药物研究过程中的晶型研究策略-陈义朗
药物晶型略谈ppt课件
1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
4
晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
5
固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
8
晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。
硝基咪唑N-羟烷基化的研究
硝基咪唑N-羟烷基化的研究
李小松;陈义朗;余扬帆;邓瑞红
【期刊名称】《化学世界》
【年(卷),期】2002(43)8
【摘要】N-羟烷基化反应是制备塞克硝唑,奥硝唑等硝基咪唑类药物的关键步骤。
通过对此过程的不同方法进行了对比 ,提出一条以环硫酸酯为 N-羟基化试剂 ,并以塞克硝唑为例进行了合成。
此路线产率较高 ,操作方便 ,易于工业化生产。
【总页数】3页(P419-421)
【关键词】N-羟烷基化反应;硝基咪唑;合成;抗菌药物
【作者】李小松;陈义朗;余扬帆;邓瑞红
【作者单位】南昌大学化学系;南昌大学生物系
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463.53
【相关文献】
1.N-硝基咪唑啉(烷)合成工艺的研究 [J], 无;
2.硝基咪唑N—羟烷基化的研究 [J], 李小松
3.外电场中1,4-二硝基咪唑-N-氧化物感度的理论研究 [J], 王勇; 任福德; 曹端林; 袁军; 李永祥; 王建龙
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5.4种富硒植物预防N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍诱发大鼠胃癌效果研究三、不
同源硒预防实验性胃癌大鼠组织内硒累积分布研究 [J], 杨文婕;陈竞;李卫东;陈晓滨;曲宁
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药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
药物共晶在药学中的应用
药物共晶在药学中的应用
闻聪;金方
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2007(016)015
【摘要】根据晶体工程学原理将活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)与其他生理可接受的酸、碱、非离子化合物,以氢键等非共价键形式结合在同一晶格中,形成药物共晶.具有改变药物理化性质、提高稳定性和生物利用度等优点,已成为研发新药的一种新的途径.现对药物共晶的设计、制备方法及其在药学领域的应用进行综述.
【总页数】5页(P1167-1171)
【作者】闻聪;金方
【作者单位】上海医药工业研究院,上海,200437;上海医药工业研究院,上
海,200437
【正文语种】中文
【中图分类】R913
【相关文献】
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2.超分子化学在药物共晶中的应用 [J], 陈嘉媚;吴传斌;鲁统部
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志宝;赵宏然;苏莉芬
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化学仿制药制剂开发中晶型研究思路探讨
化学仿制药制剂开发中晶型研究思路探讨
翟允耀;章晓骅
【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2024(21)2
【摘要】目的讨论化学仿制药制剂工艺开发和稳定性期间晶型研究和控制策略。
方法基于质量源于设计的理念,对药物制剂中出现的原料药晶型进行分类讨论。
结果药物制剂中不同晶型情况需要不同的控制策略,保持晶型稳定是药物安全性和有效性的重要基础之一。
良好的晶型控制策略能够保证药品质量批次间的重现性。
结论制剂开发中,除了常规粉末X射线衍射法(PXRD)以外,尤其对于溶解度差异较大的晶型情况,替代方法(如溶出度)也可以作为晶型控制的手段。
【总页数】3页(P131-133)
【作者】翟允耀;章晓骅
【作者单位】南京正大天晴制药有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】G63
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药物晶型筛选 溶剂设计-概述说明以及解释
药物晶型筛选溶剂设计-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中非常重要的一环。
在药物研发中，晶型选择能够直接影响药物的物理和化学性质，进而对药物的稳定性、生物利用度和溶解性等方面产生影响。
而溶剂设计则是为了在晶型筛选过程中，找到适合药物晶型生长的溶剂，从而提高晶体的质量和高产率。
在药物晶型筛选中，晶型的选择不仅考虑到药物的物理化学性质，还需要兼顾制备上的可行性和工艺性。
因此，为了能够筛选到适合的晶型，需要进行一系列的实验和分析。
通过调整结晶条件和溶剂体系，能够优化药物晶体的形态、尺寸和晶型等特征。
而溶剂设计则是为了选择合适的溶剂，以提高晶体的质量和产率。
药物晶型筛选和溶剂设计对于药物研发具有重要的意义。
首先，晶型的选择能够直接影响药物的溶解性和稳定性，进而影响药物的生物利用度和药效。
因此，通过晶型筛选能够寻找到更适合的药物晶型，提高药物的疗效和药物的制剂性能。
其次，溶剂设计不仅可以提高晶体的质量，还可以提高晶体的产率，降低成本和提高效益。
因此，药物晶型筛选和溶剂设计在药物研发过程中具有非常重要的作用。
综上所述，药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中不可忽视的环节。
通过晶型筛选和溶剂设计，能够优化药物的药物性质和制剂性能，提高药物的疗效和生物利用度。
因此，加强对药物晶型筛选和溶剂设计的研究，对于促进药物研发的进展具有重要的意义。
1.2 文章结构文章结构部分的内容应该包括对整篇文章的组成和各个章节的内容进行简要介绍。
具体编写如下：文章结构分为引言、正文和结论三个主要部分。
引言部分主要包括概述、文章结构和目的。
首先概述了药物晶型筛选和溶剂设计的背景和意义。
然后介绍了文章的结构，包括主要章节和内容的安排。
最后明确了本文的目的，即通过对药物晶型筛选和溶剂设计相关知识的介绍和讨论，提高读者对该领域的了解和认识。
正文部分包括药物晶型筛选和溶剂设计两个小节。
其中，药物晶型筛选部分将介绍晶型的概念和分类、晶型筛选的方法和技术以及晶型对药物性质和稳定性的影响等内容。
药物晶型的分析方法
药物晶型的分析方法
李志万
【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2006(40)1
【摘要】药物在结晶时因受不同因素的影响,可能导致多晶现象的产生.多晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一.本文就X射线衍射、红外吸收光谱、热分析、核磁共振、显微镜、溶解度、计算机辅助预测等晶型分析方法进行了阐述.【总页数】4页(P45-48)
【作者】李志万
【作者单位】国家药品监督管理局药品审评中心,北京,10003
【正文语种】中文
【中图分类】R917
【相关文献】
1.浅议无效程序中相同药物晶型的认定——兼评江苏恒瑞vs.上海宣创之阿帕替尼甲磺酸盐晶型无效案 [J], 梁宝龙
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药物多晶型现象研究进展
药物多晶型现象研究进展周肖寅;刘峥;冯小珍【摘要】药物多晶型自发现以来受到了广泛关注,多晶型的研究取得了巨大成就,但药物种类繁多,新药不断出现,多晶型的研究任务依然艰巨.通过对近10年来国内外药物多晶型研究相关文献的整理、分析与归纳,介绍了药物多晶型现象的研究意义、分析方法、多晶型转变的影响因素.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2010(027)010【总页数】5页(P1-5)【关键词】药物多晶型;分析方法;晶型转变【作者】周肖寅;刘峥;冯小珍【作者单位】桂林理工大学化学与生物工程学院,广西,桂林,541004;桂林理工大学化学与生物工程学院,广西,桂林,541004;桂林南药股份有限公司,广西,桂林,541004【正文语种】中文【中图分类】O742.4同种药物采用不同溶剂、不同工艺生成不同空间结构的晶体，称为药物多晶型现象。
药物多晶型自18世纪20年代开始引起人们的关注，20世纪60年代以后随着相关学科的发展和实验分析手段的提高，如热分析、红外吸收光谱、X-射线粉末衍射等分析方法的运用，药物多晶型研究进展快速[1]。
人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度[2]和安全性的影响，有了全面深刻的理解。
药物多晶型一般认为有4种类型：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。
晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类；晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型；药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体，称为色多晶型；药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称溶剂加成物。
1 药物多晶型的研究意义多晶型现象在有机药物中广泛存在。
据统计，美国药典(2000版)片剂样品中约有40%的药物存在多晶型现象。
中国药典(2000版)共收载化学药品1699种，其中固体药物制剂约1336种[3]。
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盐的筛选
晶型的筛选
过程优化
规模制备
1、单晶X-衍射（单晶） 2、X-射线粉末衍射（确凿证据） 3、拉曼光谱 4、DSC 5、红外光谱（苯乙阿托品的Ⅰ型 和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型） 6、固体13C－NMR 7、熔点（更是不太灵敏） 8、偏光显微镜法 9、扫描隧道显微镜法 10、溶解度法（Cs－T曲线） 11、药物多晶型计算机辅组预测
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
图（3）： 评价是否应该为固 体口服制剂和混悬 液的药物制剂的多 晶型制定质量标准
是否有原因需为药 物制剂的多晶型制 定质量标准*
否 无需为药物制剂的多晶型 制定质量标准
开始
是 如果多晶比例 改变，制剂性 能检测（如溶 出度）是否能 提供足够的控 制？ 建立药物制剂性能检测的性能检测 的质量标准（如溶出度），作为控 制药物制剂的多晶型的替代方法
剂工艺过程中的晶型变化
3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系
如何开展晶型筛选？
基于风险控制的晶型筛选方法 1、简单的晶型筛选 —浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂
2、更充分的晶型筛选
—低溶解度的口服固体制剂 —口服混悬液
—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物
—软胶囊 以上基于BCS（生物药剂学分类系统）
部门在药品NDA申请时对于晶型认识的一致
只需有定性控制的标准（检测手段可能红外光谱即可）
如果不是： 则要求有定量控制的标准（检测手段以X-射线粉末衍射 为宜）
是否药品中的原料 药的晶型变化由药 品的性能检测反映 （如溶出度等）
针对相关的检测制定合 适的标准
1、ICH-Q6A
图（3）：药品-固
体制剂或含溶出度较差 的原料药的口服液体制 剂
药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有
发生变化）
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
开始
图（1）： 评价是否应为固体 口服制剂和混悬液 的多晶型制定质量 标准
是否具有不同 的表观溶解度 的多晶型 否
是
无需建立原料药或药物制剂多 晶型的质量标准
按BCS标准 是否所有多 晶型均易溶
是
否
见图（2）
多晶型形成影响因素
1、固体化学物质的化学成分
2、分子的构象、构型
3、固体物质分子内和分子间的作用力 4、结晶溶剂（最重要的影响因素） 5、压力（析晶时的压力，压片时的压力） 6、搅拌 7、降温速度 8、湿度 9、研磨
10、干燥
多晶型对固体药物的影响
1、影响药物的稳定性 2、影响药物的溶解性 3、影响药物的吸收和生物利用度 4、影响药物的制剂处方和加工工艺（当然制剂处方 和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型）
如何开展晶型筛选？
Byrne等人提出： 1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂 —最终纯化前原料药的多晶型（包含溶剂合物）状态 —干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其 他的多晶型） 2、 结晶溶剂是水或含水混合溶剂 —原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？ 3、筛选代表性溶剂（不同极性范围的溶剂） —得到尽量多的晶型 —尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究 的早期。
上海阳帆医药科技有限公司
药物研究过程中的晶型研究策略
陈义朗 2010年12月26日
认识多晶型
• 1、晶型是用来描述固体化学物质存在状态。 • 2、实际上多数情况下，固体化学物质常常以两种或两种 以上的不同物质存在状态存在，这种现象被成为固体化学
物质的多晶型现象。
• 3、无定形、溶剂合物（pseudopolymorphs）、水合物是多 晶型现象的特殊体现。 • 4、注意区别多晶型和晶癖（固体外观形态）。 • 5、固体药物中同样存在多晶型现象。
阶段Ⅱ—早期开发(晶型研究举例)
晶型筛选（针对工艺 可用的溶剂） 临床研究申请
系统全面的晶型 筛选、确定晶型
临床前 研究
临 床 Ⅰ 期 研 究
临 床Ⅱa 期 研究
盐的筛选 （结晶性能筛选）
Phase identification in process related solvents
晶型研究的策略及检测方法
药品稳定留样过程中监控晶型
晶型变化 是否影响 药品的安 全和效能
否
无需设定药品中药物晶型变化 的标准
通常什么情 况下制定
是
建立一个关联于药品的安 全和效能的药物晶型的标 准
1、仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶 型的研究测试
2、仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查
制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂 中原料药的晶型研究 3、开展制剂中原料药的晶型研究存在许多技术难题。通常 制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料
多晶型药物的举例－
历史的经验和教训 1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型） 2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型） 3、阿德福韦酯（E型好于A型） 4、那格列奈（S好于H） 5、利福平（无定形差于亚稳性） 6、雅培的利托那韦 • 我们必须研究药物的晶型问题。 • 如何研究晶型—时间安排和研究的方法。
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
开始 图（2）： 制定固体口服 制剂和混悬液 原料药的多晶 型质p)？
是
USP中有 多晶型的 质量标准 是否相关 且恰当
否
为原料药制定多晶型的新的 质量标准
是
为原料药的多晶型建立与美国药典 相同的质量标准
见图（3）
• FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产 或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。 • 一个原料药可能存在很多的多晶型，但是由有些晶型可能 是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物 制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一 小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下形成 。所以，FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物 制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶 型。 • 当所有的多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性， 多形态的差异对生物利用度/生物等效性不太可能有显著 影响。
1、 ICH-Q6A
图（2）
各晶型是否具
有有不同的性质 (溶解度稳定性 和熔点） 否
是
无需对原料药开展进一步的研究 和制定晶型的标准
对药品安全、 药效是否有 影响
否
如何制定一个合 适的晶型标准
是
对原料药的制定适合的晶型标准
见图（3）
如何制定合适的晶型控制的标准
主要依据： －原料药的制备过程是否总是给出一种多晶型？ 如果是：
药物多晶型的研究规范
• 1、ICH－Q6A • 2、FDA－ANDA的多晶型研究指导原则
1、ICH－Q6A
晶型研究决策树 1、原料药（DS） 图（１）、
应该如何开展 晶型研究
开始原料药的多晶型筛选工作
是否有不同 的多晶型生 成产
不需进一步的研究
确认晶型，例如：－Ｘ－射线粉末衍射 －ＤＳＣ／热分析 －显微镜 －波谱分析（核磁、红外等）
否
采用其他的方法（例如：固态特征方法）为药物制剂的多晶型 建立质量标准**
• * 通常，无需担心如果使用热力学最稳定的多晶 型或者使用与已批准的同一剂型相同的多晶型 • **对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测 （如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变 而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控 制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多 晶型特征。
参照化合物 千克级实验室批次 （用途？药效、药代等研究 ？还是用于工艺的开发？还 是用于毒理研究？）
毒理测试批次（候选化合物）
中试批次
生产批次
问题：产品的杂质谱在各阶段的要求？ 如果后期的杂质谱不同，是否要求重新开展毒性研究？ 如果要重新做毒性研究，产生怎样的不同于已开展毒性研究的批次原料药杂质谱的杂质（含量？）要开展毒性研究？ 重新开展毒性研究的具体项目有哪些？ 各阶段的杂质要求？
见图（２）
如何开展晶型筛选？
美国药物科学家协会 （American Association of Pharmaceutical
Scientists (AAPS) ）建议：
1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产 品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的 晶型） 2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制
总结－AAPS 晶型问题非常复杂
1、制备过程和稳定性放置过程中，原料药的晶型都可能发
生变化
2、不同多晶型可能影响口服制剂的生物利用度，从而影响 制剂的药效 3、原料药中可能含有无定形粉末
总结
1、良好的晶型研究的方法 —合理的详尽的晶型筛选
—保持与审评机构的沟通
—在IND阶段收集数据 —利用前期研究的数据制定在药品（原料药和制剂）规 模生产过程中的晶型控制的方法 2、利用二期临床末和NDA前的沟通会议来达成与药品审评
新药研发过程
候选药物 临床研究申请 新药上市申请
阶段Ⅰ
阶 段Ⅱ
阶 段Ⅲ
阶 段Ⅳ 批 准上市
发现
早 后 期 开 期 开 发 发 临床研究Ⅱb
阶段Ⅰ—发现
• 1、主要目标：发现候选药物，进一步开发 • 2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的 研究—以期得到优良的溶解性能和生物利 用度 • 3、避免使用非药用的盐形式
各阶段CMC原料药批次制备的重点（晶型研究的举例）
使用最快捷的路线 最少的合理优化 如果需要可以使用柱层析纯化 原料成本可能会相当高 花时间来提高产率 主要是在最后期限前拿到足量的原料药 主要是在最后期限前拿到API开发所需的足量原料药。注意，动物可以提前饲养 投入时间来确定的制备产品理想的终态（盐、晶型等） 制备高质量的、但不是超高纯度的原料药。如果毒性研究在一个不切实际的高纯度原料药 进行，随后的质量下降的批次就需要重新进行毒性研究 占用昂贵的设备，因此需要优化成合理稳定的工艺 原料成本可能会非常大，因此需优化以达到预期的产量 低产量和低质量会影响制备中间体和API的生产计划 最好在实验室解决任何工艺问题 原料和中间体的高成本和高价值 产量和质量的微小改变会产生重大的经济影响 竭力优化工艺细节