兽药繁殖毒性试验指导原则
兽药繁殖毒性试验指导原则
一、概述
（一）定义与目的
繁殖毒性试验是研究药物对动物整个生殖过程影响的评价方法，如对性周期、性腺功能、交配、受孕、胚胎发育等的影响。
受试药物能引起生殖机能障碍，干扰配子的形成或使生殖细胞受损，其结果除可影响受精卵或孕卵的着床而导致不孕外，尚可影响胚胎的发生及胎儿的发育，如胚胎死亡导致自然流产、胎儿发育迟缓以及胎儿畸形。
如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的异常，亦可出现胎儿出生后发育异常。
为了确保大鼠繁殖毒性试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。
（二）适用范围
本指导原则适用于兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂大鼠繁殖毒性作用的测定。
二、试验方法
（一）材料与方法
1.实验动物
选用5～9周龄大鼠，试验开始时动物个体间体重差异不超过平均体重的20%。
购买后至少适应性饲养3天。
每组应有足够的雌鼠和雄鼠配对，产生约20只受孕雌鼠。
为此，一般在试验开始时两种性别每组各需要30只（F0）；在继续的试验中用来交配的动物每种性别每组需要25只（至少每窝雌雄各取1只，最多每窝雌雄各取2只）。
选用的亲代雌鼠应为非经产、非孕鼠。
2.剂量及分组
至少设3个剂量的受试药物组和一个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂量组和空白对照组。
高剂量设计可选最大耐受剂量或有胚胎毒性的剂量，但一般
不应超过饲料的5%。
低剂量对亲代动物应不产生全身毒性或繁殖毒性（可按最大未观察到有害作用剂量的1/30或可能摄入量的100倍）。
对照组的饲养和处理方式与受试药物组相同，根据情况，对照组可以是未处理对照、假处理对照，如果给予受试药物时使用某种介质，则应设介质对照。
如果受试药物通过加入饲料的方式给予并引起食物摄入量和利用率的降低，需要考虑使用配对饲养的对照组。
（二）试验步骤
1.受试药物配制
一般用蒸留水作溶剂，如受试药物不溶于水，可用食用油、医用淀粉、羧甲基纤维素等配成乳浊液或悬浊液。
受试药物应于灌胃前新鲜配制，除非有资料表明以溶液（或乳浊液、悬浊液）保存具有稳定性。
同时应考虑使用的介质可能对受试药物的吸收、分布、代谢或潴留的影响；对理化性质的影响及由此引起的毒性特征的影响；对摄食量或饮水量或动物营养状况的影响。
2.给药方法
（1）经口给药，可加入饲料、饮水中或灌胃。
如果受试药物是灌胃给予，应每周称体重两次，根据体重计算给予受试药物的量。
（2）亲代和子代接受的受试药物剂量（按动物体重给予，mg/kg体重或g/kg 体重）、饲料和饮水相同。
F1代的雌鼠和雄鼠在断乳后每日给予。
两种性别的大鼠（亲代和F1代）在交配前应每日给予受试药物至少连续10周，并继续给予受试药物至试验结束。
（3）试验期间，所有动物应采用相同的方式给予受试药物；连续给药，每周7天。
3.交配
每次交配时，每只雌鼠应与从同一剂量组随机选择的单个雄鼠同笼（1 ：1交配），直到检测到阴栓，或者经过3个发情期或两周。
查到阴栓后应尽快将雌、雄鼠分开，如果经过3个发情期或两周还未进行交配，也应将雌雄鼠分开，不再继续同笼。
配对同笼的雌雄鼠应作标记。
所有雌鼠在交配期应每天检查精子或阴栓，直到证明已交配为止。
查到阴栓的当天为受孕0天。
预计已怀孕的雌鼠应分开放入繁殖笼中，孕鼠临产时应提供筑巢的垫料。
4.每窝仔鼠数量的标准化
将每窝仔鼠于出生后第4天调整至相同的数量（一般每窝8-10只，不应少于8只），尽量做到每窝内雌、雄鼠数量相等，也可以窝内雌、雄鼠数量不等，但各窝之间两性别的鼠数应分别相同。
原窝中多余的鼠应随机抽出，而不应按体重选择。
5.观察代数
观察代数随受检目的而异，可作一代、二代、三代或多代观察。
如果在两代繁殖试验中观察到受试药物对子代有明显的生殖、形态或毒性作用，则需要进行第三代繁殖试验，确定受试药物的蓄积作用。
6.一代、二代、三代繁殖试验法
（1）一代繁殖试验法
一代繁殖试验法示意图见图1。
图1 一代繁殖试验法示意图
（2）两代繁殖试验法
①两代繁殖试验法示意图见图2。
图2 两代繁殖试验法示意图
②亲代F O断乳后，喂含受试药物饲料三个月，雌雄即可交配，所产仔鼠为F1a。
F1a断乳后饲以不含受试药物的基础饲料，观察三个月。
③F1a断乳后10天将F O再次交配，所产仔鼠为F1b，将20只孕鼠自然分娩，所产仔鼠F1b继续繁殖。
④F1b断乳后喂含受试药物饲料三个月，进行交配，所产仔鼠F2a在断乳后喂不含受试药物的饲料，观察三个月。
⑤仔鼠F2a断乳后10天，F1b再次交配，产F2b前将F1b孕鼠分两群，每群10只，同5.6.2.3。
（3）三代繁殖试验法
三代繁殖试验法示意图见图3，试验过程在两代繁殖法的基础上再进行第三代试验。
图3 三代繁殖试验法示意图
7.观察指标
（1）一般情况观察：做全面的临床检查，记录一般健康状况、受试药物的所有的毒性和功效作用所产生的症状、相关的行为改变、分娩困难或延迟的迹象、所有的毒性指征及死亡率，通过每日检查（各代雌鼠）阴栓估计性周期长短和正常状态。
（2）称体重，亲代动物（F、F1代、F2代和F3代，根据繁殖的代数确定）在给予受试药物的第一天称重，以后每周称重，母鼠应在受孕的0、7、14和21天称重，在哺乳期应同时称仔鼠的窝重。
（3）在交配前及受孕期，至少每周称一次食物消耗量，如受试药物掺在饮水中喂养，则至少每周量一次饮水消耗量。
（4）试验结束时，所有亲代（F O、F1代、F2代和F3代，根据繁殖的代数确定）雄鼠均应对附睾的精子进行检查，对精子的活动性、形状及数量进行评价。
精子的活动性可镜下观察；精子形状可只检查对照组和高剂量组的亲代和子代雄鼠，每个动物至少检查200个精子。
（5）子代（offspring ）观察指标：在分娩后（哺乳0天）应尽快检查每窝仔鼠的数量、性别、死产数、活产数及肉眼可见的异常，在出生当天死亡的，应尽可能检查其缺陷和死亡原因。
记录活产数量、性别、并在出生时（或尽快）对单个活产仔鼠称重，以后至少在哺乳期的第4、7、14和21天，阴道开放或龟头包皮分开，以及试验结束时称重。
用来进行交配的断乳鼠应记录其阴道开放或包皮分开的年龄，观察性别比例及性成熟情况。
（6）器官称重：试验结束时所有亲本动物称子宫（包括输卵管和子宫颈）、卵巢、睾丸、附睾（两侧总重量）、脑、肝、肾、脾和已知的靶组织重量。
（7）病理检查：试验结束时和试验期间死亡的所有亲代动物均应作大体解剖并在显微镜下检查，观察各种形态结构异常及病理改变，特别注意生殖器官。
如果每窝仔鼠的数量足够，每代每窝每种性别至少取3只进行同样检查。
应检查的器官及组织有：子宫、卵巢、睾丸、附睾、靶器官（如果已知靶器官），大体观察展异常的组织。
（三）数据处理
1.受孕率（%）＝交配雌性动物数
怀孕动物数×100% 2.妊娠率（%）＝怀孕动物数
数分娩有活体幼仔的动物×100% 3.出生活仔率（%）＝出生时仔鼠总数
出生时活的仔鼠数×100% 4.出生存活率（%）＝出生时活仔数
天仔鼠存活数产后4×100% 5.哺乳存活率（%）＝
天后仔鼠存活数出生天断乳时鼠存活数421×100% 6.性别比＝雌鼠数
仔鼠成熟时雄鼠数 （四）结果评价
1.试验方案、受试药物剂量、所有数值的绝对值、每个个体的完整数据、各窝的数据汇总表，并进行分析。
2.各组之间一般健康状况、体重、进食量、死亡情况、受孕率、妊娠率、出生活仔率、性别比、出生存活率（4天）、哺乳存活率（21天）、产仔总数、宫重及平均仔重等的比较分析。
3.对所有主要参数进行讨论。
分析结果时可以与历史对照比较，但应提供历史对照的试验资料，如日期、动物种系、受试药物介质和给予受试药物途径。
（五）注意事项
1.除特别注明外，试验用水为蒸馏水，试剂为分析纯试剂，动物为SPF实验动物。
2.实验动物饲养环境要求达到SPF级。
三、试验报告
为公正、科学地评价药物的特殊毒性，对试验报告内容做如下要求：
1.试验目的。
2.试验时间与地点。
3.试验设计者、负责人、参加者及电子邮箱。
4.受试药物需注明兽药名称、生产厂家、规格、生产批号及用法与用量。
5.试验动物的品种与品系、体重、日龄或月龄、健康状况、检疫情况等。
6.归纳总结该药物的试验结果，评价受试药物对动物整个生殖过程影响。
7.参考文献。
8.试验数据，应有详细的试验原始记录。
原始资料保存处、联系人、电话。
9.试验单位（加盖公章）。
(整理)药物重复给药毒性研究技术指导原则
附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。
三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
药物遗传毒性研究技术指导原则
03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方 法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善 和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真 实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评 估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计 、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研 发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有 药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物 遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分 析结果，得出结论，并 撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在 特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、 采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的 生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物
宠物用药物靶动物安全性试验技术要求
宠物用药物对靶动物安全性试验指导原则一、概述（一）定义与目的宠物（犬、猫等）用药物包括用于预防和治疗宠物疾病的各种化学药品及其制剂。
宠物用药物对靶动物安全性试验，目的是了解受试药物在宠物中的剂量-反应曲线，即从有效作用到毒性作用，或至致死作用的持续动态变化过程；了解宠物对药物中毒剂量的临床反应特征；了解受试药物有效剂量、推荐剂量和中毒剂量对靶动物的组织病理学和生理生化指标影响的变化特征；从而提出受试药物的不良反应、防治措施及临床应用时的注意事项。
（二）适用范围本指导原则适用于申报宠物用的所有药物，包括我国未批准在宠物用的药物及各种制剂，或者改变已批准药物在其他宠物使用，均应进行靶动物安全性试验。
一般对局部应用（如，耳、眼睛、乳房、阴道、子宫、关节等）的药物通常不要求进行靶动物安全性试验，但供全身皮肤用药、可能引起全身吸收作用或过敏反应的药物以及通过局部用药发挥全身作用的药物则应进行靶动物安全性试验。
二、试验设计（一）试验动物1.品种：应与药物申报应用的动物相同，品种不限，采用药物拟用的健康动物，体型大小、体重范围、年龄基本一致。
2.来源：应从有试验动物资质证明的饲养单位购买，如果没有资质证明的动物，应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验。
3.每组动物数：每组一般不少于6只；如果药物作用有性别差异的，应雌、雄各半，每组一般不少于8只。
（二）受试药物受试药物应与拟上市的制剂完全一致、同一剂型，有完整的产品质量标准，有合乎规定格式的说明书。
受试药物应来源于同一批号，由申报单位自行研制并在GMP验收合格的车间生产的样品，并提供产品检验合格报告。
（三）给药方案一般采用与临床应用相同的剂量、给药途径、间隔时间和疗程。
（四）给药周期对于一次给药的，应至少连续给药3天；对短期用药，试验必须持续用药至推荐的最长用药时间或更长；对于推荐长期应用（15天或更长）的药物，必须持续至推荐的最长时间。
（五）剂量与分组试验一般设置3个试验剂量组，分别为1、3、5倍推荐剂量组，另设空白对照组。
药物单次给药毒性研究技术指导原则
药物单次给药毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性（acutetoxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应[1、2]。
狭义的单次给药毒性研究（singledosetoxicitystudy）是考察单次给予受试物后所产生的急性毒性反应[2]。
本指导原则所指为广义的单次给药毒性研究，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。
拟将用作人体的药物通常须要展开单次给药毒性试验（见到注解1）。
单次给药毒性试验对初步阐述药物的毒性促进作用和介绍其毒性靶器官具备关键意义。
单次给药毒性试验所赢得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验初始剂量的挑选具备关键参考价值，并能够提供更多一些与人类药物过量所致急性中毒有关的信息[1]。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则（一）试验管理用作积极支持药品登记注册的单次给药毒性试验必须继续执行《药物非临床研究质量管理规范》（glp）。
（二）具体问题具体分析单次给药毒性试验的设计，必须在对受试物心智的基础上，遵从“具体内容问题具体分析”的原则。
―1―对于化学药，应当根据受试物的结构特点、化学性质、同类化合物情况、适应症和用药人群特点、试验目的等挑选最合适的试验方法，设计适合的试验方案，并融合其他药理毒理研究信息对试验结果展开全面的评价。
对于中药和天然药物，还应考虑到其与化学药的不同特点，试验时应根据各自不同的情况进行针对性设计。
（三）随机、对照、重复单次给药毒性试验应符合动物试验的一般基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则
附件4畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则一、概述（一）目的靶动物安全性试验的目的是了解畜禽对受试药物推荐剂量、多倍剂量和延长用药时间使用时的临床反应、组织病理学和生理生化指标变化的特征；从而为明确受试药物的不良反应和临床应用时的注意事项提供依据。
（二）适用范围本指导原则适用于申报用国内外已上市的原料药研发的畜禽用药物新制剂或增加靶动物的已上市制剂等。
对局部应用的药物通常不要求进行靶动物安全性试验，但供全身皮肤用药、可能引起全身吸收作用的药物以及通过局部用药发挥全身作用的药物则应进行靶动物安全性试验。
对于含全新创制的原料药制成的制剂进行的靶动物安全性试验应参照VICH的《兽药靶动物安全性指导原则》（VICH GL43 Guideline on target animal safety for veterinary pharmaceutical products）进行。
该指导原则旨在为获得与靶动物安全性评价有关的必要信息而提供一般性指导（说明）。
特提出进行合理解释。
二、基本原则1．靶动物安全性试验应根据养殖业生产实际开展，以保证评价结果的科学性、客观性。
2．靶动物安全性试验原则上应对受试药物所适用的每种靶动物分别进行。
3．靶动物安全性试验应在符合兽药GCP条件下进行。
4．靶动物安全性试验的设计应充分考虑实验动物毒理学研究的结果。
三、试验设计（一）试验动物1．品种靶动物安全性试验一般选择受试药物拟用的健康且具有代表性的动物种属和类别。
2．试验阶段应根据药物的推荐使用阶段慎重选择动物的年龄。
如果该制剂预期用于幼龄未成熟动物，则靶动物安全性试验中的动物通常选用拟申请产品适用的最低年龄；否则，应使用成熟健康动物。
畜禽靶动物安全性试验阶段可参考下表。
畜禽靶动物安全性试验阶段选择参考表应从有试验动物资质证明的饲养单位购买，如果没有资质证明的动物，应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验。
4．饲养环境动物应在试验环境下进行适应性饲养后再开展试验。
兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则
5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 (4)一、概述 (4)二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容 (4)(一)靶动物安全性试验 (5)(二)实验性临床试验 (5)(三)扩大临床试验 (5)三、兽用中药、天然药物临床试验的共性要求 (5)(一)以中兽医学理论为指导 (5)(二)试验设计原则 (6)(三)试验方案 (8)(四)试验记录 (11)(五)统计方法 (11)(六)结论推导 (11)(七)临床试验报告 (11)四、靶动物安全性试验 (12)五、实验性临床试验 (12)(一)—般性原则 (12)(二)人工发病或复制病证模型 (12)(三)自然病例的临床试验 (13)六、扩大临床试验 (14)(一)一般性原则 (14)(二)试验设计 (15)一、概述 (16)二、临床试验报告的结构与内容 (17)(一)报告封面或扉页 (17)(二)报告目录 (17)(三)缩略语 (17)(四)报告摘要 (17)(五)报告正文 (18)(六)附件 (22)兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则 (23)一、概述 (23)二、基本原则 (23)三、基本内容 (23)(一)受试物 (23)(二)生物材料 (24)(三)样本数和对照 (24)(四)给药途径 (25)(五)剂量或浓度 (25)(六)给药次数和检测时间 (25)(七)观察指标 (25)(八)结果及分析 (26)四、名词解释 (27)一、基本原则 (28)二、命名细则 (28)(一)药材命名 (28)(二)饮片命名 (30)(三)提取砌命名 (31)(四)成方制剂命名 (31)兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则 (34)一、概述 (34)二、处方及原料 (34)三、制备工艺 (35)四、质量研究及质量标准 (35)(一)质量研究的文献资料 (35)(二)质量研究的试验资料 (35)(三)质量标准草案及起草说明 (36)1．质量标准制定前提 (36)2．质量标准内容及起草说明 (37)3．标准物质内容及要求 (40)五、制剂稳定性试验要求 (41)六、参考文献 (42)附件兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则一、概述临床试验是指在一定控制条件下科学地考察和评价兽药治疗或预防靶动物特定疾病或证候的有效性和安全性的过程。
药物重复给药毒性试验技术指导原则
附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。
三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
兽药残留试验指导原则
兽药残留试验指导原则（征求意见稿）一、概述（一）定义与目的兽药在动物性食品中残留（简称兽药残留），是指兽药的原形或其代谢物在动物细胞、组织、器官或可食性产品（如奶、蛋）中的蓄积和贮存。
兽药残留对消费者可能产生毒害作用，从而影响人类的健康和消费安全。
为保障动物性食品安全，特制定本指导原则。
（二）适用范围凡申请在食品动物（如牛、羊、猪、禽、水产养殖动物等）使用的兽药均需进行残留试验，兽药残留试验必须在靶动物进行。
（三）兽药残留试验的主要内容1. 用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验。
2. 用于建立兽药产品的休药期的残留标示物的消除规律试验。
3. 用于兽药残留消除规律研究的残留标示物检测方法的验证试验。
二、试验设计（一）用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验1．概述首次用作兽药或改变靶动物且没有相关代谢研究资料的兽药需要进行此项试验。
一般使用放射性标记的兽药进行代谢试验。
如果有其他试验手段可以科学开展总残留测定试验，也可以不采用放射性标记的兽药。
所有试验必须遵守兽药非临床试验质量管理规范（GLP），所有涉及到放射性标记的兽药和其他基质材料必须遵守国家相关法规要求。
代谢试验提供的数据和资料包括：（1）总残留的消除试验，即给药后不同时间点采样的动物可食性组织中毒性作用的残留(Residues of toxicological concern)的消除数据；（2）主要代谢物的确定；（3）残留标示物的确定；（4）残留靶组织的确定。
2．总残留的消除试验一般在主要品种的靶动物体内进行，获得的试验数据有时候可以外推到次要品种的动物。
（1）放射性标记兽药一般选择使用14C标记，也可以使用3H、32P、15N或35S标记。
必须提供标记的位点，可以标记一个或多个位点。
标记物的化学纯度必须达到95％。
（2）动物及饲养处置必须是具有代表性的商业品种和靶动物群，要提供动物来源、体重、健康状况、年龄和性别等数据。
2.兽用化学药物非临床药代动力学试验指导原则
5 兽用化学药物非临床药代动力学试验指导原则 一、概述 （一）定义与目的 非临床药代动力学研究是指通过实验动物（有时还有靶动物）体内、外及靶动物体外的试验，获取基本的药代动力学参数，从而阐明药物吸收、分布、代谢、排泄过程与特点。 药物在体内的动态过程受药物的理化性质、剂型等影响。理化性质包括解离常数、脂溶性、溶解性、粒度、晶型和稳定性（如在胃肠道）等。剂型因素包括制剂、制备工艺、给药途径等。 非临床药代动力学是药物非临床有效性和安全性研究的重要内容，在新药研究开发中占有重要地位。药物或其代谢物的体内、外浓度及其药代动力学参数，能帮助确定剂量、定量阐明药物的作用（药效或毒性）及机理、认识药物相互作用的规律，是药理学研究的主要内容之一；能帮助选择剂型、评价制剂的特点和质量，是药剂学的基本数据；能为临床研究方案的设计与优化提供必要信息，是临床有效性和安全性研究的前提与基础；能揭示药物代谢及动力学参数的种属差异，是兽药残留及动物源食品安全性研究的重要内容。 （二）适用范围 本指导原则适用于非临床药代动力学各项研究内容的试验设计和要求。研究者应根据临床需要，结合药物和制剂的特点，参考本指导原则制订出合理、可行的研究方案，并对试验结果进行综合评价。
二、分析方法 （一）分析方法选择 合适、可靠的分析方法是药代动力学研究的关键。全血、血浆、血清、尿、粪、各种组织等样品的取样量少，药物浓度低，内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物以及其他药物）干扰大，个体差异明显，影响样品中活性成分含 6
量的测定。因此，必须根据被测物的结构、性质、浓度范围和样品介质等具体情况，建立相应的分析方法。 生物样品中药物测定法有色谱法，如高效液相色谱法（HPLC），气相色谱法（GC）；色谱-质谱联用法，如液相色谱-质谱联用法（LC-MS），液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），气相色谱-质谱联用法（GC-MS），气相色谱-串联质谱法（GC-MS/MS）；放射性同位素标记法，免疫学法，如酶免疫分析法，荧光免疫分析法，放射免疫分析法；微生物学法。应根据被测物的性质选择特异、灵敏、可靠的方法。 在需要同时测定多种化合物的情况下，应首选色谱法。色谱法将分离和定量同步进行，特异性好，检测器的灵敏度也能满足要求。在需要同时测定原形和代谢物以解决药物的质量平衡或体内转归问题时，放射性同位素标记法灵敏度最好，配色谱法具有良好的特异性。色-质联用法在特异性、灵敏度和分析速度上有优势。 抗生素可用微生物学法。蛋白质或多肽类物质可用免疫学法。 为保证方法的可靠性，还须对方法的性能做确证，以考察从样品采集到分析测试的全过程中环境、介质、材料和操作对测定的影响。确证分全面确证和部分确证两种。首次建立的分析方法应做全面确证，其他方法视情况可做部分确证。 （二）分析方法建立及确证指标 1.特异性 指在干扰物存在情况下，分析方法专一、准确测定被测物的能力。建立分析方法前，应明确被测物是药物的原形还是其活性代谢物，是一个还是多个成分。内源性物质、其他代谢物或降解产物、环境因素等不得干扰测定。为证明分析方法的特异性，色谱法应提供6个不同来源的空白样品的色谱图、空白样品添加对照物的色谱图（应注明浓度）和用药样品的色谱图，质谱法则应考察介质效应如离子抑制。 2.标准曲线 反映被测物浓度与仪器响应值之间的定量关系，一般用回归分析（如加权最小二乘法）所得的回归方程和相关系数表示。标准曲线由低浓度到高浓度的范围为定量范围，定量范围内浓度的准确度和精密度应符合“4.准确度”和“5.精密度”的要求。 配制标准溶液应使用与待测样品相同的生物介质。不同的样品应制备各自的 7
农业部公告第1247号（兽用化学药物安全药理学试验指导原则等）
农业部公告第1247号（兽用化学药物安全药理学试验指导原
则等）
佚名
【期刊名称】《中国动物保健》
【年(卷),期】2009(0)11
【摘要】为加强兽药注册管理，保证兽药安全、有效和质量可控，根据《兽药管
理条例》和《兽药注册办法》规定，我部组织制修订了《兽用化学药物安全药理学试验指导原则》等15个兽药试验指导原则，现予发布，并就有关事项公告如下：【总页数】2页(P107-108)
【关键词】兽用化学药物;农业部公告;药理学;《兽药管理条例》;试验;安全;注册管
理
【正文语种】中文
【中图分类】S859;S816
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4.农业部公告第1247号（兽用化学药物安全药理学试验指导原则等） [J],
5.农业部公布81个兽用生物制品标准废止目录(中华人民共和国农业部公告第2294号) [J],
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