药物化学喜树碱类
免费-喜树碱类药物的研究进展
喜树碱类药物的研究进展【摘要】：本文简要综述了喜树碱类药物的作用机理、构效关系、剂型研究以及现有喜树碱类药物的优劣势。
【关键词】喜树碱是从珙桐科植物喜树中提取的五环类抗肿瘤生物碱。
1961开始临床试验，70年代开始应用于临床。
但由于喜树碱的毒副作用大，为了更好的应用于临床，扩大用药范围，广大科研工作者经过多年的系统研究，现已开发出多种喜树碱类抗肿瘤药物及新的剂型。
现将近几年有关喜树碱药动学、药效学、生化结构、衍生物、制剂以及新的用途作一简要的综述。
1GTPs的抗肿瘤作用机制拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用，影响B/2拓扑结构，其主要分为拓扑异构酶Ⅰ与拓扑异构酶错误！未找到引用源。
相比拓扑异构酶错误！未找到引用源。
抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂疗效高，抗瘤谱广，已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶酶。
同时，多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等的拓扑异构酶Ⅰ含量大大高于正常组织，且在C期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物可选择性抑制增殖期肿瘤细胞B/2复制，具有较好的选择性。
研究发现，GTPs 是通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA可裂解复合物可逆结合，形成GTPs-拓扑异构酶Ⅰ-DNA三元复合物，从而稳定了可裂解复合物，形成“路障”，使复制叉不能进行下去，导致细胞死亡。
然而GTPs并不能在所有的拓扑异构酶Ⅰ,:,D所有切割位点捕获可裂解复合物。
!&=?诱导的复合物除具=,:,D切割位点的共性即$位为=外，还具有碱基偏好性，它强烈倾向于捕获H$位为I 的=,:,D切割位点。
当H$位是I时，诱导切割的活性最大，=时最小，2、!居中。
因此，!&=?可能与该碱基发生作用@&A，且必须药物、=,:,#、B/2三者同时具备，!&=?才可产生药效。
2.喜树碱结构修饰研究1．1 A环和(或)B环修饰的喜树碱衍生物A环和(或)B环(喹啉环)修饰的喜树碱衍生物不仅数量多，而且都具有很好的活性，这一点已经被大量的实践所证明12引，见图1，表1。
新的喜树碱类化合物—喜树异碱抑制肿瘤细胞、血管内皮细胞、角质形成细胞增殖和对细胞周期的影响
新的喜树碱类化合物——喜树异碱抑制肿瘤细胞、血管内皮细胞、角质形成细胞增殖及对细胞周期的影响硕士研究生：李瑶莹指导教师：刘晓明教授专业名称：皮肤病与性病学摘要目的：喜树碱类药物是目前临床上广泛应用的拓扑异构酶Ｉ（ＴｏｐｏＩ）抑制剂，开发研究低毒有效的此类药物是近年来研究的热点。
研究表明喜树碱类药物具有抑制肿瘤细胞、血管内皮细胞及角质形成细胞增殖并诱导其分化、凋亡的作用，从而达到抗肿瘤、抗起性增生性疾病的治疗目的。
本实验以一种新的喜树碱类化合物一喜树异碱作用于舌鳞癌Ｔｃａ８１１３、人脐静脉血管内皮细胞ＥＣ７－３０４及人角质形成细胞ｃｏｌｏ－１６，观察喜树异碱对细胞的增殖抑制及诱导凋亡的作用，探讨其抗肿瘤及抗银屑病的作用及可能机理，为该药治疗肿瘤和银屑病奠定实验基础。
方法：体外培养Ｔｃａ８１１３、Ｈｅｌａ、ＥＣＶ一３０４及ｃｏｌｏ－１６细胞，将不同浓度的喜树异碱与上述四种细胞分别作用２４、４８、７２小时。
用ＭＴＴ法检测喜树异碱对细胞增殖的抑制作用及有效浓度范围。
倒置显微镜观察加药前后细胞的形态变化。
流式细胞仪检测分析喜树异碱对ＴｃａＳｌｌ３、ＥＣＶ一３０４及ｃｏｌｏ一１６细胞周期的影响及诱导凋亡的作用；ＡｎｎｅｘｉｎＶ．ＰＩ法定量检测ｃｏｌｏ．１６细胞早期凋亡情况。
结果：（１）喜树异碱在试验浓度内对Ｔｃａ８１１３、Ｈｅｌａ、ＥＣＶ－３０４及ｃｏｌｏ一１６细胞的增殖均有明显的抑制作用．作用２４、４８、７２小时，抑制Ｔｃａ８１１３细胞的ＩＣ５０分别为７８．１９、７３．１２、６１．３６ｕｇ／ＩＴｌｌ。
抑制Ｈｅｌａ细咆的ＩＣ５０分别为８０．２３、７６．０２、６４２９ｕｇ／ｍｌ。
抑制ＥＣＶ－３０４细胞的ＩＣ５０分别为７６．３８、７１．６５、５９．５７ｕｇ／ｒｎｌ。
抑制ｃｏｌｏ．１６细胞的ＩＣ５０分别为７６．１２、６８．４２、５７．８４ｕｇ／ｍｌ。
喜树异碱对这些细胞的抑制作用在一定浓度范围内有明显的时间和剂量依赖性。
喜树碱
现在世界范围内喜树碱唯一可行的市场来源仍然是从野生植 物(主要是喜树)中提取，然而，喜树(Camptotheca acuminata)为珙桐科喜树属植物，中国特有树种，国家二级 保护植物。喜树野生资源毕竟有限，单纯靠从植株中提取势 必造成对自然资源和生态环境的巨大破坏，也不能满足市场 的需要，利用植物细胞培养法生产喜树碱被认为是一条很有 希望的替代途径。 据估计，喜树碱类药物全球年销售额大约是10亿美元 。
喜树碱的生产
姓名：孙玉蓉 学号：20082926335 班级：生工学0801
喜树碱
一、喜树碱的理化性质
分子式C20H16N2O4
浅黄色针状结晶(甲醇-乙腈) ，分解264℃∽267℃， [α]25D +31.3。 (氯仿-甲醇) 。在紫外光下表现强烈 的蓝色荧光，和酸不能生成稳定的盐
二、喜树碱的应用
生产喜树碱的主要公司
国内大约60多家生产公司 淄博奥特精细化工厂（山东） 上海北卡医药技术有限公司 （专业生产） 上海龙翔生物医药开发有限公司 （上海） 四川锐博科技有限公司 成都天源天然产物有限公司
喜树碱生产工艺
以喜树果实为原料，将其粉碎后用8～10倍量60％～90％乙 醇对其进行浸泡24～48小时后渗漉，渗漉时间为10～15小时， 减压70～80℃浓缩渗漉液至原体积的1/6～1/9，将所得浓缩 液静置5～48小时，滤过，以氯仿萃取滤液，用量为浓缩液 体积的0.5～3.0 倍量，萃取次数为2～4次，合并氯仿萃取 液经浓缩得膏状物，再依次以甲醇作溶剂对其进行重结晶纯 化得喜树碱粗品，以氯仿-甲醇(1∶3～3∶1)混合溶剂对所 得粗品重结晶纯化得喜树碱粗晶，以N，N-二甲基甲酰胺-乙 醇(1∶ 5～5∶1)混合溶剂对粗晶进行精制纯化得喜树碱精 品，即喜树碱产品。
喜树碱构效关系-概述说明以及解释
喜树碱构效关系-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分的内容可以介绍喜树碱的背景和相关研究的重要性。
可以参考以下内容：喜树碱是一种具有丰富植物化学活性的天然产物，广泛存在于喜树科植物中。
它们以其独特的化学结构和广泛的生物活性受到了科学家们的广泛关注。
喜树碱被发现具有多方面的药理活性，包括抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗HIV等。
这些活性使得喜树碱成为了药物研发领域的重要研究对象。
随着现代科学技术的发展，人们对喜树碱的研究也取得了显著的进展。
通过对喜树碱进行结构活性关系研究，可以揭示其生物活性的结构基础，并为药物设计和优化提供理论指导。
喜树碱构效关系的研究对于挖掘更多有潜力的药物候选物、改进现有药物的性能以及阐明喜树科植物的药用价值具有重要意义。
本篇文章将综述喜树碱的构效关系研究，旨在全面地总结和分析已有的研究成果，并对未来的研究方向和可能的应用进行展望。
通过深入研究喜树碱的定义、特性、生物活性以及结构与活性的关系，我们可以更好地理解这一类天然产物的潜力和应用前景，为药物研发和临床治疗提供有力支持。
1.2 文章结构本文将围绕喜树碱的构效关系展开讨论。
文章分为引言、正文和结论三个主要部分。
引言部分将对本文的内容进行概述，首先介绍喜树碱的定义和特性，然后阐述文章结构和目的。
正文部分将详细讨论喜树碱的构效关系。
其中，2.1小节将介绍喜树碱的定义和特性，包括其化学结构、分子量、理化性质等。
2.2小节将探讨喜树碱的生物活性，包括其抗肿瘤、抗炎症等生物活性表现。
2.3小节将重点研究喜树碱的结构与活性关系，探讨不同结构因素对喜树碱生物活性的影响。
结论部分将总结喜树碱构效关系的重要性，并展望未来研究的方向。
3.1小节将对本文中探讨的喜树碱构效关系进行总结，并分析其在药物研发领域中的应用前景。
3.2小节将给出未来研究的展望，指出需要进一步深入研究喜树碱的构效关系，并提出值得关注的研究方向。
最后，3.3小节将进行总结，重申文章的主要观点和结论。
喜树碱类抗癌药物的研究进展
南京师范大学研究生课程学习考试成绩单（试卷封面）任课教师签名：批改日期：注：1、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；2、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；3、学位课总评成绩须以百分制记分。
喜树碱类抗癌药物的研究进展王坤（111102026 分析化学化学与材料科学学院）摘要：喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。
20-(S)-喜树碱(CPT) 是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在CPT的内酯环能够与DNA拓扑异构酶І结合并异化DNA拓扑结构，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。
然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身所存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点也极大限制了CPT的临床应用。
因此，针对提高CPT稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对推广CPT的临床应用具有重要意义。
本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性方面的一些工作，包括针对CPT的A、B和内酯E环上活泼氢改性得到的小分子衍生物及前体药物，以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药系统等关键词：抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及西南各省区。
1966年美国的Monroe E. Wall首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱(camptothecin,CPT)，随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。
但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等，在随后的十多年间相关研究大大减少，临床应用几乎陷入停顿。
直到1985年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的合成，TopoⅠ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶，阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是TopoⅠ而不是拓扑异构酶Ⅱ( TopoⅡ)，这正是喜树碱独特的抗癌机制，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。
喜树碱
3. CPT衍生物的设计：永无 止境
• 根据在A-B、C-D、E环上取代基位置的不同， 可以将CPT衍生物分成三类。 • 第一类：A-B环的修饰。早期发现，A-B环被 取代后不丧失活性。这个二元环上可以被许多 官能团取代，特别是在7位、9位和10位上， 尽管会保留甚至在某些情况下会提高天然产物 的细胞毒性。当前已经研发了两种主要的抗癌 药——拓扑替康和伊立替康，并且已经用于临 床。
• 它是一种口服的拓朴异构酶Ⅰ抑制剂，在临床 Ⅱ期开发阶段，在体内的稳定性较topotecan 好，副作用特别是胃肠道毒性似更少。另外， 发现该类化合物中的BN280927兼有抑制 TopoⅠ和TopoⅡ两种酶的作用，但不形成 TopoⅡ可切割复合物。该化合物对G0期的肿 瘤细胞也有明显的抑制作用，细胞水平的 IC50低于SN38，并且对SN38的耐药株也有 很强的细胞毒作用。
第二种策略的图解
6.喜树碱类化合物的构效关系
• A、B、C环：1）在C-7、9、10位及11位引入 不同的取代基，特别是7位和10位引入双取代 基，可干扰喜树碱开环形式及喜树碱与人血清 白蛋白的结合，从而提高内酯在体内的稳定性。 2）在C-7、9；C-9、10；C-10、11间增加一 个环，虽然不能增加内酯环的稳定性，但能增 加体内和体外的肿瘤活性。
• 伊立替康（CPT-11）：又名开普拓，结构如图。 1998年，被批准与5-FU（5-氟尿嘧啶）和叶酸 联用，作为治疗转移性结肠癌的一线药物，现 在也是治疗非小细胞肺癌的一线药物。CPT-11 是一个水溶性前药，在体内被羧酸酯酶代谢成 活性形式SN-38，结构如图。SN-38是主要活 性代谢产物，其活性比CPT-11强100~1000倍。 SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 （UDP-GT）生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN38G）。当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌 的β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38。存在 药物的肝肠循环。
抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物 抗肿瘤药 药物化学课件
一、喜树碱类
是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的生物碱， 作用于DNA拓扑异构酶I，对消化系统肿瘤有效等有效，
但副作用较大。
5
O976来自4NC
16 17
10
8
A 13
11 12
B
2
N
1
D
3
14 15
H3C
18
19
EO
21 20
O OH
一、喜树碱类
O
N
HO
O
二、长春花生物碱类
该类药物是从夹竹桃科植物长春花中分离出来 的一类具有抗肿瘤活性的生物碱；主要有长春碱和 长春新碱以及半合成衍生物长春地辛
——天然的抗肿瘤生物碱， 结构中含有吲哚环
二、长春花生物碱类
长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性 及慢性白血病等。
对长春碱进行结构改造，合成长春地辛(VDS)和长春瑞 滨(NRB)。
N H3C
O OH
10-羟基喜树碱
一、喜树碱类
喜树碱的半合成衍生物
伊立替康 Irinotecan,CPT-11
分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了 药物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病 有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用。 拓扑替康 Topotecan
分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水 溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。
三、 鬼臼毒素类
鬼臼毒是美鬼臼和喜马拉雅鬼臼根茎中分离得到的 一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床。 但它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM26)用于临床。
四、 紫杉烷类
喜树碱（Camptothecin）相关资料介绍
喜树碱（Camptothecin）相关资料介绍喜树碱是一种植物抗癌药物，化学式为C20H16N2O4，浅黄色针状结晶。
从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。
1976年中国化学家高怡生等合成消旋喜树碱成功。
喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效，但对少数病人有尿血的副作用。
10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效，而且副作用较少。
化合物简介：喜树碱(Camptothecin，CPT)，是一种细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶(TOPO I)。
1966年由M.E. Wall和M.C. Wani 通过有系统的筛选天然物质，进而发现的抗癌药物。
喜树碱是从产于中国的喜树(喜树，幸福树)树皮和枝干分离出来，早期为传统中医疗法治疗癌症的方法。
喜树碱在初步临床试验有显著的抗癌特性、溶解度低以及含有高度的药物不良反应特性。
药用化学家进而利用这些特性开发出了多样的合成喜树碱和各种衍生品，以增加良好的效果。
现今已有两个喜树碱的类似物批准，并为癌症进行化疗，如拓扑替康和伊立替康。
理化性质：淡黄色针状结晶。
熔点264～267℃，[α]D20+31.3°(氯-仿∶甲醇=1∶2)。
不溶于水，溶于氯-仿、甲醇、乙醇中。
其溶液在紫外光灯下显紫蓝色荧光，见光易变质，微有吸湿性，遇浓硫酸显黄绿色，用蒸馏水稀释产生黄绿色荧光，呈碱性。
与碘化铋钾反应，生成橙红色复盐沉淀。
由喜树根或果粉以有机溶剂提取而得。
毒性较大，提取时应小心，有抗肿瘤活性。
用以治疗肠癌、直肠癌、胃癌和白血病等症，10-羟基喜树碱毒性较小。
喜树碱(Camptothecin)是一种强细胞毒性的五环生物碱，具有诱导细胞凋亡的特性。
喜树碱及其类似物可抑制拓扑异构酶I (topo I)，使S期细胞进入凋亡。
喜树碱结合并稳定拓扑I - DNA骨干复合体(共价二元复合体)。
这种稳定的复合物减少了从断链释放的topo I的速率，从而减缓了宗教和随后的DNA合成过程。
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一、喜树碱类
羟喜树碱Hydroxycamptothecin
C20H16N2O5。
●本品为黄色柱状结晶，不溶于水，微溶于有机溶剂，具有酚羟基，可溶于碱性水溶液，
显黄色荧光。
●结构特点：A+B环构成喹啉环；C环为吡咯环；D环为吡啶环；E环为α-羟基内酯环。
本品碱性较弱，不能与酸成稳定盐。
天然喜树碱为右旋，唯一手性中心C20为S型。
●药理毒理
●羟基喜树碱作用于S期，为细胞周期特异性药物。
对S期的作用较G1期和G2期明显。
对G0期细胞无作用。
在较高浓度时对核分裂有抑制作用。
阻止细胞进入分裂期。
●机制：抑制Topo I，阻断单链或双链DNA在切口部位重新结合，从而导致DNA断裂和
细胞死亡。
●应用：肠癌、肝癌和白血病的治疗
二、长春碱类
硫酸长春碱Vinblastine Sulfate
紫杉醇
药理作用：
长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。
为干扰蛋白质合成的抗癌药物，主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效、对肺癌、乳腺癌、卵巢癌及单核细胞白血病也有效。
抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。
使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。
周期特异性
长春新碱Vincristine
●对神经系统毒性较突出，对光过敏，应避光保存，静脉滴注时应避免日光直射
长春瑞滨(vinorelbine
●为周期特异性药物，对肺癌、尤其是非小细胞肺癌的疗效好，还用于乳腺癌、卵巢癌、
食管癌的治疗神经毒性较低
三、紫杉醇类
紫杉醇paclitaxel
药理作用：
通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，变性的微管可阻碍细胞正常有丝分裂，从而抑制细胞分裂和增殖，导致细胞死亡
●对卵巢癌、乳腺癌和大肠癌疗效突出
●为水针剂，需避光贮存2-8摄氏度。