影响,最终导致这些脏器的功能衰竭。
原发性高血压是心血管疾病死亡的主要原因之一,因而进一步研究它的发病机制是非常重要的。
其发病机制常见于遗传、神经、内分泌及血流动力学改变等,而肾素血管紧张素系统研究的最多,也更为重要。
重构是由Baumbach等于1989年首次提出的,是高血压、冠心病、心力衰竭等疾病的重要病理改变。
高血压病心脏重构是指高血压时,因心脏前、后负荷或血液动力学变化及神经体液内分泌因素的代谢异常所致心脏或血管解剖结构及组织学发生相应的适应性改变,其与高血压的预后密切相关。
在心脏主要表现为心肌肥厚和/或心脏扩大,其相应组织学改变主要为心肌细胞肥大和间质纤维化。
其中心室重构是引起心力衰竭不断加重的病理生理基础,心室肌及其间质为适应心脏负荷的增加,在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现了适应性、增生性的变化。
2缬沙坦对轻中度原发性高血压患者的降压疗效缬沙坦通过与AT1跨膜区氨基酸作用,阻止AngⅡ与AT1受体结合,阻断AngⅡ诱导的生物学效应,包括平滑肌收缩,交感神经兴奋,醛固酮的释放等而引起降压作用,国外有资料显示缬沙坦单用降压有效率为48.00%~55.00%,合用双氢克尿噻的降压有效率为56.00%~70.00%,国内报道缬沙坦降压有效率为60.30%~86.80%不等。
缬沙坦除降压外,还能选择性改善肾小球通透性,使肾小球滤过膜孔的半径保持不变,持续地降低慢性肾功能衰竭患者的尿蛋白,且该效应不依赖于肾小球血流动力变化。
缬沙坦
海关编码： WGK Germany：3 危险类别码：R36/37/38 安全说明：S26; S37/39 危险品标志：Xi
2'-氰基联苯-4-醛(I)和L-缬氨酸甲酯进行还原胺化,得到的化合物(Ⅱ)再用戊酰氯进行酰化,层析后得到化 合物(II)。然后和Bu3SnN3进行反应,引入四唑,再水解即得产物 。
药物说明
01
药理作用
02
药代动力学
03
适应症
04
禁忌症
06
不良反应
05
用法用量
药物的相互作用
注意事项
制剂
缬沙坦属于非肽类、口服有效的血管紧张素Ⅱ（AT）受体拮抗剂。它对Ⅰ型受体（AT1）有高度选择性，可 竞争性地拮抗而无任何激动作用。它还可抑制AT1受体所介导的肾上腺球细胞释放醛固醇，但对钾所致的释放， 缬沙坦没有抑制作用，这也说明缬沙坦对AT1受体的选择性作用。经各种类型的高血压动物模型的体内试验均表 明缬沙坦具有良好的降压作用，对心收缩功能及心率无明显影响。对血压正常的动物则不产生降压作用。口服后 吸收迅速，生物利用度为23%。与血浆蛋白结合率为94%～97%。约有70%自粪排出，30%自肾排泄，均呈原形。 t1/2β约为9小时。与食物同时服用并不影响其疗效。高血压病患者一次服用后2小时血压开始下降，4～6小时后 达最大降压效应。降压作用可持续24小时。连续用药后2～4周血压下降达最大效应。可与氢氯噻嗪合用，降压作 用可以增强。
本品为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。 本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。 比旋度 取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录 ⅥE），比旋度为-64.0°至-69.0°。
抗高血压新药--血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦
抗高血压新药--血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦
周践;谭次娥;任浩洋
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2003(021)004
【摘要】肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压的发病机制中起着重要的作用,血管紧张素转换酶抑制剂在抑制血管紧张素Ⅱ形成,起到降压效果的同时,又产生了一些病人不能耐受的药物不良反应,如咳嗽等.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类新型降压药,直接阻断血管紧张素Ⅱ的AT1受体,由于其降压作用强,不良反应轻,病人耐受性好等特点,具有很好的发展前景.本文对此类药物中的新药坎地沙坦(candesartan)的药效学、药动学以及药物相互作用和安全性等方面作一综述.
【总页数】3页(P211-213)
【作者】周践;谭次娥;任浩洋
【作者单位】中国人民解放军第301医院临床药局,北京,100853;中国人民解放军第301医院临床药局,北京,100853;中国人民解放军第301医院临床药局,北
京,100853
【正文语种】中文
【中图分类】R972+.4
【相关文献】
1.血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂坎地沙坦的研究进展 [J], 林桦
2.抗高血压新药选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂——阿齐沙坦酯 [J], 张
亚安;傅志贤;张征林
3.抗高血压新药--血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦candesartan [J], 周践;谭次娥;任浩洋
4.抗高血压新药坎地沙坦研究进展 [J], 吕向群
5.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦应用的研究进展 [J], 刘娜;张煜
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简述血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗高血压作用
简述血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗高血压作用作者：陈玲来源：《中国社区医师·综合版》2008年第24期摘要: 血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统中主要活性肽，其中起主要作用的受体为AT1和AT2。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂后又一类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。
关键词: 血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抗高血压药物血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(RAS)中主要活性肽，已发现的血管紧张素Ⅱ受体可分为AT1、AT2、AT4，其中AT1和AT2受体介导了血管紧张素Ⅱ在心血管及其他方面的作用。
AT2受体在胚胎组织的主动脉和小阻力动脉中高水平表达；对于健康的成年人，AT2受体在特定组织上低密度表达，如脑、肾、肾上腺髓质以及生殖组织中；而在心衰、心肌损伤、心血管损伤和脑损伤等病理条件下，AT2受体表达水平则明显增高［1］。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)后又一类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。
自1994年第一个沙坦类药物氯沙坦在瑞典上市以为，国际上已先后上市了此类药物的8个单方和5个复方产品，是目前最具市场潜力的抗高血压。
体内肾素-血管紧张素系统（RAS）被肾脏释放的肾素激活。
肾素能够分解来源于肝脏的一种叫做血管紧张素原的蛋白，分解后的产物就是血管紧张素I。
虽然血管紧张素I本身没有什么生物活性，但它却是血管紧张素Ⅱ的前体，而血管紧张素Ⅱ对于血管、心脏和体内其他组织具有一系列生物活性。
AⅡA类药物如科素亚能够阻断血管紧张素受体(AT1)，避免血管紧张素Ⅱ结合到受体上，最终达到防止血管收缩的目的。
氯沙坦（科素亚）每天1次，通常剂量为50mg。
类似产品海捷亚是科素亚与小剂量利尿剂(氢氯噻嗪)的组合，也可用来治疗高血压。
分析非洛地平缬沙坦联合治疗高血压效果
分析非洛地平缬沙坦联合治疗高血压效果【摘要】本文对非洛地平和缬沙坦联合治疗高血压的效果进行了分析。
在药理作用部分，介绍了非洛地平和缬沙坦各自的药理作用。
在分析联合治疗机制部分, 探讨了二者联合治疗对高血压的作用机制。
接着介绍了临床研究设计与方法，实验结果表明，非洛地平缬沙坦联合治疗高血压的效果显著。
还讨论了该联合治疗的安全性和副作用。
从效果评价和未来研究方向两方面进行了结论和展望。
研究表明，非洛地平缬沙坦联合治疗高血压具有较好的效果，未来可进一步深入探讨其机制及提高治疗效果。
【关键词】高血压、非洛地平、缬沙坦、联合治疗、药理作用、机制、临床研究、实验结果、安全性、副作用、效果评价、未来研究方向。
1. 引言1.1 背景介绍高血压，即高血压病，是一种全球性公共健康问题，是导致心血管疾病和脑卒中等严重疾病的重要危险因素。
根据世界卫生组织的数据显示，全球范围内高血压患病率正在逐年增加，成为影响人类寿命和健康的主要原因之一。
高血压患者如果不能有效地进行治疗和管理，容易导致各种并发症，包括心脏病、脑血管疾病、肾脏疾病等，严重威胁生命和健康。
目前，治疗高血压的药物有很多种类，其中包括钙通道阻滞剂和AT1受体拮抗剂等。
非洛地平和缬沙坦作为两种常用的抗高血压药物，分别属于钙通道阻滞剂和AT1受体拮抗剂，具有降压效果明显、安全性高等特点。
近年来，有研究表明非洛地平缬沙坦联合治疗高血压的效果良好，但对其机制和安全性等方面尚需进一步研究和探讨。
本文拟就非洛地平缬沙坦联合治疗高血压的效果进行系统分析和评价，为临床更好地应用该联合治疗方案提供依据。
1.2 研究目的本研究旨在探讨非洛地平与缬沙坦联合治疗高血压的效果及机制。
随着高血压患者数量的增加，对于如何更有效地控制血压已成为一个重要课题。
非洛地平和缬沙坦分别属于钙通道阻滞剂和血管紧张素受体拮抗剂，两者具有不同的药理作用。
通过联合使用这两种药物，可以同时作用于不同的通路，有望提高治疗效果，减少副作用。
肾素-血管紧张素系统降压药
不良反应：本药耐受性良好，不良反应短暂且轻微
4.总结
血管紧张素Ⅱ受体拮抗药和血管紧张素转换酶抑制剂药相比较， 前者抑制肾素-血管紧张素系统的作用更完全，对心血管作用的效 力更大。健康志愿者用药后，对脑或眼部血流无明显影响。
血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应（特别是咳嗽和血管神经 性水肿）与缓激肽和P物质的积累有关，而缓激肽的P物质通常是 通过血管紧张素转换酶（ACE）降解.
禁忌症：过敏体质禁用。
注意事项： 肾功能不全患者慎用。本品能通过胎盘，可危害胎儿，故
检出怀孕应立即停用本品。本品可排入乳汁，其浓度约为母体 血药浓度的1%，故哺乳期妇女应用必须权衡利弊。
用法和用量： 口服：一次25-50毫克开始时每次25毫克，一日3次（饭前
服用）每日最大剂量为450毫克。
2.3.2依那普利
3.3.1缬沙坦
药理作用： 缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ（AT1）受
体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受 体的结合，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
适应症： 用于治疗各类轻至中度高血压，尤其适用于对血管紧张素
转换酶抑制药不耐受的患者。可单独或与其他抗高血压药物联 合应用。
9、肾脏和泌尿系统功能障碍：尿频、肾功能不全。 10、生殖系统疾病：性功能障碍。
2.3常用的ACE抑制剂代表药物
盐酸贝那普利片 福辛普利钠片 卡托普利片 赖诺普利片 培哚普利片 马来酸依那普利片。
2.3.1卡托普利
商品名称： 开富林、开博通、刻甫定。
药理作用： 对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性
药理作用： 本品为不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制剂，它在体
洛沙坦联合氢氯噻嗪治疗原发性高血压的疗效观察
洛沙坦联合氢氯噻嗪治疗原发性高血压的疗效观察目的：评价洛沙坦联合氢氯噻嗪治疗原发性高血压的疗效。
方法：38例轻、高血压患者经过1周冲洗期，2周安慰剂期观察后，服用洛沙坦50mg~100mg氢氯噻嗪12.5~25mg次/日。
疗程12周。
于服安慰剂期结束后及治疗后4、8、12周分别测量血压10年，并记录临床症状、体征。
于治疗前及治疗结束后做动态血压监测（ABPM）。
结果：洛沙坦治疗后收缩压（SBP）及舒张压（SBP）均明显下降，联合氢氯噻嗪（P＜0.01＝，总有效率为89.5%。
ABPM结果显示，各时点血压均较较治疗前下降。
降低收缩压（SBP）及舒张压（DBP）的谷峰比值分别为78.6%和64.8%。
结果：洛沙坦联合氢氯噻嗪治疗中度高血压的疗效确切。
标签：洛沙坦;氢氯噻嗪;高血压在原发性高血压发展过程中，常有肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAS）的异常激活，食盐摄入量的增加及遗传性排钠障碍等。
洛沙坦作为第一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂[1]。
（AT1RA）能够特异地阻断RAS，理论上讲AT1RA与利尿剂合用能够更好地进一步产生降压效应而副作用发生率低[2]。
本观察旨在通过24小时动态血压监测，进一步了解洛沙坦与氢氯噻嗪联合治疗轻、中度原发性高血压方面的降压疗效及耐受性。
1.临床资料与方法1.1临床资料选择2009年1月至2010年1月收治的确诊为原发性高血压的患者共38例，所有患者均符合WAO规定的原发性高血压病Ⅰ—Ⅱ期。
其中男26例，女12例，平均年龄（42±6.3）岁，经临床和实验室检查除外继发性高血压及肝肾功能不全者。
1.2给药方法经1周冲洗期及2周安慰剂期观看，最后一周测三次非同日血压，取其平均值为治疗前血压。
之后给予口服洛沙坦50mg与氢氯噻嗪12.5mg一日一次，4周后血压未降至140—90mmHg以下者可加大剂量至洛沙坦100mg，氢氯噻嗪25mg，分别于治疗前及治疗结束后4、8、12测血压、心率并记录临床症状、体征。
ACEI和ARB药物临床应用
~D（难治性心衰需特殊干预者） 每一阶段都推荐应用的药物
（二）ACEI 用于心衰的适应证：
❖ 全部阶段 A、B、C、D 患者 ▪ 目前尚无心脏结构和（或）功能异常、 但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段A （IIa A） 阶段B、C、D（I A）
胎儿畸形
妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形，包括羊水过 少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿 无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠首3月中服用 ACEI也有可能引起胎儿畸形。
ACEI临床应用要点：
（1）从小剂量开始，如能耐受，每3~7d将剂量翻倍。 达到最大耐受量后，即可长期维持应用（证据级别1A）
（2）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI须与利尿剂 合用，且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂 量。如无液体潴留时亦可单独应用。（证据级别1A）
（3）ACEI一般与β-受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。 (1B)
（4）起始治疗后1~2周内应监测肾功能和血钾，以后定 期复查。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
70
5~40 mg, qd
2.5~20 mg, qd
依那普利 11h
88
5~40 mg, qd** 2.5~20 mg, qd**
雷米普利 13~17h
60
2.5~10 mg, qd** 1.25~5 mg, qd**
咪达普利 8h
2.5~10 mg, qd* 1.25~5 mg, qd**
培哚普利 3~10h
ADR及处理：
肌酐上升过高（升幅>30%~50%）为异常反应，提示肾 缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除（减少利尿剂 剂量 ,肾功能通常会改善 ， 不需要停用ＡＣＥ抑制剂。 如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量 ,权衡利弊以“容忍” 轻、中度氮质血症 ,维持ＡＣＥ抑制剂治疗为宜。）待肌 酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝 肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐>265 µmol/L患者应用 ACEI，尚有争论。 （2）蛋白尿 ACEI也可引起蛋白尿（罕见）。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征及应用进展
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征及应用进展血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂现在已受到临床医师的普遍关注。
本文就血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的特征做了简要阐述，并分析了其在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面的作用。
标签：血管紧张素Ⅱ；拮抗剂；ARBS；应用进展目前，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂成为继血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）之后新一类临床医师关注的药物。
它在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面具有重要的作用。
1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征研究表明：ATⅡ受体是广泛分布于人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及上腺皮质的一种膜受体，目前认识的亚型有AT1、AT2、AT3、AT4 四种。
其中AT1 亚型广泛分布于心脏、肾等血管系统。
ATⅡ的主要生理及药理作用主要通过AT1亚型起作用。
ARBS与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻滞血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，从而在受体水平上阻断其效应，竞争抑制AT1介导的升压效应、促平滑肌细胞收缩效应、抑制醛固酮释放、体液调节及左心室和动脉壁细胞的生长与繁殖，恢复肌浆网功能，并能改善肝肾微循环，逆转肝纤维化及保护肾功能等。
因此说ARBS即为AT1受体拮抗剂，其共分三类：①二苯四咪唑类如氯沙坦；②非二苯四咪唑类，如eprsartan；③非杂环类，如缬沙坦。
它们均属高效能AT1受体拮抗剂，可口服、半衰期长、对AngⅡ无部分激动作用，不出现代偿性高肾素血症，不抑制缓激肽的降解，避免了ACEI 的干咳及神经性水肿等不良反应。
2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂应用进展2.1 治疗原发性高血压ARBS已广泛应用于原发性高血压的治疗，美国已批准其作为第五种一线降压药。
多项试验已验证其降压作用，并与多种标准降压药物比较。
如V ALUE试验将缬沙坦与氨氯地平比较，正常剂量均能达到相同的降压效果，而由于缬沙坦通过选择性阻滞AT1受体，对抗了血管紧张素Ⅱ的心血管损害作用，因不阻断AT2受体而保留其增加冠脉流量，增加心肌保护和增加抗增生作用，即在降压的同时，降低了心血管病的发生率及死亡率[1-2]。
代文(缬沙坦胶囊)
代文【代文价格】￥72.00元【代文功效】缬沙坦胶囊;缬沙坦胶囊适用于各类轻中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者.【简述】代文（缬沙坦胶囊）为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用,适用于各类轻中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。
【代文药理作用】肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是血管紧张素II，是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶（ACE）作用下形成的。
血管紧张素II可与各种组织细胞膜上的特异受体结合。
它有多种生理效应，包括直接或间接参与血压的调节。
血管紧张素II是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。
缬沙坦是一种口服有活性的强力特异性血管紧张素（Ang II）II受体拮抗剂，它选择性作用于AT受体亚型，血管紧张素II的已知作用就是由AT受体亚型引起的。
在使用本品之后，AT受体封闭，血管紧张素II血浆水平升高，它会刺激未封闭的AT受体，同时抗衡AT受体的作用。
缬沙坦对AT受体没有任何部分激动剂的活性。
缬沙坦对AT受体亲和力比AT受体强约20000倍。
ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并降解缓激肽。
血管紧张素II受体拮抗剂-缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P 物质的潴留，所以不会引起咳嗽。
比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率（2.6%）显著低于ACE抑制剂组（7.9%，p<0.05)。
在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组、ACEI组别分有19.5%、19.0%、68.5%患者出现咳嗽（p<0.05）。
缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。
【代文临床疗效】代文（缬沙坦胶囊）临床应用于治疗轻、中度原发性高血压。
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新型AT1受体拮抗剂的降压活性研究
摘要】目的 研究新型化合物WD59作为AT1受体拮抗剂的降压活性。方法 利
用放射性受体结合实验，评价化合物对AT1受体亲和力大小；以自发性高血压大
鼠（SHR）为模型，测定化合物的体内降压活性。结果 与阳性对照洛沙坦相比，
WD59号化合物有更好的AT1受体亲和力。结论 化合物WD59作为一种新的抗
高血压化合物具有很好的应用前景。
【中图分类号】R965 【文献标识码】A 【文章编号】
2095-1752（2013）20-0143-01
肾素一血管紧张素系统(renin—angiotensin system，RAS)在高血压发生和发展
过程中起着重要的作用。因此合成新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对治疗高血压
具有重要的意义[1-3]。
本课题组以BMS-180560为先导化合物，通过构效分析、生物电子等排和结
构拼合等药物设计基本方法，设计合成了化合物WD59：2-（5-（（2-正戊基-4-甲
基-6（-1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑）甲基）-1H-吲哚-1- 基）苯甲酸，并进行
了活性评价。
1.材料
1.1 受试物与仪器
新型化合物：东华大学生物医药研究组；EP214C型电子分析天平：OHAUS
CORP；SW-CJ-1FD型超净工作台：苏州净化；SN—682型γ计数器：上海日环厂；
DZF-6020型真空干燥箱：上海一恒科学仪器有限公司；二氧化碳细胞培养箱：
Thermo Scientific；ZH-HX-Z无创尾动脉血压测量分析系统：淮北正和生物公司。
2.实验动物
雄性SHR，来自于中国科学院斯莱科上海实验动物中心。
3.实验方法
3.1 放射性受体结合实验
原代培养大鼠的血管平滑肌细胞细胞，取第3-6代用于实验。取一定量的化
合物溶于1 mL的DMSO溶液，浓度为10-2 M，再10倍稀释成不同浓度的溶液
（1×10-10 M～1×10-4 M）。细胞铺板（1×105/孔）后，每孔加入0.1 nM 125I-
Ang II以及不同浓度的新化合物（终浓度1×10-6～1×10-12 mol/L），总体积为
1000 μL，4℃反应150 min，反应结束后去除游离的125I-Ang II，用PBS洗涤3次，
加入0.1 mol/L NaOH溶液消化10min，将细胞液移入塑料管，用γ计数器测量每
管内溶液的γ计数。经 GraphPad Prism 4竞争结合曲线拟合程序处理即可得出新
型化合物抑制与膜蛋白结合的半抑制常数和IC50值[4-8]。
3.2 体内降压实验
化合物剂量：分成低剂量组（5mg/kg，n=6）和高剂量组（10mg/kg，n=6）
血压测量：（1）大鼠加温和固定：加温采用全身加温或尾部局部加温。固定
采用有机玻璃固定器。加温和固定可分开进行或同时进行。（2）确定起始脉搏
水平：将鼠尾依次穿过尾套和脉搏换能器，调整尾巴位置和仪器增益，使尾动脉
脉搏信号足够大。（3）测定血压：用橡皮球充气加压，使尾套内压力升高至脉
搏完全消失，再加压20-30mmHg（2.66～3.99），然后缓慢放气减压直至脉搏信
号恢复起始水平，这时从测压仪的显示屏上就可读取收缩压、舒张压、平均动脉
压和心率，连续测3次，取其平均值作为测定值[9]。
4.统计学处理
数据采用GraphPad Prism 4作图软件和Excel2007软件作统计学分析，并制作
图表，组间差异比较采用方差分析，数据采用x-±s表示。
5.实验结果
5.1 WD59化合物对AT1受体的亲和力
化合物WD59和洛沙坦浓度依赖性抑制125I-Ang II与血管平滑肌细胞细胞膜
AT1受体的结合（图1），IC50值分别为0.49±0.09 nmol/L和1.49±0.17nmol/L。
两者相互比较，差异具有极显著性意义（P<0.01）
图1. WD59对125I-AngII与AT1受体结合的抑制曲线
5.2 不同剂量的WD59对SHR的体内降压结果
（1）低剂量的化合物对SHR血压的影响：
低剂量的化合物在给药后对平均动脉压的作用已经是比较显著的，给药后1小时血压就
有很大下降，3小时达到峰值，最大降压值为25mmHg，随后血压保持平稳，没有明显的回
复，直至24小时后低剂量组与阴性对照相比仍有显著性差异。
（2）高剂量的化合物对SHR血压的影响：
高剂量的化合物对血压的下降作用比低剂量组更加明显，给药后第1小时，血压即下降
35mmHg，基本恢复正常水平，最大降压值出现在给药后的第4小时，血压下降39mmHg。
随后血压保持稳定，至24小时后，血压仍可下降30mmHg。
6. 讨论
WD59号化合物剂量相关的抑制Ang II 与血管平滑肌细胞膜AT1受体的结合，IC50值为
0.49nmol/L，大于洛沙坦，表明WD59对AT1受体的亲和力强于洛沙坦。
自发性高血压大鼠的体内降压实验结果表明，WD59号化合物有很好的降压活性，降压
幅度大，降压时间持久，且稳定性好，具备成为新一代降压候选新药的资格，值得进一步研
究。