抗癫痫药物高敏综合征
抗癫痫药物致迟发过敏性药疹三例
临床经验抗癫痫药物致迟发过敏性药疹三例董维佳刘玉玺抗癫痫药物引起的药疹报道已屡见不鲜,卡马西平、奥卡西平作为一线抗癫痫药物是复杂部分性发作的首选。
这两种药物均可引起药疹,重型药疹可引起严重的皮肤损害且伴肝肾等重要脏器的损害,甚至死亡。
2000年我们曾报道了6例重型卡马西平高度敏感综合征[1],服药后其首次出现皮疹的时间在8~28d 。
目前收集到的国内外文献出疹潜伏期最长者53~63d [2-3]。
尚未有服药后3~6个月才出疹的报道。
近3年来我们收集了3例迟发药物过敏性药疹,其出疹的潜伏期最长达半年,现将资料整理如下。
一、临床资料例1:女,30岁,临床资料确诊为症状性癫痫(复杂部分性发作)。
既往否认食物及药物过敏史。
口服卡马西平起始剂量为01g/d ,血药谷浓度为41g /m ,l 未全控制发作。
第3周加量至05g/d ,血药谷浓度为7g /m ,l 发作被完全控制。
服药187d 时,患者在无任何诱因的情况下出现药疹,开始仅见双前臂、胸背部等散在丘疹,皮肤科会诊未确诊,嘱继续观察。
9d 后皮疹加重。
查体见颜面部、躯干四肢有针尖到绿豆大小红色丘疹,周围皮肤有轻微红色充血,压之褪色,呈全身分布,以胸背及四肢内侧面为重,有轻度瘙痒感,不伴发热及其他症状。
入院后查肝、肾功能、血常规、嗜酸细胞、EB 病毒抗体、心电图等均在正常范围。
与皮肤科讨论后认为可能为卡马西平致迟发药物过敏性药疹,嘱其停药,改用托吡酯200m g/d ,并静脉滴注地塞米松注射液20m g/d ,皮疹于第3天减退,第9天好转出院。
出院后半个月患者虽未有癫痫发作,但因服用托吡酯后食欲欠佳,并认为药费太贵,自行又服用原剂量的卡马西平,服药后第2天即见皮疹,此次皮疹出现迅速,从出现皮疹到就诊仅6h ,即见胸背四肢均有分布不均的红色丘疹,未伴有发热及其他不适。
遂给予静脉滴注地塞米松注射液5m g/d ,口服抗组胺药物西替利嗪10m g/d 治疗,第3天皮疹消退。
药物超敏综合征
ICU 黄艳
药物超敏综合征(Drug - induced hypersensitivity syndrome,DIHS) ,又称为伴 嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹或药物引 起的迟发性多器官超敏综合征 ,是一种具有发 热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重性药 物不良反应。DIHS的确切发病率不详(其中 抗癫痫药物及磺胺类药物约为1 /10 000) ,致 死率高,可达10% ,临床表现多样,易误诊。
四、舒适的改变
1、修剪磨平指甲，告知搔抓的危害，若患者不能 控制搔抓行为，应将手指稍做包扎防护 2、遵医嘱用药 3、穿宽松柔软棉质衣服，防衣服摩擦 4、衣被不宜过厚过暖，以免皮肤温度增高加重痒 感
五、恐惧
1、鼓励患者表达自己的感受，对患者恐惧表示理解 2、给予患者减轻恐惧状态的言语性和非言语性的安慰 3、详细介绍病室环境，主管医生和责任护士，消除患者的 陌生感和对特殊环境的恐惧 4、提供患者有关医院常规治疗护理方面的信息 5、患者感到恐惧时，留在患者身边以增加安全感 6、指导患者使用放松疗法，如：深呼吸、听音乐 7、帮助患者确认有效对付恐惧的方法
二、皮肤完整性受损
1、每日评估患者皮肤状况 2、遵医嘱按时正确应用皮肤外用药，并观察用药 效果 2、避免局部长期受压 3、翻身时防止加重皮肤受损 4、避免局部刺激，保持床铺平整、清洁、干燥 5、提供充足营养和水分 6、避免接触可能引起皮肤问题的药物及食物
5.患者首要问题疼痛，应保持空气湿度适宜 6.患者高龄，应注意输液速度，避免使用对肝肾功 能有损害的药物 7.加强五官护理，防干燥，及时清理皮肤结痂，滴 眼药水，会阴部要保持干燥 8.预防感染应该保持床单位及衣服清洁，加强手卫 生，防止交叉感染
警惕抗癫痫药物引起的药疹相关问题解答
警惕抗癫痫药物引起的药疹相关问题解答1.什么是药疹？药疹又称药物性皮炎，是患者口服、外用和注射药物后的皮肤黏膜炎症反应，是过敏反应的最常见类型，几乎所有的药物都有可能引起药疹，在日常用药中被大家所熟知的可能引起过敏的药物有碘胺类、青霉素、头孢类、各种疫苗等，为了避免严重的过敏反应，一些药物使用前还需要进行皮试。
大多数药疹一般发生在接受药物治疗后的7～10天，如果以前曾接受过同种或同类结构的药物，最快可以在数小时或1～2天内迅速出现。
常见的药疹皮肤表现主要有以下类型：发疹性药疹、荨麻疹样药疹、剥脱性皮炎、大疱性表皮松解坏死型、多形性红斑、药物高敏综合征、紫癜型、血管炎型、痤疮样疹等。
2.抗癫痫药物导致的药疹癫痫是一种常见的神经系统疾患，一般需要长期、规律地服用抗癫痫药物，很多患者需要服用2种以上的药物，并且由于疗效、副作用等原因，在抗癫痫药物使用过程中会更换多种药物。
在服用抗癫痫药物的过程中，也需要警惕药疹的发生。
传统的抗癫痫药物（苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平）和新型抗癫痫药物（拉莫三嗪、奥卡西平）同属含芳香环抗癫痫药物。
药疹是抗癫痫药物特别是含有芳香环基团药物的常见不良反应之一，药疹的潜伏期一般在服药后2～30天，以5天和14天为多，大多表现为肢体、躯干和/或面部出现斑疹、斑丘疹，伴或不伴瘙痒，严重者可发生多形性红斑、Stevens-Johnson综合征（累及皮肤和黏膜的急性水疱样病变）及中毒性表皮坏死松解症。
在所有抗癫痫药物中，以卡马西平、拉莫三嗪的药疹发生率较高，而丙戊酸钠、托吡酯的药疹发生率较低。
轻型药疹主要为麻疹样药疹，表现为散在的红色、针帽至米粒大斑疹，对称分布，主要分布在躯干，多见于卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英钠；少数为多形红斑型药诊，表现为豌豆至蚕豆大小的圆形或椭圆形红色斑疹，边界清楚、对称分布，以躯干和四肢伸侧为主，多见于苯巴比妥和苯妥英钠，轻型药疹不合并脏器的功能损害。
重症药疹的早期症状与轻型药疹的相似，大多因为患者在出现药疹后没有及时停用致敏的抗癫痫药，导致皮疹进行性加重，出现大疱性表皮松解型药疹，表现为皮疹融合后出现松弛性水疱，尼氏征阳性（棘层细胞松解现象检查法，皮肤科常用的体格检查方法，用于检查水疱和大疱的位置在表皮内还是在表皮下），累及黏膜；或出现重型多形红斑型药疹或麻疹样药疹，表现为皮疹融合，大多合并感染和肝、肾功能损害，严重者甚至导致死亡。
药疹(Drug Eruption)
3 引起药物
多由青霉素、头 孢菌素、痢特灵及血 清制品
(三) 麻疹样或猩红热样药疹
（Morbilliform Drug Eruption and Scarlatiform
Drug Eruption)
1、皮疹特点
为散在或密集、针头 至米粒大、对称分布的 红色斑疹或斑丘疹 ，融 合成片或弥漫性，类似 麻疹或猩红热；
较少情况下也可由别嘌呤、米诺环素、 钙通道抑制剂及雷尼替丁等引起。
• 临床特征为发热、皮损、淋巴结肿大、 血液学异常及器官受累。
• 早期皮损可表现为面部、躯干上部及 上肢的麻疹样皮损，可演变为剥脱性 皮炎样皮损，因毛囊水肿明显而导致 皮损浸润变硬。面部水肿具特征性， 真皮浅层水肿可导致水疱形成，也可 出现无菌性脓疱及紫癜。
(一)固定型药疹 （Fixed Drug Eruption）
1 皮疹特点
为圆形水肿 性紫 红色斑疹，边 界清
楚，单个或数个常
为一个；
固定型药疹
2 部位
口唇、外生殖器等 皮肤粘膜交界处，手 足背及躯干也常发生；
3 自觉症状
瘙痒
固定型药疹
4 皮疹消退后遗留 色素沉着，不易 消退；
5 再用相同 药物 则在原部位发生 同样皮疹；
嗜碱性粒细胞脱颗粒试验 放射变应原吸附试验 体外淋巴细胞转化试验
治疗（Treatment)
1 治疗原则 停、排、抗、支、 防
（1）停用一切可疑致病药物; （2）加速体内药物排泄; （3）抗过敏； （4）加强支持疗法; （5）防止继发感染和治疗并发症。
2 轻型药疹
（1） 5%葡萄糖
500m1
维生素C
2、部位：
全身泛发，对称分布；
2 自觉症状 瘙痒、皮肤灼热、或发热全身症状；
药物超敏反应综合征诊治专家共识
药物超敏反应综合征诊治专家共识药物超敏反应综合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic sy mptoms，DRESS)，是—种少见且可危及生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害[1-4]。
本病的确切发病率不详(其中抗癫痫药物及磺胺类药物约为1/10000)，致死率可达10%[2,5-8]。
临床上具有药物过敏和病毒感染的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治。
为提高对本病的认识和处置水平，中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会组织有关专家制定DIHS诊疗共识，供我国皮肤科及其他相关学科医师参考。
一、病因和发病机制DIHS的发病机制尚未完全阐明，一般认为是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。
发病机制除涉及药物代谢过程中的相关酶缺陷外，还涉及药物的理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒的再激活等因素。
但这些因素如何相互作用导致疾病发生，目前尚不清楚[1,3,9-10]。
携带编码具有药物代谢作用的相关酶突变基因的个体发生DIHS的风险较高。
据推测，N-乙酰转移酶2、人类白细胞抗原不同等位基因的表达、细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因变异，可能影响个体对药物超敏反应的遗传易感性[11]。
HLA-A*3 101与卡马西平、HLA-B*1301与氨苯砜和苯妥英钠、HLA-B*5801与别嘌醇等诱发的DI HS的关系在中国人群中已得到证实[1,12-17]。
细胞介导的迟发型免疫反应也可能参与DIHS 发病。
DIHS患者外周血总B淋巴细胞计数减少，早期血清免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)水平降低，这些现象提示患者存在一定程度的免疫抑制。
药物超敏反应综合征
药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征（DIHS）是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎卜嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应。
皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、SJS综合症、中毒性表皮坏死松解症。
通常潜伏期2-6周（平均3周）。
症状于停用原因药物之后仍持续发展并转为迁延化往往经过I个月以上缓解，典型DIH S临床表现显示双峰性。
致死率大约10 %，主要死于重症肝炎。
一、病因1•药物：大致限于别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗦、氨苯飒、柳氮磺胺吡啶、阿巴卡韦（abac avir,非核昔类逆转录酶抑制剂）、美西律、米诺环素、替考拉宁和阿米替林。
2•病毒感染：每2-6周出现HHV-6周期性的再激活。
DHS是由药物过敏和HHV-6感染再激活共同导致的疾病。
3. 遗传：DHS的易感性很可能是多基因遗传。
大多数药物的乙酰化是由N-乙酰转移酶2（N AT2来完成，而乙酰化的表型（快、中、慢）与N AT2基因型相关，只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。
慢乙酰化基因的表达是DHS的一个危险因子。
另有证据表明，与细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因一旦发生变异机体对药物代谢产物的解毒力下降，增强患者对药物代谢产物的易感性。
人类白细胞抗原（H LA研究发现多个等位基因DHS的遗传危险因子。
4•原有疾病患有SLE肾功能不全、恶性肿瘤、艾滋病等原有疾病者，发生DI H S的机会增加。
二、发病机制确切发病机制尚不清楚。
目前认为，DHS是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应。
存在两个关键阶段：早期存在以B细胞及免疫球蛋白（尤其是IgG）明显减少为特征的免疫抑制，这种免疫抑制一方面引发H HV-6再激活，另一方面又抑制了药物特异性T细胞活化，因而发病较一般药疹更为迟后。
ACR解读
The TFP also weighed the rapidly emerging area ofpharmacogenetics to screen for AHS (53,57,58), and recommendedthat, prior to initiation of allopurinol, HLA–B*5801 testing should be considered in select patient subpopulationsat an elevated risk for AHS (evidence A).释义:TFP同样衡量了药物遗传学领域通过对抗癫痫药高敏综合征（AHS53578）,同时指出在别嘌呤醇开始用药前，对于AHS高危病群应当进行HLA-B5801检测。
Those with HLA–B*5801 and of Korean descent with stage3 or worse CKD (HLA–B*5801 allele frequency 12%), orof Han Chinese or Thai extraction irrespective of renalfunction (HLA–B*5801 allele frequency 6–8%), havebeen highlighted in the literature as prime examples ofsubjects at high risk for AHS, marked by HLA–B*5801hazard ratios of several hundred (59–61).释义：对于特定的人群，如：韩国裔，同时有3级以上CKD；所有中国汉人、泰国裔，因为HLA-B*5801阳性率高，Such high-riskindividuals were recommended to be prescribed an alternativeto allopurinol if HLA–B*5801 positive (evidence A).The TFP recommended that the HLA–B*5801 screening bedone by the rapid,释义：对于5801呈阳性的高危人群建议治疗时使用别嘌呤醇的替代药物。
抗癫痫药物的不良反应
药物不良反应的定义和分类
● 不良反应常用 adverse effects，side effects等词
● FDA定义：人类应用一种药物后相伴随出现的不良事 件。不管是否与药物剂量相关，包括药物过量、撤药 的结果或根本未达到药理作用要求的结果均值得报告 为不良
● 不良反应分为可能与药物无关、很可能有关、肯定有 关的三个级别
细胞群。如苯巴比妥中毒时可阻滞抑制性中间 神经元，使兴奋性中间神经元脱抑制，造成癫 痫发放易化； （2）当AED剂量过大时使意识水平下降，增加了发作 的易感性；
AEDs使发作增加的原因
2、AED的矛盾反应 即在用量适当，AED血药浓度低于中毒浓
度时也可出现发作频率增加或出现新的发作 类型。与有些AED的代谢产物与原药物具有相 同作用形式，其矛盾反应为两者相加的结果。
确诊断以前，最好用丙戊酸钠单独治疗。
二、年龄和性别
AEDs不良反应随年龄而变化
● AEDs影响生长发育的副作用对儿童至关重要却对成人影 响并不大。
● 有神经系统损害的婴儿和儿童也可能对剂量相关的不良 反应更易感。
● AEDs的其他一些副作用则对婴儿和较小的儿童有更高的 危险性，例如，年龄18岁的病人使用AEDs 时StevensJohnson综合征的发生较高。
失神癫痫 伴肌阵挛的癫痫
失神癫痫 伴肌阵挛的癫痫 严重的肌阵挛癫痫 青少年肌阵挛癫痫
失神发作 肌阵挛
失神发作 肌阵挛
大剂量时 肌阵挛性发作
AEDs使发作增加的原因 1、AED中毒性脑病（短时间药物剂量过大，或长时间 药物剂量偏大，血药浓度检测超过高限）或AEDs诱导 性脑病；可能机制为 （1）AED中毒时AED 的作用扩展至常规剂量未涉及的
卡马西平
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临床表现
EM
皮疹多样 ，可见特征性的靶样或 虹样环形红斑，可伴结节或水疱； 对称性分布
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临床表现
SJS
在EM基础上，凡有以下三项中一项 1. 伴两处或两处以上粘膜损害 2. 大庖形成和表皮脱落，达10%-
20%体表面积 3. 伴明确肝、肾等内脏器官损害
抗癫痫药物高敏综合征
（Antiepiletic Drug Hypersensitive Syndrom，AHS）
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概述
由AEDs导致、与剂量无关 属Ⅳ型超敏反应 发热、皮疹、内脏损害三联征 易误诊
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病因
遗传因素 芳香族AEDs: 鲁米那 (PB)
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临床表现
TEN
在SJS基础上，凡有以下两项中一 项者： 1.皮损大面积融合坏死伴真皮显露 2.大庖和表皮脱落，达20%以上体 表面积
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临床表现
内脏损害
肝脏受损占34%-94%，肝脏肿 大、肝功异常，甚至肝坏死
肺炎9%，肾炎11%，血液系 统受累(23%，三系降低、溶血等)
系统 ➢ 除外其它疾病
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治疗
➢ 早诊断 ➢ 及时停用肇事药 ➢ 综和治疗
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治疗
1.抗炎抗过敏治疗
甲基强地松龙 4-6㎎/㎏/d
异丙嗪
0.5-1㎎/㎏·次
2.抗感染
慎用青霉素及青霉素类、磺胺、利 福平等，以免引起交叉过敏
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治疗
3. 免疫调节 IVIG支持治疗，防止 继发感染
4.降温处理 慎用水杨酸类、布洛 芬类退热药，主张物 理降温、中药退热
5.隔离治疗 SJS、TEN患者应行暴露治疗
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治疗
6.抗癫痫治疗 若SE时，苯二氮卓类药物或丙戊酸钠 静滴，(AHS急性期时，慎用 后者) 若长期用药，可选VPA、TPM，甚至 LGT
苯妥因钠 (PHT) 卡马西平 (CBZ)
扑癫酮 (PRI)
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临床表现
发热
几乎100%，为中—高热，尤以 稽留热多见；发生时间不定
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临床表现
皮疹
发生率87%。可见斑丘疹、麻疹样、 猩红热样皮疹，可伴或不伴瘙痒。严重 可为多形性红斑(EM)、StenvensJohnson综合征(SJS)，甚至中毒性表 皮松解症(TEN)
50%患儿浅表淋巴结肿大
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发病机理
尚未完全清楚。
P-450酶 芳烃类氧化物
芳香族AEDsຫໍສະໝຸດ （有毒）环氧化物羟化酶
全身性过敏反应
芳烃类氧化物
（无毒）
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诊断
➢ 服药后2-8周 ➢ 持续性发热，多形性皮疹伴粘膜
损害 ➢ 起病急，发展迅速，可累积各个