恩替卡韦抗病毒研究进展

恩替卡韦抗病毒研究进展乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是世界性的健康问题。

目前全世界HBV感染者约35亿，我国有HBV携带者12亿。

HBV感染者沿着慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、肝纤维化、肝硬化（liver cirrhosis，Lc）和原发性肝细胞癌（hepatocellulor carcinoma，HCC）的路线进行性发展，很多患者死于肝硬化及其相关并发症，少部分患者死于其最晚期阶段肝癌。

对于慢性乙型肝炎的治疗尚无特效方法，治疗目标仍旧是满足于抑制乙型肝炎病毒的复制，减少肝细胞损伤，防止其按照上述路线进一步发展为肝硬化和肝癌。

自从第一个核苷类似物拉米夫定于1998年被FDA批准为治疗慢性乙型肝炎的药物以来，其在抑制HBV复制，降低病毒血清含量，恢复肝功能，改善肝组织炎症坏死等病理学方面取得了长足的疗效。

尽管如此，长期应用拉米夫定导致HBV耐药，病毒变异或停药后复发等情况在临床上是不可避免的。

因此开发新的抗病毒更强的核苷类药物势在必行。

恩替卡韦（ETV）是由美国布迈百施贵宝（BristolMyersSqubb）公司在研制开发的一种2戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，发现有很强的抗HBV能力，最为关键的是其毒性相对很低、耐药率5年不超过2%。

本文结合近年的最新研究成果进行综述。

1 药理作用恩替卡韦是一种碳环2脱氧鸟苷类似物，口服吸收入肝细胞后，在细胞内通过磷酸化过程迅速变成具有活性的5三磷酸盐，该产物既是HBVDNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒在复制的起始、逆转和DNA正链合成等3个阶段以剂量依赖的方式与dGTP竞争整合入DNA，从而抑制HBV复制。

因此其抗病毒作用比其他核苷类似物强。

HepG2215肝细胞的研究表明，恩替卡韦体外抑制HBV的DNA，EC50为375nmoL/L，而只有在8 000倍高浓度下才会产生细胞毒性作用（CC50：30Umol/L），这说明，其具有很高的抗HBV作用，而细胞毒性很低。

体外研究发现[2]恩替卡韦较其他两种抗HBV药物拉米夫定和阿德福韦酯等抗HBV复制能力强300倍以上。

2 临床研究HbeAg阳性患者接受恩替卡韦治疗48周时，肝活检显示病理组织学改善情况优于拉米夫定组（P＜001）。

恩替卡韦组血清HBVDNA降至正常、血清ALT 复常的应答率均优于拉米夫定。

张武英等分别采用拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者，疗程1年，对比分析其疗效。

结果显示，无论是HBeAg阳性还是HBeAb阳性的乙型肝炎患者，治疗12、24、48周LAM组和ETV组的ALT复常率和HBVDNA阴转率明显高于阿德福韦（ADV）组。

3个时间点ETV组的HBVDNA阴转率明显高于拉米夫定（LAM）组，而ALT复常率ETV组与LAM组比较无明显差异。

90例HBeAg阳性的乙型肝炎患者中，LAM组和ETV组的HBeAg转阴率明显高于ADV组，而ETV组与LAM组比较无明显差异。

提示在抗病毒作用疗效大小依次是恩替卡韦、拉米夫定和阿德福韦酯[3]。

Lai等的双盲、随机、多中心研究将慢性乙型肝炎患者分成4组，分别给予001、01、05 mg/d恩替卡韦和100 mg/d拉米夫定，治疗到22周时，01和05 mg/d 组患者血清HBV的DNA水平下降数值分别比拉米夫定组多097和128个log10；01、05 mg/d恩替卡韦组和拉米夫定组的DNA转阴率分别为618%、837%和575%。

因此，恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效优于拉米夫定。

对于拉米夫定治疗后耐药的慢性乙肝患者，临床选择用药非常棘手。

国际上公认，对于所有设计良好的临床随机对照试验的Meta 分析是证明某种治疗方案（药物）的有效性和安全性最可靠的依据。

赵攀等[4]采用Meta法比较了恩替卡韦（剂量1 mg/d）与阿德福韦酯（剂量10 mg/d）治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的效果，疗效判定指标为血清HBV DNA 检测不到（阴转）。

Meta 分析结果显示，阿德福韦酯与恩替卡韦对拉米夫定耐药株的疗效差异有统计学意义（Z=226，P=002），相对危险度的95%置信区间为051～095。

认为恩替卡韦（1 mg/d）治疗拉米夫定耐药患者的48 周疗效（血清HBV DNA 阴转率）好于阿德福韦酯（10 mg/d）。

赵红[5]等观察恩替卡韦对乙型肝炎慢性肝衰竭患者肝功能及生存率的影响。

治疗组63例乙型肝炎慢性衰竭患者在常规内科治疗基础上加用恩替卡韦05 mg/d，对照组采用常规内科治疗，观察12周内两组患者肝脏生化学指标、凝血酶原活动度（PTA）、HBV DNA低于检测下限的比率并进行随访，比较两组患者的生存率。

结果发现在治疗第12周时治疗组PTA较对照组升高，差别具有统计学意义（P＜005）。

治疗4周时治疗组血清HBV DNA水平较对照组明显下降（P ＜005）。

治疗第8周、12周时HBV DNA低于检测下限的比率显著高于对照组，差别有统计学意义。

随访4年期间，治疗组存活率为571%，而对照组存活率仅为172%，显著高于对照组（P＜001）。

因此应用恩替卡韦抗病毒治疗能够改善乙型肝炎慢性肝衰竭患者的肝功能，提高患者生存率。

黄志刚等探讨恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床疗效。

他选取失代偿期乙肝肝硬化患者共44 例，随机分为治疗组与对照组各22 例。

两组均给予一般护肝治疗，对照组用拉米夫定100 mg，口服，1次/d；治疗组用恩替卡韦05 mg，口服，1次/d。

疗程均为52周。

结果两组患者在HBV DNA 水平下降，改善肝功能、血清肝纤维化指标、凝血酶原活动度及ChildPugh 积分等方面与治疗前比较，有统计学意义。

作者认为恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者，疗效明确，安全性好[6]。

该文例数较少，代偿期乙型肝炎肝硬化和失代偿期肝硬化的治疗重点有差异。

前者应该持续抑制HBV复制，改善肝功能及组织学变化，延缓向失代偿期肝硬化的进展，降低肝细胞癌的发生率，提高生存率；后者则要以持续抑制HBV 复制、改善肝功能、延缓疾病进展、减低并发症的发生和提高生存率为目标。

罗红彬等观察恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化48 周的疗效。

他们将96 例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者被随机分为治疗组和对照组各48 例，治疗组给予恩替卡韦治疗48 周。

观察治疗前、治疗后24 周和48 周时的病毒学、生化学指标的变化情况。

患者在接受恩替卡韦治疗后24 周和48周时血清HBV DNA 水平小于1000 copies/ml比率分别为739%（34/46）和857%（36/42），与对照组比较差别有显著性意义（P值分别等于0009 和0004）；血清丙氨酸氨基转移酶复常率分别为848%（39/46）和880%（37/42），高于对照组的525%（21/40）和441%（15/34），差别有显著性意义（P值均为0000）；ChildPugh 计分分别为（842±278）和（892±276），较治疗前明显下降，也比对照组的（1075±314）和（1141±269）明显降低（P值分别为0018和0044）。

提示恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者能有效地抑制病毒复制，降低HBV DNA水平，同时可以改善肝功能及ChildPugh 计分等指标。

3 临床安全性众多的试验表明：恩替卡韦非常易于耐受，与治疗相关的不良反应发生率与安慰剂相似（31%∶33%），且不良反应都是轻度的和可逆的，主要症状有疲劳、嗜睡、头晕、失眠等。

罗红彬的研究显示在治疗代偿期肝硬化的过程中，中未见明显的副作用发生，未见耐药情况发生，提示恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化是有效和安全的。

刘浏等[8]采用Mtra法研究了ETV与LVD或ADV安全性比较：6项研究中ETV与LVD或ADV常见不良反应如咽喉炎、ALT升高、上呼吸道感染、消化道症状等均无明显统计学差异，因严重不良反应而停药的发生率也类似。

总之，恩替卡韦不仅有很强的抗HBV能力，而且对肝细胞内的ccc DNA也有抑制作用。

同时，其耐药率低，临床安全性好[9]，是临床抗病毒治疗的一线药物，使更多的慢性肝炎患者避免于持续进展至肝硬化甚至肝癌，造福于广大肝病患者。

参考文献[1] Buti M，Oyagüez I，Lozano V，et al Cost effectiveness of firstline oral antiviral therapies for chronichepatitis B：a systematic reviewPharmacoeconomics，2013，31（1）：6375.[2] Tassopoulos N，Hadziyaonis S，Ciancian J，et al Enlecavir is superior in treating patients with chrnnic hepatitis B who have failed lamivudine therapy Hepatology，2004，40（supp14）：673.[3] 张武英，龙列明，冯冰，等拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者1年对比分析实用临床医药杂志，2010，14（15）：7174.[4] 赵攀，徐东平，管群慢性乙肝患者效果的比较热带医学杂志，2011，11（1）：6364.[5] 赵红，王桂爽，谢雯等恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝衰竭的疗效观察中华实验和临床感染病杂志（电子版），2011，5（2）：18894.[6] 黄志刚，柳杰，许永萍恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化传染病信息，2009，22（2）：112114.[7] 罗红彬，胡中伟，郭家伟恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化48周疗效观察实用肝脏病杂志，2009，12（2）：121123.[8] 刘浏，贾柳萍，杨冬华，等恩替卡韦治疗中国人慢性乙型肝炎疗效的系统评价中华实验和临床感染病杂志（电子版），2009，3（1）：4449.[9] Wiens A，Lenzi L，Venson R，et al Comparative Efficacy of Oral Nucleoside or Nucleotide Analog Monotherapy Used in Chronic Hepatitis B：A MixedTreatment Comparison Metaanalysis Pharmacotherapy，2013，33（2）：144151.。