临床几种抗癫痫新药的疗效副作用的动物实验
临床几种抗癫痫新药的疗效副作用的动物实验
窦立敏1，杨天明1，张世明2
1东南大学临床医学院，南京（210009）
2苏州大学附属第一医院，苏州（215006）
E-mail：limindou1976@https://www.360docs.net/doc/0d1667691.html,
摘要：目的探讨临床较常用的几种抗癫痫新药奥卡西平、拉莫三嗪，妥泰单药治疗、长期使用，用传统抗癫痫药苯妥英钠对照，观察对于慢性颞叶癫痫大鼠的疗效与副作用。方法使用海仁酸制作成慢性颞叶癫痫的大鼠模型,临床常用维持剂量的苯妥因钠,奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰根据成人体重转换为大鼠剂量分别为37.50mg/Kg,125mg/Kg,28.13mg/ Kg,15.63mg/Kg.每日灌胃,连续90天后,观察各用药组大鼠脑电功率谱，学习记忆能力,血液常规，肝功能的变化，并比较分析其结果。结果90天后，苯妥因钠,奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰各组与造模组相比，脑电活动均改善，以拉莫三嗪组最明显；水迷宫测试中：奥卡西平、拉莫三嗪成绩较好；各用药组对造血、肝功能的影响与造模组及正常组相比无统计学意义。结论对于慢性颞叶癫痫大鼠，奥卡西平与拉莫三嗪治疗效果优于妥泰和苯妥英钠。
关键词：动物模型，颞叶癫痫，抗癫痫药，疗效，副作用
1. 引言
我国目前有癫痫患者将近900万人。通过药物治疗，约75％的病人可控癫痫制发作。复杂部分性癫痫是人类最常见的一种类型，颞叶癫痫约占其中的70～80％。苯妥因钠、奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰是临床较常见的几种抗癫痫药,苯妥英钠是治疗颞叶癫痫(复杂部分性发作)的常用药物之一[1],奥卡西平是与卡马西平相似的抗癫痫新药,拉莫三嗪和妥泰是广谱抗癫痫新药.本研究采用海仁酸建立慢性颞叶癫痫模型,选取脑电功率谱,Morris水迷宫，血常规，肝功能测试评价几种抗癫痫药的疗效和副作用，并比较其结果。
2. 材料与方法
2.1 材料
健康雄性SD大鼠,体重250~300克(东南大学实验动物中心) 。海仁酸(美国Sigma公司)，江湾Ⅰ型脑立体定向仪（第二军医大学生产）。苯妥因钠片（天津力生制药股份有限公司），卡马西平片（上海三维制药有限公司），奥卡西平片（诺华公司），拉莫三嗪片（葛兰素史克公司），妥泰片（西安杨森制药有限公司）。Morris水迷宫（上海吉量软件科技公司），Ac.T 5diff血液分析仪与Lx-20全自动生化仪（美国Beckman－Coulter公司），MD2000生物信号采集系统(江苏省捷达科技发展有限公司生产) 。
2.2 方法
模型建立及分组按参考文献[2]制作：立体定向下海马CA3区注入4ug/kg海仁酸,于癫痫持续状态(SE) 60分钟后腹腔注射地西泮(4mg/kg)以中止SE,降低致死率。选择完全点燃的大鼠随机分为六组（每组动物10只）:正常对照组、癫痫模型组、苯妥英钠组、奥卡西平组、拉莫三嗪组、妥泰组;药物灌胃自造模一周后开始,每天上午一次,剂量分别37.50mg/Kg,125mg/Kg, 28.13mg/Kg, 15.63mg/Kg（临床成人常用维持量：苯妥英钠6mg/Kg 、奥卡西平20mg/Kg、拉莫三嗪2.5mg/Kg、妥泰4.5mg/Kg；体重按60Kg，按单位成人体重剂量的6.25倍【3】计算转换为大鼠用量），共持续90天。
行为学观察大鼠点燃标准根据Racine[4]分级：0级无任何反应; Ⅰ级：咀嚼、眨眼、立须等面部肌肉的抽搐；Ⅱ级：以点头运动为主的颈部肌肉的抽搐；Ⅲ级：单侧前肢的阵挛、抽搐；Ⅳ级：双侧前肢阵挛、抽搐伴身体直立；Ⅴ级：双侧后肢强直、身体背曲强直、跌倒。凡有连续至少3次Ⅳ或Ⅴ级发作的大鼠，被认为是完全点燃【5】。
图1：为正常对照组脑电图图2：为造模成功脑电图
脑电记录：记录电极的埋植 在戊巴比妥钠(3 % ,45 mg/ kg) 腹腔麻醉下将大鼠固定于江湾Ⅰ型脑立体定位仪上,参照George Paxinos and Charles Watson图谱,在右侧海马（A=5.6mm、L=4.5mm、v=4.2mm）埋植不锈钢针记录电极(直径0. 3 mm ,尖端裸露0. 3 mm ,其他部位绝缘) , 参考电极（与记录电极性质相同的不锈钢电极）埋置与头皮下，接地电极插入下肢皮下，记录电极用牙托粉加502胶水固定。+海马核团脑电活动采用MD2000生物信号采集系统记录。参数置为，增益：4000；滤波：100Hz；时间常数：0.1S。实验结束后用美蓝法验证电极植入的部位。记录后对放电活动进行功率谱分析。功率谱分析指标与预置为：频率范围0～100Hz，频率分辨率为0.195Hz。使用快速傅立叶方法计算总功率中δ，θ，α，β1，β2五个频段的功率百分比，各频段的频率范围是：δ :1.17～3.91Hz，θ 3.91～8.20Hz，α: 8.20～13.28Hz，β1:13.28～20.31Hz，β2:20.31～30.8Hz。
Morris水迷宫实验术后90天进行5天的水迷宫实验。实验时取上述各组大鼠，每天将大鼠面向池壁放人池中，记录2 min内寻找到平台的时间(即逃避潜伏期)，四个象限，取其平均值作为学习成绩。大鼠在2 min内未找到平台，由实验者将其引至平台上并停留30s，再放回笼中，使观察周围标志物，以达到认知目的。
外周血象及肝功能检测大鼠断头取血EDTA抗凝，用Ac.T 5diff血液分析仪测定RBC/ (×109L-1)、Hb/(g·L-1)、PLT/(×109L-1)、WBC/(×109L-1)、L YM/（%)、GRAN/（%）等血常规指标；分离血清，Lx-20全自动生化仪测定AST/(U·L-1),ALT/(U·L-1),ALP/(U·L-1)、TP/ (g·L-1)、ALB/(g·L-1)等各项肝功能指标。
数据及统计分析数据结果用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS12.0 forwin dows软件行单因素方差分析和q检验比较各组间差异，检验水准α＝0.05，P<0.05视为有显著性差
异,P<0.01视为有非常显著性差异。
3. 结果
3.1 脑电功率谱分析
模型组大鼠与正常对照相比：δ、θ、α、β1、β2各频段功率发生非常显著的变化：α频段频率增加，慢波活动减少，快波β1、β2增多，抑制性波δ、θ明显减少(P<0.01),脑电背景活动明显异常，仍可见尖波、棘波、棘-慢波改变。总功率显著增加(P<0.05)。妥泰组主要作用于θ、α波，即θ功率增加(P<0.05)，α功率减低(P<0.01)，而对β、δ功率无明显影响(P>0.05)；苯妥英钠和奥卡西平组作用相似，α波频率减慢(P<0.05)，δ波、θ波活动增加总功率降低
(P<0.05)；而拉莫三嗪组对δ、θ、α、β1、β2 均产生影响，抑制性波δ、θ增多(P<0.05)，α频段频率减慢(P<0.05)，慢波活动增多，使脑电背景活动变慢退步，快波β1 、β2减少(P<0.05)，（p其治疗后的总功率已接近正常对照组【6】。
3.2 学习记忆能力测试（Morris 水迷宫实验）
结果见表2 与正常对照组比较，各组随着训练天数的增加，表明癫痫模型大鼠空间学习记忆能力明显降低，奥卡西平、拉莫三嗪组平均搜索时间在相应组次比造模组有明显的减少（P<0.05），而苯妥英钠、妥泰组与造模组相比，无显著性差异（P<0.05）。各个用药组内随着训练次数增加平均搜索时间逐渐减少。
3.3 血液常规检查
苯妥英钠组、奥卡西平组、拉莫三嗪组、妥泰组与正常对照组、模型对照组比较，各项血液常规指标无显著性差异（P<0.05）。
3.4 肝功能检查
苯妥英钠组、奥卡西平组拉莫三嗪组、妥泰组与正常对照组、模型对照组比较，各项肝功能指标无显著性差异（P<0.05）
表1 90天后各组大鼠EEG 各频段功率和总功率变化
▲与正常对照组比较：P<0.01； * 与造模对照组比较：P<0.05。
表2 90天后各组大鼠空间学习记忆能力（水迷宫测试）搜寻时间比较（x ±s,n=10，s ）
时间（天） 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 正常对照组 41.90±6.08 31.60±9.83 19.50±6.28 15.50±3.95 7.00±1.94
造模对照组 80.70±12.19▲ 60.00±7.76▲ 49.20±7.39▲ 25.50±4.50▲ 18.00±2.91▲ 苯妥英钠组 81.60±12.35 62.90±9.01 48.80±8.31 24.80±5.47 17.10±5.43
奥卡西平组 72.90±10.06* 49.90±10.12* 36.30±5.87* 20.70±4.08* 13.30±3.53*
拉莫三嗪组 75.40±13.64* 55.80±8.31* 42.00±8.41* 21.20±4.47* 16.10±3.38 妥泰组 78.80±20.16 57.50±9.43 50.50±8.77 24.30±4.79 20.70±3.30
▲ 与正常对照组比较：P<0.01; * 与造模对照组比较：P<0.05。
4. 讨论
海仁酸颞叶癫痫模型是国际经典的慢性自发性颞叶癫痫模型，用来模拟人类的复杂部分性癫痫发作。很多研究表明，大鼠海仁酸点燃已成为评价和筛选抗癫痫药的较好的模型。传统抗癫痫药物中，苯妥英钠和卡马西平被认为是治疗人类复杂部分性癫痫发作的传统首选。新药奥卡西平是卡马西平的一种10－酮基类衍生物，主要通过阻断神经细胞离子通道而发挥抗癫痫作用，拉莫三嗪和妥泰都是广谱抗癫痫药，其中拉莫三嗪能明显阻断电压依赖的钠通道，从而导致兴奋性神经递质，如谷氨酸和天冬氨酸的释放减少，而妥泰也已发现通过多种机制发挥抗癫痫作用。
组别 n δ θ α β1 β2 总功率
正常组 8 27.82±1.43 24.64±1.46 8.46±0.66 8.47±0.81 11.48±1.06 30370.84±1309.16
模型组 8 20.06±1.47▲ 20.63±1.61▲ 21.57±1.47▲ 12.29±1.79▲ 15.76±1.28▲ 39684.24±1438.89
苯妥英钠 8 24.11±1.88* 23.74±1.11* 13.51±1.50* 11.72±1.62 14.84±1.69 34951.86±1680.01
奥卡西平 8 24.52±0.90* 22.99±1.70* 13.61±1.04* 12.08±1.78 14.76±2.17 35361.70±1449.58
拉莫三嗪 8 26.70±1.29* 23.78±1.31* 10.90±1.00* 10.47±1.05* 12.30±2.33* 31994.41±1730.46
妥泰 8 21.21±0.76 23.42±1.31* 11.75±1.06* 11.84±2.06 14.56±1.45 35600.64±1227.87
脑电的改变与癫痫联系十分密切，癫痫治疗的好转往往伴随着脑电的改善。在表1脑电图功率谱分析中，与模型对照组相比：脑电改善最明显的是拉莫三嗪，苯妥英钠和奥卡西平次之。各用药组都反映了癫痫活动减少、正常EEG的恢复。，
Morris水迷宫是研究与海马功能直接相关的空间学习记忆模型，可较准确的反映动物的空间学习和记忆能力，表2研究结果表明，造模90天后大鼠学习和记忆能力明显降低。奥卡西平组和拉莫三嗪组与模型组相比，认知能力明显改善，说明拉莫三嗪、奥卡西平长期治疗，可能间接改善了认知，至少对认知能力无明显损害【7】。妥泰组、苯妥英钠组与造模组相比，认知能力无明显改善，说明妥泰、苯妥英钠对认知的保护作用不如奥卡西平和拉莫三嗪。已有学者指出，在传统抗癫痫药中，苯妥英钠和卡马西平对认知都有一定的损害【1】，妥泰在用药初期及长期使用对认知能力可能会产生影响【8】，。认知是大脑的高级神经活动，包括理解、记忆、学习能力、注意力、警觉性和知觉等。抗癫痫药对认知能力的影响具有双重性，引起对病变部位神经元的兴奋性和维持正常认知功能神经元的兴奋性有同样的降低作用，故抗癫痫药导致的认知损害，在一定程度上靠减少痫性发作来代偿，所以，对癫痫的治疗作用也间接改善了认知。
在造血功能及肝功能测定中，传统药及抗癫痫新药与正常对照组、造模对照组相比，均无统计学意义，说明维持剂量的新旧抗癫痫药在一定时间内不足以损害造血及肝功能。
纵上所述，常用维持剂量的4种抗癫痫药，对于慢性颞叶癫痫大鼠（模拟人类复杂部分性癫痫）的治疗，从脑电、认知、副作用等方面综合考虑拉莫三嗪和奥卡西平明显优于妥泰和苯妥英钠。美国的Steven Karceski【9】等撰文也认为：对于成人复杂部分性癫痫，专家建议首选单药治疗的药物为卡马西平，拉莫三嗪，奥卡西平和左乙拉西坦。
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Animal test of the efficacy and adverse effects of severalnew antiepileptic drugs in clinical practice.
Dou Limin1, Yang Tianming1, Zhang Shiming2
1 Department of Clinical College Of Southeast University, Nanjing (210009)
2The first hospital affilated of Su zhou University, Suzhou (215006)
Abstract
Object To investigate the efficacy and adverse effects of several new antiepileptic drugs as monotherapy that often used in clinical practice including Phenytoin、Oxcarbazepne、Lamotrigine and topiramate and exposed them to chronic temporal lobe epileptic rats in long-term,compared to traditional antiepileptic drug: phenytoin. Methods Established the temporal lobe epileptic animal model by kainic acid ,converting the people’s dose to rat’s according to people’s daily maitenance dose ：37.5mg/Kg, 125mg/Kg,28.13mg/Kg, 15.63 mg/Kg, administered intragastrically every morning,and continous for 90 days,Then, to detect the power spectra ,the ability of learning and memory ,blood routing and liver function of rats each group,and analysis these data Result It improved of power spectra each group with drugs, special of lamotrigine group；In the examining of Morris water maze ,the rat of oxcarbazepine and lamotrgine groups got high mark; and there are no statistical significance among all groups about blood routing or liver function . Conclusion Choose oxcarbazepine or lamotrigine is better than topiramate or phenytoin for temporal lobe epilepsy(TLE).
Keywords：Animal model Kainic acid TLE Efficacy Adverse effects
常见癫痫药物介绍
常见癫痫药物介绍 下面介绍一下常用的抗癫痫药物的适应证、常用剂量、主要不良反应和主要优点及缺点。患者和家庭成员通过了解这部分内容可以对所服用的药物有个初步的认识，同时能有效地监测药物的不良反应，对患者积极配合医生治疗及完善服药的自我管理非常有益。 常用药物包括传统的抗癫痫药物卡马西平（得理多）、丙戊酸钠（德巴金）、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、氯硝西泮(氯硝安定)、西地泮(安定)；新型抗癫痫药有氨已烯酸、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、非氨酯、奥卡西平、噻加宾、唑尼沙胺。 现将常用抗癫痫药物的适应症、常用剂量、不良反应等做一简单介绍。 一、卡马西平(carbamazepine,CBZ) 卡马西平国内商品名有痛痉宁、痛可宁等，国外商品名为Tegretol（得理多）。70年代临床用于抗癫痫治疗。 1．适应证：主要用于部分性发作，亦可用于全面性强直－阵挛发作。 2．剂量： (1) 每日维持剂量：成年人为300－1200mg；儿童为10－20mg/kg。 (2) 初始治疗每日剂量：成人100mg－200mg。 3．主要不良反应 (1) 与剂量有关的不良反应：在开始服药时会出现复视、头痛、眩晕、共济失调、胃肠道不适、震颤、疲劳、困倦等。但随着服药时间的延长，这些副作用逐渐减弱或消失。 (2) 加重肌阵挛发作、失神发作、失张力发作。 (3) 特异性反应：5%-15%的患者会出现皮疹， Stevens-Johnson综合征、狼疮、肝损害及骨髓抑制罕见。 (4) 慢性不良反应：少数患者有认知障碍、行为障碍及运动障碍。 (5) 致畸性
卡马西平本身致畸性很小，但其代谢产物环氧化物有致畸性，特别在联合治疗中环氧化物积蓄，使胎儿有较高的先天异常率。从轻度的异常到严重的畸形都能见到，其中脊柱裂的发生率为0.5%。 4．优点 选择性疗效好；有效范围相对无镇静作用；对认知功能影响小；致畸性小；相对花费少。 5. 缺点 适应症谱较小；应用之初可能有胃肠反应；有自身酶诱导作用；少数有肝脏及骨髓抑制作用；皮疹等特异性反应比较常见；有毒性代谢产物环氧化物。 二、丙戊酸（Vaiproic acid,VPA） 有丙戊酸钠及丙戊酸镁。国外商品名德巴金(Deoakine)。 1.适应证：为广谱抗癫痫药物。是全面性强直－阵挛发作、失神发作、肌阵挛的首选药物，对部分性发作也有效。 2．剂量 (1) 每日维持剂量：成年人为600-1800 mg；儿童为20-30 mg/kg。 (2) 初始治疗每日剂量：成人为400 mg；儿童为10－15mg/ kg。 3．主要不良反应 (1)与剂量有关的不良反应：胃肠道反应，如食欲不好、恶心、呕吐、消化不良、腹泻或便秘等；乏力、脱发、震颤、行为异常、高血氨症、脑病。 (2)特异性反应：血小板减少和肝酶升高。骨髓抑制、胰腺炎少见。，年龄小于2岁的患者应用多药联合治疗时，致命性肝功能障碍的危险性为1/500，其危险性随着年龄增大而下降。 (3)慢性不良反应:体重增加、多囊卵巢、月经不规律、脑病和脑萎缩罕见。 (4)致畸性：在妊娠前三个月孕妇服用丙戊酸，胎儿脊柱裂的发生率为1－2%。也可见到其他畸形。 4．优点
临床几种抗癫痫新药的疗效副作用的动物实验
临床几种抗癫痫新药的疗效副作用的动物实验 窦立敏1，杨天明1，张世明2 1东南大学临床医学院，南京（210009） 2苏州大学附属第一医院，苏州（215006） E-mail：limindou1976@https://www.360docs.net/doc/0d1667691.html, 摘要：目的探讨临床较常用的几种抗癫痫新药奥卡西平、拉莫三嗪，妥泰单药治疗、长期使用，用传统抗癫痫药苯妥英钠对照，观察对于慢性颞叶癫痫大鼠的疗效与副作用。方法使用海仁酸制作成慢性颞叶癫痫的大鼠模型,临床常用维持剂量的苯妥因钠,奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰根据成人体重转换为大鼠剂量分别为37.50mg/Kg,125mg/Kg,28.13mg/ Kg,15.63mg/Kg.每日灌胃,连续90天后,观察各用药组大鼠脑电功率谱，学习记忆能力,血液常规，肝功能的变化，并比较分析其结果。结果90天后，苯妥因钠,奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰各组与造模组相比，脑电活动均改善，以拉莫三嗪组最明显；水迷宫测试中：奥卡西平、拉莫三嗪成绩较好；各用药组对造血、肝功能的影响与造模组及正常组相比无统计学意义。结论对于慢性颞叶癫痫大鼠，奥卡西平与拉莫三嗪治疗效果优于妥泰和苯妥英钠。 关键词：动物模型，颞叶癫痫，抗癫痫药，疗效，副作用 1. 引言 我国目前有癫痫患者将近900万人。通过药物治疗，约75％的病人可控癫痫制发作。复杂部分性癫痫是人类最常见的一种类型，颞叶癫痫约占其中的70～80％。苯妥因钠、奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰是临床较常见的几种抗癫痫药,苯妥英钠是治疗颞叶癫痫(复杂部分性发作)的常用药物之一[1],奥卡西平是与卡马西平相似的抗癫痫新药,拉莫三嗪和妥泰是广谱抗癫痫新药.本研究采用海仁酸建立慢性颞叶癫痫模型,选取脑电功率谱,Morris水迷宫，血常规，肝功能测试评价几种抗癫痫药的疗效和副作用，并比较其结果。 2. 材料与方法 2.1 材料 健康雄性SD大鼠,体重250~300克(东南大学实验动物中心) 。海仁酸(美国Sigma公司)，江湾Ⅰ型脑立体定向仪（第二军医大学生产）。苯妥因钠片（天津力生制药股份有限公司），卡马西平片（上海三维制药有限公司），奥卡西平片（诺华公司），拉莫三嗪片（葛兰素史克公司），妥泰片（西安杨森制药有限公司）。Morris水迷宫（上海吉量软件科技公司），Ac.T 5diff血液分析仪与Lx-20全自动生化仪（美国Beckman－Coulter公司），MD2000生物信号采集系统(江苏省捷达科技发展有限公司生产) 。 2.2 方法 模型建立及分组按参考文献[2]制作：立体定向下海马CA3区注入4ug/kg海仁酸,于癫痫持续状态(SE) 60分钟后腹腔注射地西泮(4mg/kg)以中止SE,降低致死率。选择完全点燃的大鼠随机分为六组（每组动物10只）:正常对照组、癫痫模型组、苯妥英钠组、奥卡西平组、拉莫三嗪组、妥泰组;药物灌胃自造模一周后开始,每天上午一次,剂量分别37.50mg/Kg,125mg/Kg, 28.13mg/Kg, 15.63mg/Kg（临床成人常用维持量：苯妥英钠6mg/Kg 、奥卡西平20mg/Kg、拉莫三嗪2.5mg/Kg、妥泰4.5mg/Kg；体重按60Kg，按单位成人体重剂量的6.25倍【3】计算转换为大鼠用量），共持续90天。
第三讲 镇静催眠药、抗癫痫药
第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 第一节镇静催眠药 一、镇静催眠药分类： 按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。 二、苯二氮类（Benzodiazepines） 苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 （一）基本结构及其化学命名法*： 苯二氮类具有以下基本结构 化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮 额外氢的标明法*：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢， H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如： （二）苯二氮类药物的发展概况：
氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。 地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。 在苯二氮环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。 此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。将苯二氮的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。 （三）苯二氮类药物的构效关系 1．均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。
抗癫痫药物的发展史
抗癫痫药的发展史 刘聪（09 级一班0945051033 ） 1. 癫痫病及癫痫药的概况 癫痫（epilepsy , Ep）是比较常见的神经系统疾病，过去常发生于儿童及青少年，随着我国社会逐步进入老龄化，目前在老年人中又出现一个癫痫发病高峰。Ep 的治疗虽然有许多种方法，但直到现在仍以药物治疗为主。由于至今尚无针对Ep病理生理异常的根治方法，所以药物亦需要较长期有规律地服用。这样，药物疗效及不良反应之间的关系已是临床医师面临的矛盾问题。理想的抗癫痼药物（AED）应符合下列标准。①疗效：有广谱抗Ep作用，抗癫痫发作疗效好，可以较长期应用；②安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；③药物应用：有多种剂型可供选择，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；④药动学：生物利用度较高、人体内过程较稳定，具有一级代谢动力学特征，剂量与血药浓度成正比，容易透过血一脑屏障，可以快速进入脑内发挥疗效，蛋白结合率低，无或极少有活性代谢产物，无肝药酶诱导作用，消除半衰期较长，可以每天一次服药，与其他AED或其他类型药物无相互作用，可与其他AED联合应用。随着神经科学与临床药理学的发展，目前已经有许多传统AED和新型AED应用于临床，虽然疗效还不错，然而还没有一种药物能达到上述理想AED 的标准。寻求符合或接近理想AED的高疗效、低不良反应的药物，仍是药理学家及临床神经科医师迫切追求的目标。 2. 抗癫痫药发展史 癫痫的现代药物治疗起始于1857 年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。AED的发展历史，大致上可分为4个阶段。① 从1857 年应用溴化物开始1937 年，主要是1912 年发现巴比妥类药（如苯巴比妥）。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED 替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。②1937?1973年。1937年，苯妥英钠用于戊四氮（Ep）动物模型取得成功，1938 年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED可以说是抗Ep 药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮（1952 年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物，AEDS得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40%?50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高…。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。③1974?1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床（1974年）开创了AED的新纪元。由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED 在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。④1987年以后，此前，尽管抗Ep 药物治疗逐渐完善，但仍有约20%的EP患者不能达到理想的控制。1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新
癫痫患者长期吃药的四种副作用
癫痫患者长期吃药的四种副作用。从目前数据显示来看，患了癫痫的患者每年都在增多，现在治疗癫痫病的方法也有很多种，多数人都会选择药物来治疗癫痫。大家都知道只要是药都会有三分毒，任何药物都具有不良反应，抗癫痫药物也不例外。所以患者要对抗癫痫药物治疗要有正确的认识，不能忽视长期吃癫痫药的副作用。下面就来介绍下长期吃癫痫药会有什么副作用吧。 1.剂量相关的不良反应：例如苯巴比妥的镇静作用，卡马西平、苯妥英钠引起的头晕、复视、共济失调等与剂量有关。从小剂量开始缓慢增加剂量，尽可能不要超过说明书推荐的治疗剂量可以减轻这类不良反应。 2.特异体质的不良反应：一般出现在治疗开始的前几周，与剂量无关。部分特异体质不良反应虽然罕见但有可能危及生命。几乎所有的传统AEDs都有特异体质不良反应的报道。主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害。新型AEDs中的拉莫三嗪和奥卡西平也有报告。此类不良反应一般比较轻微，在停药后迅速缓解。部分严重者需要立即停药，并积极对症处理。 3.长期的不良反应：与累计剂量有关。如给予患者能够控制发作的最小剂量，若干年无发作后可考虑逐渐撤药或减量，有助于减少AEDs的长期不良反应。 4.致畸作用：像癫痫妇女后代的畸形发生率是正常妇女的2倍左右。造成后代畸形的原因是多方面的，包括遗传因素、癫痫发作、服用AEDs等。大多数研究者认为抗癫痫药物的不良反应是造成后代畸形的主要原因。黄山癫痫治疗基地址在哪儿？ 通过上文对癫痫患者长期吃药的四种副作用的相关介绍，相信大家都有一定的了解吧。因此患者朋友们一定要引起重视了。希望患者们在用药时，都能合理食用这些抗癫痫药物，因为您要对您自己的身体健康负责。祝愿广大患者朋友都能早日恢复健康！
药理抗癫痫药
第十四章抗癫痫药与抗惊厥药 一、癫痫发作的表现、分型及其机制是什么 癫痫（epilepsy） 癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。 1、表现：突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱） 2、原发性：（病因未明） 3、继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。一日内癫痫大发作连续发生，患者持续昏迷称癫痫持续状态，为危重急症。 抗癫痫药发展简史抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水 平。二、抗癫痫药物的作用机制是什么 抗癫痫药物的作用机制病灶细胞群异常放电，向周围正常脑细胞扩散，引起临床症状发作。 三、苯妥英钠的作用机制、作用和不良反应是什么？ 苯妥英钠（phenytoin sodium）：又名大仑丁（dilantin） 作用机制1.膜稳定作用阻滞Na+通道，减少Na+内流。 2.不能抑制癫痫病灶的异常放电，但可阻止其向病灶周围正常脑细胞的扩散。 3.降低心肌细胞的自律性和兴奋性。抑制细胞膜对Na+、Ca2+的内流。 作用特点 1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量6~10天达稳态血浓度。 2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。 3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。 4、不影响智力发育。 临床应用1、抗癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发） 2、治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用） 3、抗心律失常。室性，特别是强心苷中毒引起的室性心律失常（首选）。 体内过程的特点1、口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，用药需个体化。2、肝药酶诱导剂。 不良反应及注意事项1、局部刺激胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。 2、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。 3、神经系统反应主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药3~6个月可消退。 4、过敏反应粒细胞↓，血小板↓，再障，肝功能损害。 5、妊娠禁用（致畸） 四、什么是卡马西平的作用特点？
抗癫痫药物调查报告
抗癫痫药物调查报告 院系：xxxxxxxxx 学号：xxxxxxxxx 姓名：xxxxxxx 2013年12月1日
抗癫痫药物调查报告 【摘要】： 癫痫是一种有多种原因引起的脑内异常放电而导致的神经性疾病。临床上根据发作时症状，将癫痫分为三种类型，即全身性发作（generalized serizure)、部分发作（partial serizure）和非典型性发作（unclassified),(包括一些精神性发作)。抗癫痫药可以用于减少和防止癫痫发作，由于病人大多需要长期用药，因此要十分注意药物的毒性和副作用。 癫痫药物已经从无到有再到现在已经形成了完整的药物体系。溴化物、苯巴比妥、非镇静性抗癫痫药苯妥英钠，通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物，又随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，结构全新的抗电线药物，由于药物所存在的毒性和副作用，寻求一种更安全有效的治疗癫痫的药物及方法，已成为医学科学研究的热点。 对于癫痫药物研究在近几年逐渐形成规模，通过对癫痫药物的结构单位认识到癫痫的简单作用机理。最重要的是通过查阅资料了解了抗癫痫药物的作用以及分类和相关结构。并且选取了一种较为成熟的苯妥英钠作为重点深入调查对象。 【关键词】：癫痫癫痫药物苯妥英钠 【正文】： 癫痫是最常见的神经系统疾病之一，病程长，致残率高，易反复。资料显示，我国癫痫患病率为7‰，年发病率为28.8/10万，目前我国约有900万癫痫病人，占全世界患者的1/5～1/6，同时每年新增加病人数约40万[1]。由于癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物（多数达3年以上），因此极易产生耐药性；同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用，如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退、骨损害及致痫作用等[2-6]，也限制了其临床应用和疗效。约有25%～30%的患者转为难治性癫痫。 癫痫是一组不同病因引起的慢性脑部疾病，以大脑神经元过度放电所致的短暂中枢神经系统功能失常为特征，具有反复发作的倾向，为神经系统常见病、难治病。临床上癫痫的诊断一旦确立，不管是否发现病因治疗的指征，均应及时进行药物治疗。抗癫痫药(antiepileptic drugs，AEDs)虽可使约80%的患者临床症状得以控制，但需长期用药（多数达3 年以上），因此极易产生耐药性，同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用（如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退等），而限制了其临床应用和疗效。因此寻求一种更安全有效的治疗方法，已成为医学科学研究的热点。 最初的抗癫痫药溴化物和苯巴比妥均为偶然发现。而非镇静性抗癫痫药苯妥英则直到1938年当Merritt和Putnmam用猫电休克模型筛选各种药物时发现。自此以后，直至1960年美国乙琥胺进入市场的20年中，主要通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物。之后，随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，才出现了结构全新的抗电线药物。 癫痫是一种复发性的短暂的大脑功能失调。临床表现为感觉、运动、植物神经功能、精神活动障碍以及脑电图异常。其重要特征为反复发作,可分为原发性及继发性两大类,前者
抗癫痫药物的作用机制包括
肾上腺皮质激素 一、糖皮质激素 1、作用机制：脂溶性糖皮质激素透过细胞膜，与胞浆中糖皮质激素受体GR结合，移位进入细胞核，与特异性DNA位点—糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合，启动基因转录，增加或减少相关蛋白的表达水平，发挥生理或药理作用。 2、根据半衰期长短，糖皮质激素可分为： 短效型：氢化可的松、可的松； 中效型：泼尼松、泼尼松龙； 长效型：倍他米松、地塞米松。 3、药理作用： 1）对代谢的影响： - 糖代谢：升高血糖（促进糖异生，减少组织对葡糖糖的利用，减慢糖氧化）； - 脂质代谢：升高胆固醇，脂肪向心性分布（大剂量长期应用）； - 蛋白质代谢：促进分解，负氮平衡；抑制合成（大剂量）； - 水和电解质：盐皮质激素样作用，保钠排钾；钙离子排出增加。 2）抗炎作用： 急性抗炎作用： - 增加炎症抑制蛋白或酶，抑制NOS，COX2，增加脂皮素、血管内皮素等抗炎介质的生成，减少前列腺素、白三烯、NO等炎症介质的生成； - 抑制细胞因子的合成：TNFα, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8； - 抑制黏附因子的合成； - 诱导炎症细胞凋亡。 慢性抗炎作用：抑制成纤维细胞增生和胶原蛋白沉积，抑制瘢痕形成防止粘连 3）免疫抑制和抗过敏作用：诱导T淋巴细胞核B淋巴细胞凋亡和DNA降解，抑制DNA 和蛋白质合成；抑制转录因子NF- B；抑制肥大细胞（抗过敏） 4）允许作用：本身对某些组织细胞无作用，但可给其他激素的发挥作用创造有利条件，如儿茶酚胺的缩血管作用和胰高血糖素升高血糖的作用。 5）抗休克：特别是中毒性休克、过敏性休克等：抑制炎症反应，提高机体对内毒素耐受力，改善微循环，稳定溶酶体膜，兴奋心脏。 6）其他作用：解热作用；刺激骨髓造血；增加中枢神经系统兴奋性；促进消化；骨质疏松；增强应激能力。 4、临床应用 1）自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性反应； 2）严重急性感染或预防炎症后遗症； 3）抗休克治疗：及早、短时、大剂量使用； 4）血液病：儿童急性淋巴细胞性白血病、再障、血小板减少症、过敏性紫癜等； 5）替代疗法：原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症； 6）局部应用：皮肤病、封闭、滴鼻； 7）恶性肿瘤：晚期或转移性乳腺癌、前列腺癌。 5、不良反应和注意事项： 1）医源性肾上腺皮质功能亢进； 2）诱发和加重感染； 3）高血压、动脉粥样硬化、脑卒中；
抗精神病药物常见的副作用和处理措施
抗精神病药物常见的副作用和处理措施 （一）药源性精神症状（即矛盾反应）▲▲▲▲▲ 1、主要表现 （1）过度镇静多由于一次服药量过大、几种镇静作用的药物联合应用，或对老年、体弱病人剂量调节不当所致。病从表现睡眠过多、难以醒转、软弱无力等。 （2）情绪抑郁多数抗精神病药物可引起抑郁状态。其中以氟哌啶醇、氯丙嗪、利血平等较为多见。 (3)焦虑激越应用抗精神病药治疗初期，病人可出现失眠、多梦、易激惹、焦虑及心神不定等症状，多发生于具有焦虑素质的人。其中以氟哌啶醇、奋乃静、维思通等较为常见。 (4)紧张症状群往往先有锥体外系症状、肌张力增高，随即表现缄默、呆滞、直至木僵，可出现吞咽困难。常与药物剂量过大(包括注射长效剂)有关，老年病人特别易发。 (5)谵妄错乱抗精神病药及抗胆碱类药均能引起。 (6)加重原有精神症状。 2、处理措施 (1)根据病史、症状特点、病人的反应等，详加鉴别，必要时停药观察。 (2)出现明显药源性精神症状时，应采取措施促进排泄，足量输液，给予维生素B、C 等治疗。 (3)采用心理治疗，进行安慰、解释。 (4)症状治疗 抑郁状态：经一般处理无效时，可给予抗抑郁剂，如多虑平25-75mg，3次／日。
紧张症状群：给予金刚烷胺100mg，2次／日。意识障碍，应注意除外合并症。抗胆碱类药物引起者，可用0．1％毒扁豆碱0．5-1ml，肌注，可每小时重复应用，至症状改善。 （二）急性锥体外系症状▲▲▲▲▲ 1、主要表现 （1）震颤麻痹综合征一般在治疗早期多见。主要表现有：假面具面容、静止性震颤、静止性震颤、肌张力增高、运动减少、动作笨拙、小步态及流涎等，严重时可影响吞咽动作。 (2)静坐不能多发生于用药早期。表现为不能静坐、不能静立、坐卧不宁、来回踱步，重者可伴有烦躁、焦虑，甚至加重原有精神症状。 (3)急性隆肌张力障碍通常在服药48小时内发生，以青少年为多见。表现为面、舌、颈部的大幅怪异动作，痉挛性斜颈、动眼危象(眼球上窜)、角弓反张、扭转痉挛等。 2、处理措施 (1)注意鉴别，必要时减用抗精神病药物或加用对抗药(如安坦)来治疗观察。 (2)采用抗震颤麻痹综合征药治疗①安坦2mg，2次／日。②海俄辛0．3mg，肌注，2次／日。③苯甲托品1mg，3次／日。④金刚烷胺100mS，2次／日。 (三)迟发性运动障碍(TD)▲▲▲▲▲▲ 1、主要表现 此症状多在长期使用抗精神病药后出现。典型的表现为颊肌、舌肌及咀嚼肌的不自主运动，产生吸吮、咂嘴、弄舌等动作，称为"口一舌一颊"三联症。 2、处理措施 (1)停药或换药迟发性运动障碍一旦出现，应及时停药。对仍需应用抗精神病药物治疗的病人可改用锥体外系反应较轻的药治疗，如氯氮平、甲硫达嗪等。
抗癫痫药物小结
抗癫痫药物小结 综合二临床药师 刘林夕 抗癫痫药的治疗监护 （一）用药原则 癫痫病是一种反复性突然发作的脑功能短暂异常的疾病。癫痫治疗的最终目标是完全控制发作而没有不良反应，达到最理想的生活质量。但是，必须在疗效和不良反应之间取得平衡，因为经典的抗癫痫药完全控制发作不足50%。 治疗原则： 1.单药治疗与多药治疗相比，首选单药治疗，逐渐增加剂量直到控制发作或药物的副作用无法耐受。（▲抗抑郁药、抗心律失常药和抗癫痫药一般首选单药治疗） 2.如第一种药治疗失败，倾向于选择第二种一线抗癫痫药作为替代，而不是加用新的药物。换药要谨慎，增量和减量都需缓慢，当新药增加到一定剂量后才可将原药停掉。（▲一种药物失败，选择第二种替代，不是合用；增量和减量均需缓慢进行） 3.遇到难治性癫痫需要多药联合治疗时，在可能的情况下应避免使用镇静药，如巴比妥类和地西泮。 4.联合治疗应选择作用机制和模式不同的药物，以降低副作用叠加的风险。 5.许多抗癫痫药通过复杂的机制产生相互作用，因此在联合用药时要调整剂量使各药物达到有效血药浓度；多药联合治疗需要做血药浓度监测。 6.如联合用药仍不能产生满意疗效，则应权衡控制发作和药物副作用，选择是二者达到最佳平衡的治疗方案继续用药。 7.抗癫痫药物治疗要针对不同的癫痫类型确定首选药物，同时要在不同药物的不良反应和患者具体情况（如儿童、妊娠期妇女或老年人）之间权衡利弊。抗癫痫药物治疗的效果是这些因素互相作用的最终结果。 不同类型癫痫的药物选择 癫痫类型一线药物替代药物 部分发作卡马西平加巴喷丁 苯妥英钠耗吡酯 拉莫三嗪左乙拉西坦
丙戊酸钠唑尼沙胺 奥卡西平噻加宾 扑米酮、苯巴比妥 全身发作 失神丙戊酸钠、乙琥胺拉莫三嗪、左乙拉西坦 肌阵挛丙戊酸钠、氯硝西泮拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦 强直阵挛苯妥英纳、卡马西平拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、扑米酮、奥卡西 平、丙戊酸钠、左乙拉西坦 部分发作——仅限于一侧大脑；全身发作——两侧大脑同时受累 ▲总结不同类型癫痫的药物选择 ①失神性小发作（以意识障碍为主，也可能伴肌肉张力改变）——首选丙戊酸钠、乙琥胺 ②强直阵挛性大发作——首选苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠 ③复杂部分性发作（精神运动性发作，意识障碍，对别人言语无反应，无意识动作）——首选卡马西平 （二）治疗监护点 1.抗癫痫药的选择和转换 苯妥英钠和苯巴比妥卡马西平治疗强直阵挛发作和部分发作，对失神发作无效，甚至可能加重癫痫发作。失神发作最好的治疗药物有乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪，左乙拉西坦、托吡酯和唑尼沙胺可能也有效，而加巴喷丁和噻加宾则无效。丙戊酸一般认为是治疗失张力发作和青少年肌阵挛发作的首选用药，拉莫三嗪、托吡酯或唑尼沙胺则可作为替代者。 传统的治疗强直阵挛发作的药物是苯妥英或苯巴比妥，而卡马西平和丙戊酸由于和前两者效果相当且不良反应更少而使用得越来越多。 ▲总结： ①失神性小发作（以意识障碍为主，也可能伴肌肉张力改变）——首选丙戊酸钠、乙琥胺 ②强直阵挛性大发作——首选苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠 ③复杂部分性发作（精神运动性发作，意识障碍，对别人言语无反应，无意识动作）——首选卡马西平 2.监测常见的不良反应 抗癫痫药的不良反应可分为急性和慢性两类。急性反应可能与剂量或血药浓度相关，也
药理学考试重点精品习题 抗癫痫药和抗惊厥药
第十六章抗癫痫药和抗惊厥药 一、选择题 A型题 1、硫酸镁抗惊厥的作用机制是： A 特异性地竞争Ca2＋受点，拮抗Ca2＋的作用 B 阻碍高频异常放电的神经元的Na＋通道 C 作用同苯二氮卓类 D 抑制中枢多突触反应，减弱易化，增强抑制 E 以是都不是 2、苯妥英钠是何种疾病的首选药物？ A 癫痫小发作 B 癫痫大发作 C 癫痫精神运动性发作 D 帕金森病发作 E 小儿惊厥 3、苯妥英钠可能使下列何种癫痫症状恶化？ A 大发作 B 失神小发作 C 部分性发作 D 中枢疼痛综合症 E 癫痫持续状态 4、乙琥胺是治疗何种癫痫的常用药物？ A 失神小发作 B 大发作 C 癫痫持续状态 D 部分性发作 E 中枢疼痛综合症 5、硫酸镁中毒时，特异性的解救措施是： A 静脉输注NaHCO3，加快排泄 B 静脉滴注毒扁豆碱 C 静脉缓慢注射氯化钙 D 进行人工呼吸 E 静脉注射呋塞米，加速药物排泄 6、治疗中枢疼痛综合症的首选药物是：
A 苯妥英钠 B 吲哚美辛 C 苯巴比妥 D 乙琥胺 E 地西泮 7、治疗三叉神经痛和舌咽神经痛的首选药物是： A 卡马西平 B 阿司匹林 C 苯巴比妥 D 戊巴比妥钠 E 乙琥胺 8、下列哪种药物属于广谱抗癫痫药？ A 卡马西平 B 丙戊酸钠 C 苯巴比妥 D 苯妥英钠 E 乙琥胺 9、适用于治疗癫痫不典型不发作和婴儿痉挛的药物是： A 地西泮 B 苯妥英钠 C 硝西泮 D 丙戊酸钠 E 卡马西平 10、关于苯妥英钠作用的叙述，下列哪项是错误的？ A 降低各种细胞膜的兴奋必性 B 能阴滞Na＋通道，减少Na＋，内流 C 对正常的低频异常放电的Na＋通道阻滞作用明显 D 对正常的低频放电也有明显阻滞作用 E 也能阻滞Ｔ型Na＋通道，阻滞Ca2＋内流 11、关于苯妥英钠体内过程，下列叙述哪项不正确？ A 口服吸收慢而不规则，宜肌肉注射 B 癫痫持续状态时可作静脉注射 C 血浆蛋白结合率高 D 生物利用度有明显个体差异 E 主要在肝脏代谢 12、列何种抗癫痫药没有明显的阻滞Na＋通道的作用？ A 苯妥英钠 B 卡马西平 C 苯巴比妥 D 丙戊酸钠 E 乙琥胺 Ｂ型题
常用抗癫痫药物
常用抗癫痫药物 在癫痫发作的治疗中，抗癫痫药物有特殊重要的意义。抗癫痫药物可通过两种方式来消除或减轻癫痫发作，一是影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过渡放电；其二是提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发。一般将20世纪60年代以前合成的抗癫痫药如：苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，其中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药。 1. 苯妥英钠（大仑丁）Dilantin,Phenytoin Sodium： 特点：作用较强；疗效高；为大发作首选，对精神运动性发作次之，对局限性发作也有较好疗效，但对小发作无效甚至恶化；无嗜睡作用；安全范围大；作用缓慢，口服一般需3～4天才显效，用于预防发作及维持治疗；而控制症状则以苯巴比妥为主。苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质g-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用，可能与稳定神经细胞膜电位有关。对洋地黄中毒所致室性心律失常的疗效较佳。 不良反应和注意事项：(1)齿龈增生：多见于儿童和青年，发生率约20%。因其抑制垂体-肾上腺系统，抑制ACTH、糖皮质激素分泌，使胶原组织增生。维生素C或保持口腔卫生可减轻此增生，停药3～
6个月可消失。(2)长期服用可致佝偻病和骨质软化：药酶诱导剂可加速维生素D代谢，致缺钙。用D3和钙剂可预防和提高疗效。(3)久服骤停可引起发作，甚至诱发持续状态。 2. 苯巴比妥Phenobarbital,Luminal： 特点：抑制大脑皮层运动区，提高惊厥阈，直接抑制病灶放电，又能限制放电扩散，使大发作脑电恢复正常。作用快，维时长(6hr)，毒性低，安全性较大，可作控制大发作首选；对小发作和精神运动性发作的疗效差。 不良反应和注意事项：不可突然停药，长期应用可致成瘾。有些发达国家，由于苯巴比妥、苯妥英钠的一些副作用，已将其列入二线抗癫痫药。仅将卡马西平、丙戊酸钠列为一线抗癫痫药。 3. 扑米酮（去氧苯巴比妥，扑痫酮）Primidone,Mysoline： 特点：在体内转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA)，对大发作、精神运动性发作及局限性发作都有较好疗效，但不如苯妥英钠。儿童对其有耐受性，故用量较大。 不良反应和注意事项：体内消除较慢，长期应用有蓄积性；不可突然停药。 4. 丙戊酸钠（抗癫灵，二丙基乙酸钠）Sodium 2-Propylvalerate,Sodium Valproate,DPA： 特点：不抑制癫痫病灶放电，而是阻止异常放电的扩散。对所有类型的癫痫都有效，尤其是对小发作优于乙琥胺；对大发作较苯妥英钠和苯巴比妥差，但对这两药无效的患者，本品仍有效；为小发作的
神经外科抗癫痫药物的使用
神经外科抗癫痫药物的使用 目的：熟悉癫痫所在易发人群及临床表现，掌握常用抗癫痫药物及治疗方法。 主要内容：癫痫在神经外科 ●原发性癫痫的外科手术治疗 ●神经外科围手术期癫痫的防治 ●颅脑外伤患者癫痫的防治 神经外科围手术期癫痫的防治 癫痫是神经外科疾病常见的伴随症状 ●癫痫发作是颅脑疾病较常见的伴随症状 ●在神经外科手术后3-40%的患者出现癫痫发作 ●癫痫主要发生于大脑半球病变 ●脊髓病变、周围神经病变、后颅窝病变多不出现癫痫 神经外科术后出现的癫痫发作 ●即刻(<24小时) ●早期（≤14天） ●晚期（>14天） 术后癫痫发作的原因 ●水电解质失衡 ●一过性的脑缺氧 ●代谢紊乱 ●蛛网膜下腔出血 ●手术中的脑组织牵拉 ●手术对脑组织造成的创伤引起局部神经组织的异常兴奋 颅脑手术后如何系统应用抗癫痫药物 ——神经外科医生所面临的共同困惑 ●使发作得到有效控制 ●给患者带来的危害降低到最小 ●手术后抗癫痫药物的选择应根据循证医学的证据 ●目前实际临床工作中，尚未形成共识，以经验用药为主 一、术前未诊断癫痫的患者术后预防 术后预防性AEDs应用的现状： ●癫痫外科术后均应用AEDs ●美国神经科学会的调查显示70%的医生会对胶质瘤和转移瘤术后用AEDs、脑内良性肿 瘤切除术和立体定向手术后用药率为53.8% 和21.4%，而使用率与获得神经外科专科执照的时间正相关 ●美国罗得岛州的调查显示81%神经外科医生进行术后预防性抗癫痫治疗，而53%神经科 专家经常术后预防性应用AEDs。
术后预防性抗痫药物的合理性 ●颅脑外科术后癫痫发生的风险客观存在，而癫痫发作又可能产生诸多的危害 ●用AEDs的风险也同样客观存在 ●手术后癫痫发生的风险不高于传统抗癫痫药物的常见并发症比例-15%，则不建议应用 AEDs进行预防 ●AEDs对癫痫的预防作用是有限的，特别是晚期癫痫 ●随着新型抗痫药物的应用，AEDs相关的副作用在明显下降，所以术后AEDs预防应用 需要重新审视。 颅脑外伤手术后 A. 改良格拉斯哥昏迷评分 <10： B. 广泛脑挫伤或颅骨凹陷性骨折； C. 颅内血肿（包括脑内血肿、硬膜下血肿和硬膜外血肿）; D. 开放性颅脑损伤; E. 外伤后长时间（>24小时）的昏迷或记忆缺失 幕上脑肿瘤术后不建议常规预防性应用抗癫痫药物 但有下列情况者，可在综合评估后应用 ●颞叶病灶 ●神经节细胞瘤、胚胎残基肿瘤 ●手术时间长（皮质暴露时间>4小时） ●恶性肿瘤手术局部放置缓释化疗药物 ●病灶侵犯皮质或手术切除过程中损伤皮质严重者 ●复发恶性肿瘤手术并损伤皮质严重者 ●术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死 幕上血管病术后不建议常规预防性应用抗癫痫药物 但有下列情况者，可在综合评估后应用 A.近皮质的海绵状血管瘤或动静脉畸形（尤其是颞叶） B.脉瘤破裂合并脑内血肿或大脑中动脉动脉瘤 C.自发性脑内血肿 D.术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑 水肿或皮质脑梗死 其它颅脑术后 有下列情况可以考虑应用抗癫痫药物 A. 颅骨缺损成形术后 B. 脑脓肿或颅内寄生虫（尤其是病灶位于颞、顶叶或开颅手术引起广泛脑皮质损伤者）抗癫痫药物应用的时机 ●抗癫痫药物应当在麻醉药物停止时开始应用，以防止即刻癫痫发作； ●由于目前尚无证据证明抗癫痫药物可以减少晚期癫痫发作的发生，预防性应用抗癫痫 药物通常应当在术后2周后逐渐停止使用。 ●如果出现即刻或早期癫痫发作者参见下节《术后出现癫痫发作时的药物应用》处理； ●出现颅内感染或术后形成脑内血肿者，可以适当延长抗癫痫药物应用时间。 抗癫痫药物的用法 ●选药原则： ●对意识影响较小 ●副作用少
抗癫痫药物常见的不良反应列表
抗癫痫药物常见的不良反应列表 药物剂量相关的副作用长期治疗的副 作用 特异体质副作用对妊娠的影响 卡马西平、头晕、视物模糊、恶心、 困倦、中性粒细胞减 少、 低钠血症低钠血症皮疹、再生障碍性贫 血、 stevens － Johnson 综合征、肝 损害 FDA妊娠安全分 级﹡ D级 能透过胎盘屏 障，可能导致神 经管畸形 氯硝西泮常见：镇静（成人比 儿童更常见）、共济 失调易激惹、攻击行 为、多动（儿童) 少见，偶见白细胞减 少 FDA妊娠安全分 级 D级 能透过胎盘屏 障，有致畸性及 胎儿镇静、肌张 力下降 苯巴比妥疲劳、嗜睡、抑郁、 注意力涣散、多动、 易激惹（见于儿童）、 攻击行为、记忆力下 降少见皮肤粗糙、 性欲下降、突然 停药可出现戒断 症状，焦虑、失 眠等 皮疹、中毒性表皮溶 解症、肝炎 FDA妊娠安全分 级 D级 能透过胎盘屏 障，可发生新生 儿出血 苯妥英钠眼球震颤、共济失调、 厌食、恶心、呕吐、 攻击行为、巨幼红细 胞性贫血、痤疮、齿龈增生、 面部粗糙、多毛、 骨质疏松、小脑 及脑干萎缩（长 期大量使用）、 性欲缺乏、维生 素K和叶酸缺乏 皮疹、周围神经病、 Stevens－Johnson 综合征、肝毒性 FDA妊娠安全分 级 D级 能透过胎盘屏 障，可能导致胎 儿头面部畸形、 心脏发育异常、 精神发育缺陷及 新生儿出血 扑痫酮同苯巴比妥同苯巴比妥皮疹、血小板减少、 狼疮样综合征FDA妊娠安全分级 D级 同苯巴比妥 丙戊酸钠震颤、厌食、恶心、 呕吐、困倦、体重增加、脱发、 月经失调或闭 经、多囊卵巢综 合征 肝毒性（尤其在2 岁以下的儿童）、血 小板减少、急性胰腺 炎（罕见）、丙戊酸 钠脑病 FDA妊娠安全分 级 D级 能透过胎盘屏 障，可能导致神
抗癫痫药物的毒副作用
抗癫痫药物的毒副作用 课程名称：常用药物毒副作用 专业班级： 学生姓名： 任课教师： 成绩： 2012 年12月9日
癫痫是一组以大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。癫痫患者需要长期服药治疗,甚至终生服药、合并用药。在使用抗癫痫药物(Anti2ep ilep tic drugs,AEDs)过程中易产生各种毒副作用,受到临床医生的关注。本文就抗癫痫药物的毒副作用进行综述。 1 AED s对皮肤及结缔组织的影响 1．1 良性皮疹 症状通常发生在服药3～8周后,尤其是AEDs加量过快时易出现。皮肤损害类似于麻疹样改变。轻微的皮肤损害一般是暂时的,减药或停药后即可消失。皮肤损害多见于芳香类AEDs,如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥及拉莫三嗪[ 1 ] 。 1．2 超敏综合征 一般在用药2～6周时,出现较少见的斑疹样损害。可逐渐加重出现紫癜或剥脱性皮炎[ 2 ] 。可同时伴发热、面部水肿、淋巴结肿大、肝肾损害及嗜酸性粒细胞增多等病变,多见于苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪等药物。该病属特异质反应,可能与遗传缺陷致肝细胞氧化物羟化酶缺乏,引起中间代谢产物蓄积,启动自体免疫机制有关。 1．3 Stevens2Johnson综合征( SJS) 多在服药1 ～3 周后出现,其前驱症状可有发热、咽痛、寒战及全身不适等,最终可产生靶器官损伤。SJS导致黏膜损伤,通常为多发性水泡,可发展为大泡、破裂及感染。一般皮损占体表的10%以下。角膜瘢痕形成是SJS常见的合并症,呼吸道及消化道黏膜可同时受累[ 3 ]。 1．4 中毒性表皮坏死松解症 通常在用药后1 ～3 周出现,为严重的皮肤损害,本病涉及体表30%以上的表皮剥脱。 1．5 结缔组织损害 长期服用苯妥英钠后发生齿龋增生、口唇变厚、鼻尖肥大、面部粗糙、颜面及头皮下组织增厚、颅骨增厚等[ 4 ]。极少数情况下还可见到苯妥英钠、乙琥胺、卡马西平、扑痫酮及丙戊酸钠有关的狼疮样反应[ 5 ]。 2 AED s对心血管系统的影响 AEDs可引起心律失常,如窦性心动过缓、窦性停搏、频发性室性早搏等。卡马西平可使患者出现严重窦性心动过缓,致阿斯综合征。苯妥英钠属于Ⅰb类抗心律失常药,轻度阻滞钠通道。高浓度时可抑制窦房结自律性,减慢心肌细胞传导速度,引起窦性心动过缓、窦性停搏、室性早搏,偶可发生室颤。 3 AED s对消化系统的影响 恶心、呕吐及消化不良是AEDs常见的副作用,与剂量有关。通常在开始用药初期出现,可采用低剂量并缓慢加量的方法以减轻或避免这些副作用的出现。除上述症状外, AEDs还可导致严重的肝脏毒性及胰腺炎等消化系统毒性反应。
4抗癫痫药
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第二节抗癫痫药 抗癫痫药（Antiepileptics）主要用于防止和控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。 一、抗癫痫药的类型 抗癫痫药按化学结构可分为①巴比妥类，②乙内酰脲类，③噁唑烷酮类，④氢化嘧啶二酮类，⑤苯并二氮?类，⑥二苯并二氮?类，⑦丁二酰亚胺类，⑧脂肪羧酸类和⑨其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）。常用药物见表2-3。 表2－3 常用抗癫痫药的类型及主要用途 结构类型常用药物主要用途 巴比妥类 乙内酰脲类 恶唑烷酮类 氢化嘧啶二酮类 苯并二氮?类二苯并二氮?类 丁二酰亚胺类脂肪羧酸类 苯基三嗪类 磺酰胺类苯巴比妥 苯妥英（Phenytoin） 三甲双酮(Trimethadione) 扑米酮 (Primidone) 地西泮 卡马西平（Carbamazepine） 乙琥胺(Ethosuximide) 丙戊酸钠（Sodium Valproate） 拉莫三嗪（Lamotrigine） 舒噻嗪（Sultiame） 控制癫痫大发作及局限性发作 癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效 失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已少用） 控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作有效 用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药物之一 控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性发作有效 控制癫痫小发作 适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的 效果更好。 一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药 用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫大发作 胡椒碱抗痫灵 我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。 【相关链接】癫痫类型与抗癫痫药应用 癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，局限发作和持续状态等类型。 抗癫痫药的应用：①根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平；肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。②规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；有规律服药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持