多晶型药物研究
农药多晶型的研究进展
多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。
多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。
对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。
具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。
目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。
一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。
然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。
目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。
随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。
寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。
此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。
发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。
01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。
由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。
一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。
选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。
但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。
滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。
因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。
Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型
实验(shíyàn)五χ射线(shèxiàn)粉末衍射(yǎnshè)法测定药物(yàowù)的多晶型一、实验(shíyàn)目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的根本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、根本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的根底。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线〔电磁波〕射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长(bōcháng)为λ的χ-射线射到这族平面点阵(diǎn zhèn)时，每一个平面阵都对χ-射线产生(chǎnshēng)散射，如图5-1。
图5-1 晶体(jīngtǐ)的Bragg-衍射(yǎnshè)先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，那么射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
根据光的干预原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
我国药物多晶型研究的现状
•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。
本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
多晶型研究-1
均匀性
各向异性 对称性
6
均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。 晶体物质任一部分的所有性质相同。从 单晶体任一部位切割下同样取向、形状、 单晶体任一部位切割下同样取向、形状、尺寸 的样品，他们的一切性质 光学 力学、 光学、 的样品，他们的一切性质(光学、力学、热学 等物理性质；表面溶解度、表面吸附等物理化 等物理性质；表面溶解度、 学性质等)都是相同的。 学性质等 都是相同的。 都是相同的
概念之二
晶型(crystal form) 晶型
由于结晶内部构造的分子排列不同而产生
晶形（晶癖、晶习，crystal habit） 晶形（晶癖、晶习， ） 晶体化合物的外部形态。 晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条 溶媒、杂质等）的影响， 件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地 达到各结晶面，从而产生不同的外形。 达到各结晶面，从而产生不同的外形。
碳原子的两种结构： 碳原子的两种结构：金刚石和石墨
15
多晶型的发展
蛋白质核酸生物大分子多晶现象
多晶型概念的丰富
1965，McCrone 提出多晶型概念 ， 1912年，劳厄等利用x射线衍射证明存在晶 年 劳厄等利用 射线衍射证明存在晶 体的空间点阵
16
多晶现象（ 多晶现象（polymorphism） ）
药物的多晶现象不容忽视！ 药物的多晶现象不容忽视！
2
Contents
1 多晶型的基本概念
2 3
多晶型的鉴别和检测
多晶型的制备和转变
4
晶型的高通量筛选
3
晶态物质
晶态物质是由组成物质的分 子、原子、离子在三维空间有序 原子、 排列， 具有周期性排列规律。 排列， 具有周期性排列规律。 晶态物质又被称为晶体。 晶态物质又被称为晶体。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑随着科学技术的不断发展，药品的生产和研发日益重要，多晶型问题也越来越引起了人们的关注。
多晶型是指同一种药物的不同结晶形态，通常有多晶型和单晶型。
多晶型可以影响药物的生物利用度、溶解度、药效性及稳定性。
因此，在药品研发中，多晶型问题需要被高度重视和考虑。
首先，药品的稳定性是药品研发的首要问题。
药物分子的结构决定了药物的稳定性和活性，在药物研发过程中需要对多晶型进行筛选，以确定最稳定和最有效的多晶型。
由于多晶型的稳定性和活性之间存在密切关系，因此，药物研发过程中需要对多晶型进行深入研究，以确定最合适的晶型，从而提高药物的稳定性和活性。
其次，溶解度是另一个非常重要的因素，它可以直接影响药物的生物利用度和吸收率。
多晶型的溶解度与其晶体结构和晶格密度等因素密切相关，因此，药品研发中需要根据不同的应用要求，选择合适的多晶型来增加药物的生物利用度和吸收率。
在多晶型的筛选和选择过程中，需要考虑到药物在人体内的生物转化过程，以及药物的代谢和排泄的过程，从而确定最合适的多晶型。
最后，药品的药效性也是需要考虑的。
不同多晶型对药效性的影响因素很多，比如药物的熔点、结晶温度、结晶速率、结构稳定性和晶体尺寸等。
药品研发中需要通过实验和模拟来比较和分析不同晶型对药效性的影响，从而确定最优的多晶型。
此外，多晶型的相互转变和稳定性也需要考虑到，因为药物在生产过程中，可能会面临稳定性的变动和多晶型的相互转变，这对药物的有效性会产生重大的影响。
综上所述，药品的多晶型问题在药品研发过程中需要高度重视和考虑。
在药物研发过程中，需要根据不同的应用需求和治疗效果选择最合适的多晶型，以提高药物的稳定性、生物利用度和药效性，从而发挥药品的最大治疗效果。
药品晶型研究
南通诚记化工贸易公司安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMBSB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上RX-C18 883967-902 4.6*150 同上RX-C18 880967-902 4.6*250 同上ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。
FAX:083 1-3322518.色谱柱填料形状与粒径基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等形状：球形和无定形* 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。
* 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。
填料粒度大小与柱效、柱压的关系：* 柱效与填料大小成反比* 柱压与填料的二次方成正比* 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端硅胶的化学性质—键合类型键合类型包括：* 单体键合：键合相分子与基体单点相连* 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连键合类型对色谱分离的影响：* 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡* 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量硅胶的化学性质—封端封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。
封端多用于反相色谱键合中。
封端可消除或减少可能发生的二级反应。
没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。
碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
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药物多晶型对生物利用度的影响,最典型的例子是无味氯霉结果,同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样,共
[7] [14]
素(氯霉素棕榈酸酯)。无味氯霉素有A, B,种晶型及无定型C 3 ,价键强度也会有变化,因此必然导致多晶型IR光谱的改变。此
稳定的A型快得多,且易为酯酶水解而吸收,血中浓度
几乎为A型的7倍。C型也为亚稳型,易变为A型,溶
出速度介于A、B之间,血浓度不高,与A型同称为"非
[12]
活性型"。我国在1975年以前生产的无味氯霉素
原料、片剂和胶囊都为无效的A型,后来经过进一步研
究,才改进生产工艺,生产出有生物活性的B型,并在
质量标准中增加了非活性晶型的含量限度,从而提高
准中增加了非活性晶型的含量限度,确保了药物的疗效。变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压
[15]
稳定性亦不同例如甲基泼尼松有2种晶型其中一种是稳，，
定的另一种在紫外线和高湿度下不稳定抗高血压药物多，。
沙唑嗪具有A B C 3种晶型应用热分析法比较测定3种、、。
晶型的热分解稳定性测定不同的晶型在不同的升温速度。
了药品质量,确保了临床疗效。
有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异
。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用
[12 -]13
服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不
下分解速度最大时的放热峰所对应的温度结果表明晶型，，
[8]
不同其热分解稳定性不同其中C型是稳定型王海钠等，，。
将替莫唑胺在不同条件下进行了重结晶应用热分析法比较，
测定IA IB和IC的稳定性结果表明3种晶型的分解活化、。，
[9]
能由大到小依次为IC IB I袁恒杰等利用差热分析法。
E＞E＞E
A
（）、
DTA研究了尼群地平3种晶型的分解反应动力学及光线
湿度对3种晶型的化学稳定性的影响结果表明3种晶型。，
的热分解活化能均较高均具有光敏性其稳定性顺序为Ⅲ>，，
，。
ⅠⅡ>湿度对3种晶型化学稳定性几乎无影响在考察阿
替卡因两种不同晶型在高温高湿和光照条件下的稳定性时、，
[10]
张国宏等发现阿替卡因晶型Ⅰ有较强的吸湿性而晶型Ⅱ，
其中B晶型与无定型有效,而A、C两种晶型无效。1975年以前,我方法较为简便、快速,但对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物
国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂均为无效剂型,后来经过则难以区别,同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品
进一步研究,改进生产工艺后生产出了有活性的B型,并在质量标纯度不够、同系物错标、晶体大小、溴化钾(KBr)压片过程的晶型转
化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型,积溶出97.以上0%,一旦成为溶液状态,就不存在两种晶型之别,
这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、因此它们的生物利用度无显著差别是合理的。药物的多晶型现象
[1]
溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只极为普遍,例如38种巴比妥药物中63%有多晶型, 48种甾体化合
吸湿性低理化性质更稳定适合作为药物制剂原料，，。
、、、、
晶体粒子更易分散,从而提高了溶出度。例如,吲哚
拉新4种晶型中的γ晶型,其生物利用度为最
[5]
高。当然有的药物其多晶型的生物利用度并无
显著性变化。如有两种晶型的组胺H2受体阻滞药
法莫替丁,其高熔点A型与低熔点B型的生物利用
[6]
度就无显著性差异、、
[4]
物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X -
利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器
[5]
峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。
盐酸美西律利福平头孢哌酮钠阿司匹林
物疗效产生差异。吲哚美辛有α、β和γ3种晶型
β晶型不稳定,易转变为α和γ晶型,而α和γ晶型
溶解度及溶出速率均不同,γ晶型溶解度小,体内释
[8]
缓慢,有利于吸收,故选择γ晶型作为药用晶型
。疗效。无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形
其中B型为亚稳型,具有较高自由能,水中溶出速度比