药物多晶型研究现状及研究进展
农药多晶型的研究进展
多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。
多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。
对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。
具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。
目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。
一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。
然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。
目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。
随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。
寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。
此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。
发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。
01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。
由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。
一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。
选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。
但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。
滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。
因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。
Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。
我国药物多晶型研究的现状
•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。
本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。
药物分子的晶型与溶解度研究
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。
药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。
一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。
药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。
1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。
通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。
X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。
2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。
通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。
3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。
通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。
二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。
药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。
因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。
1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。
了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。
2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。
通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。
3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。
如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。
三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。
多晶型药物研发及制剂最新研究进展
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结晶析出温度对晶型有什么影响？
实验结晶表明，当结晶析出温度超过３０℃时，Ｂ一型结晶明显增加。结晶析出温度６０℃ 时，全部是Ｂ一型结晶。因此，为了避免形成Ｂ一结晶，在采用等电点法提取谷氨酸时，必须先把 发酵液的液温降到２５℃～３０℃，再进行操作。中和时要控制液温缓慢下降，不能回升，这样形
尽可能减少辅料的干扰，并力求避免导致可能的 晶型转变。提取的样品再经适当干燥后依法进行
术相组合，用于观察晶型物质转变的有效检测方法。
５前景
药物晶型对药物的稳定性以及药效等重要方 面有影响甚至是决定性的作用，而且目前国内此 方面的研究处于理论阶段，制备技术、检验标准以 及控制办法都有很大的研究空间，在后续发展中， 加深对晶型的深刻理解将是开发出优化结晶工艺 的关键，建立利用多种固态分析手段，准确测量和
３制剂过程对多晶型药物的影响
以片剂为例考察制剂过程对多晶型药物的影 响，如果药物涉及到多晶型则在处方设计及制备 工艺方面都要考虑到药物晶型问题，首先从处方 设计方面，应在辅料相容性实验中添加晶型检测 一项，选择可以区分辅料与主药特征峰的检测方 法并确保辅料不会造成药物晶型的变换。片剂制 备研磨过程中，机械作用使局部压力和温度升高 造成晶型错位和边境变形，其影响主要因素包括 研磨时间、有无晶种、研磨机器、研磨温度、添加物 等。湿法制粒过程中粘合剂的使用也可能造成晶 型的转换，如卡马西平制备过程中如果用５０％乙 醇做粘合剂则有可能使其变为含有两个结晶水的 化合物，出现这样问题的片剂可采用干粉直接压 片法制备。颗粒在干燥过程中药物分子跨越晶格 间的阈值热能，可能引起晶型转变，在喷雾干燥方 式中，喷雾溶剂中、温度和干燥速度都有可能影响 药物晶型。针对可能出现晶型问题的药物应首先 模拟制剂工艺过程模拟研磨、粉碎、试压、造粒、干 燥等过程，考察制剂过程对于晶型转变的潜在影 响。
5、药物多晶型的研究进展
型现象。
" 药物多晶型的鉴别研究 "*! 熔点和热分析研究 一般而言，多晶型由于晶格能差 而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分 别为H9: W、6;: W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为 J:W和69: W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马 西平，用不同浓度的酒精重结晶得到 ?、<两种晶型，但它们 的熔点均为679$67H W［I］。
前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。
!-$ 对溶出度和生物利用度的影响 西咪替丁多晶型中， 以 6型疗效最好［)7］，原因是不同晶型的溶解性差异给制剂 的溶出度和生物利用度造成了差别。吲哚拉新的5种晶型 $、%、&型在磷酸盐缓冲液中的溶出度依次递增［)+］；消炎痛的 &晶型溶解过程均匀，避免了其它晶型溶解过快所引起的毒 副作用。也可利用多晶型的溶解性差异来控制制剂的疗效
特征，比如胰岛素锌，晶体溶解慢，无定型溶解快，通过调节 两者的比例可以制得长、中或速效的混悬液制剂［)(］。
% 药物多晶型的质量控制 药物由于晶型不同而导致制剂质量、疗效差异，有的甚
至带来毒副作用，因此各国药典开始对一些药物的多晶型进
行质量控制。如卡马西平，中、美、英三国药典都通过89 标 准图谱对其晶型做了限定［):’)’］。89 不仅可用作药品的定 性鉴别，还能对多晶型定量。中国药典用89 对甲苯咪唑混 晶体中晶型 6, 定量控制，要求 6, 的含量百分比不得大于 ,(;。另外，多国药典已开始列入 *94 标准图谱以控制某 些药品的晶型。
综合使用才能达到目的。
# 药物多晶型的转型 有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发
国内外晶型药物发展现状和趋势
２０１１年诺贝尔化学奖颁发给丹尼尔·谢赫特曼教授，以表彰其在１９８２年发现 了固体物质中存在准晶体现象。这表明科学的发展和认识需要一个过程，已有知 识的惯性思维模式直接影响科学的认识和发展，准晶体的研究就是一个很好的科 学发展认识的实例。 １．自然界的固体物质
我国晶型药物研究尚属起步阶段，药典收载的上市药品很多存在晶型问题而尚 无药品晶型质量控制标准和方法；创新药物研究需要关注多晶型对药品的影响。 药品晶型技术管理法规、药品晶型标准、检测技术方法均有待完善和提高。
４
非晶体：离子、原子或分子呈非对称、无序、无周期性排列形成的固体物质。 可以由于其离子、原子或分子的有序性表现为全局无序，而局部有序变化而形成
第三届中国晶型药物研发技术学术刀附会
大会报告论文
不同晶型物质状态。 ２．药物研究发展过程
药物发展进程均以提高药品的临床治疗作用、保证人民用药安全、提高药品 质量为目标，所有药物研究从复杂成分到单一成分，从平面结构到立体结构，从 低纯度到高纯度，从杂质成分到杂质结构，从消旋体到外消旋体，从任意晶型到 特定晶型的发展过程。
５％。国外企业申报专利数占总量５５％，中国企业申报专利数占总量４５％。
有些药物晶型数量较多，对于药物研究和专利保护带来机会和影响，这些药
物的专利保护难度增加，发现新晶型的可能性也在提高，在药物研究中具有重要
意义。晶型数量较多的常用药物如下表：
ห้องสมุดไป่ตู้药品名称
晶型种类 晶型数量（种） 药品名称
固体药物多晶型的研究进展
俄罗斯科学家乌勒和列别克于1832 年首次发现了两种不同晶体形式的苯甲酰胺化合物，自此药物多晶型开始进入药学研究学者的视野［1］。
随着化学分析仪器不断的更新与进步，特别是X －射线被用于晶体结构的测量，药物多晶型的研究取得了迅猛的发展。
我国对药物多晶型的研究起步较晚，在1900 年左右，对尼莫地平的研究发现，它不同的晶型对药物的临床疗效产生显著影响。
自此，国内工作者开始在药物多晶型上给予重视。
另外，关于药物多晶型的专利侵权事件常有发生，在一定程度上推动了多晶型药物的发展。
1、研究药物多晶型的意义固体药物在溶解时，由于重结晶条件或降温速率的不同，可能引起分子堆叠方式和分子在晶格上的排列顺序发生变化。
不同的晶型常表现出不同的理化性质。
例如，光学性质、生物利用度和溶出速率等［2 －3］。
多晶型药物研究有助于提高药物的溶解度和溶出速率，确保药物在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，改善药物的压片性; 同时，还能确定晶型制备流程，保证同一批次药物的等效性。
对多晶型药物研究的最大意义是尽可能筛选出目标药物的所有晶型，从中挑选出一种热力学稳定同时又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的发挥药物的疗效［4］。
2、药物晶型的制备方法2.1重结晶法1) 溶剂蒸发法。
溶剂蒸发法是筛选晶型最简捷和有效的方法。
目标药物溶解在不同极性溶剂中( 溶剂既可以单一溶剂，也可以二项或者多项混合溶剂) ，随着溶剂不断挥发，晶核不断成长，溶液由饱和状态转变成过饱和的状态，溶质缓缓析出。
由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同，因此可能得到不同的晶型。
例如，磺胺利尿药吲哚帕安在不同混合溶剂中制备出四种晶型［5］。
2) 降温法。
降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的。
在一定的起始温度( 此温度不宜过高，以防破坏药物化学结构) 下将药物溶解，设定程序进行梯度降温。
药物的溶解度随着温度的下降而显著降低，从而达到过饱和状态，溶质进而析出。
晶型药物(完整版)
1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。
通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。
1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。
通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。
目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。
2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。
药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。
3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。
3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。
3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。
4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。
而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。
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药物多晶型研究现状及研究进展
摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多
晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过
程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法
固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）
和无定形。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式
可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、
分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在
同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，
从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此
在药物标准中对药物的晶型都作出规定。
对于一种新药物的晶体学研究是在药物
设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性
有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响
2.1多晶型对药物稳定性的影响
在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定
性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定
型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。
当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。
而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过
程都是比较缓慢的。
多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型
的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的
影响和对药物的吸湿性的影响。
因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控
制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚
至失效。
2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响
药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。
生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差
异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。
从文献中可知，稳定型晶体熔
点高，化学稳定好，溶出速度慢，溶解度小所以生物利用度也较低。
而不稳定型
由于其溶出速度快，溶解度大生物利用度最高。
亚稳定性则介于两者之间。
药物
多晶型对生物利用度的影响普遍存在，但不是所有多晶型对生物利用度有显著差异。
2.3药物多晶型的转变影响因素
药物的晶型往往影响药物的疗效，许多因素会影响到晶型转变，所以在药物
的生产制备过程中，我们要了解并掌握这些因素，做出有利于生产的合理设计处
方和工艺方案，来获取我们希望的晶型，减少了药品的副作用、提高药品的安全性、增加了药品的稳定性。
（1）溶剂的影响：采用不同溶剂或者不同比例的溶剂对药物重结晶能产生不同的多晶型或不同晶型比例的混晶。
目前这已经成为药物多晶型制备的常用方法。
（2）研磨的影响：研磨是药物制剂制备过程中极为重要的一步，晶体药物由
于受这种动力学做功使晶型由稳定型转变成亚稳定型或者不稳定型，增大了药物
的比表面积，从而加大了药物的溶出度。
（3）温度和湿度的影响：温度的控制是药品生产过程中的重要环节，它直接影响到结晶速率和多晶型的种类。
主要表现在对药品冷却温度、干燥温度的控制。
而湿度的影响通常表现在药品的储存和运输过程中。
（4）其他：升华，在制剂生产过程中加入辅料，药物载体的加入除此之外酸、碱及溶剂的存在都可能引起药物晶型的转变。
在生产过程中人们常使用快速冷却
或加入晶种重结晶来制得亚稳型，然后通过加入合适的辅料来保证晶型的稳定以
提高药物的生物利用度。
三、药物多晶型的检测方法
尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研
究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。
60年代至今，晶型研究方法有：热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热
重分析法），比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法），X射线粉末衍射法以及X射线单晶衍射法等。
近
年发展起来的方法有：固态核磁共振法，漫反射红外分光光度法，近红外分光光
度法，拉曼分光光度法，衍射测定计的区域检测器法以及一些传统方法的联用，（热载台红外分光光度法，红外显微镜检查法及由固相到固相的转型）。
此外还
有如扫描隧道显微镜法、晶体蚀刻法、电子显微镜法及热气压测量法等等。
在制
药生产中广为使用的方法为显微镜法、红外分光光度法、差示扫描量热法、X射
线粉末衍射法以及溶解度和密度测量法等。
3.1 熔点法
熔点的测定方法一般用毛细管法（毛细管法：该法是中国药典的法定方法，
它操作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实熔点，且主观性较强，
需要操作者具有较熟练的实验技能。
3.2 热分析法
热分析法是在程序控制温度下测量物质的物理性质与温度关系的一种技术。
同质异晶体在加热过程中会发生不同的熔融、转型、氧化还原、分解、升华以及
脱水或脱溶剂等现象，并伴随相应的能量、温度及质量的变化，故可用于鉴别.常
用的热分析方法有差示扫描量热法（DSC）、差示热分析法（DTA）、热重法（TG）、显微量热法。
3.3 振动光谱法
分为红外吸收光谱和拉曼光谱。
红外光谱可用于药物多晶型的定性、定量分析。
红外光谱系分子的振动一转动能级跃迁引起的吸收光谱。
晶体结构的改变也
会引起红外吸收光谱的改变。
一般而言同一药物若得到不同的红外光谱几乎可以
肯定存在不同的晶型，但也有些药物的不同晶型的红外光谱几乎无明显差异。
近
几年来红外与热显微镜的联用也取得了进步，有效的解决了红外易受杂质干扰的
缺点。
3.4 X射线衍射法
分为单晶X射线分析和粉末X射线分析，其原理是当单色光X射线照射样品时，由于不同晶面产生的衍射线在全空间构成衣服衍射图谱，采用晶面距离或者
掠射角及衍射峰强度来定量表示衍射图谱。
不同的化合物或者同一化合物在不同
晶型均具有特征的衍射图谱。
3.5 其他方法
计算机辅助法：该法主要是通过点阵能量最小化方法寻找能量上可行的晶体
结构和分子排列规律的未知晶型.主要商用软件有Polymorph predictor。
还有就是
最近几十年发展的一种新兴的的探测技术核电四极共振法，类似于目前应用广泛
的核磁共振。
四、小结
药品的多晶型是药品生产中普遍存在的现象，不同药品有着不同的理化性质。
因此我们在药品的生产中要注重生产工艺，把握好药品的晶型转变的条件，保证
药品生产的稳定性和疗效，减少药物的副作用。
研究利用药品的晶型转变条件开
发更加安全有效的新药。
伴随这新技术进步和新材料的开发，药品的多晶型会得
到更加深入的研究和利用。
参考文献：
[1]程卯生，王敏伟，缪锦来等.法莫替丁的多晶型与生物利用度[J].中国药物化学杂志，1994，（2）：111～114.
[2]吕扬，吴云山，郑启泰.固体药物多晶型的研究进展[J].天然产物研究与开发，2005，17（3）：273～276.。